Pharmakokinetik

Das pharmakokinetische Profil von AmBisome wurde auf der Basis der Gesamtkonzentration von Amphotericin B im Plasma bei Krebspatienten mit febriler Neutropenie und bei Patienten nach Knochenmarkstransplantation bestimmt, die während 3 bis 20 Tagen jeweils eine Infusion von AmBisome von 1,0 bis 7,5 mg/kg/Tag innerhalb einer Stunde erhielten. Das pharmakokinetische Profil von AmBisome unterscheidet sich wesentlich von dem in der Literatur beschriebenen Profil von konventionellen Formen von Amphotericin B, mit höheren Amphotericin-B-Spitzenkonzentrationen (Cmax) und einer erhöhten Exposition (AUC0-24) nach der Verabreichung von AmBisome im Vergleich zu konventionellem Amphotericin B.
Absorption
Nach Verabreichung einer intravenösen Einzeldosis von 1 mg/kg bis 7,5 mg/kg AmBisome lag die Cmax zwischen 7,3 (± 3,8) µg/ml und 83,7 (± 43,0) µg/ml. Die AUC0-24 lag zwischen 27 (± 14) µg•h/ml und 476 (± 371) µg•h/ml.
Minimale oder maximale pharmakokinetische Werte ergeben sich nicht notwendigerweise bei den niedrigsten bzw. höchsten Dosen.
Die Pharmakokinetik nach der ersten Dosis von AmBisome ist nichtlinear, d.h. die Amphotericin-B-Serumkonzentrationen steigen mit zunehmender Dosis überproportional an. Es wird angenommen, dass diese nicht proportionale Dosis-Konzentrations-Kurve eine Folge der Sättigung der retikuloendothelialen Clearance von AmBisome ist.
Der Steady State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 Tagen erreicht. Nach wiederholter Verabreichung von Amphotericin B von 1,0-7,5 mg/kg/Tag wurde keine klinisch relevante Akkumulation im Plasma beobachtet. Im Steady State lag die Cmax in einem Bereich zwischen 12,2 (± 4,9) µg/ml und 83,0 (± 35,2) µg/ml, die AUC0-24 zwischen 60 (± 20) und 555 (± 311) µg•h/ml.
Distribution
AmBisome liegt im Plasma fast ausschliesslich an Liposomen gebunden vor. Im Tierversuch konnte kein freies Amphotericin B im Plasma nachgewiesen werden.
Im Gegensatz zu konventionellem Amphotericin B, welches eine hohe Proteinbindung (> 95%) aufweist, deuten die Befunde darauf hin, dass das in AmBisome enthaltene Amphotericin B nicht an Plasmaproteine gebunden wird, sondern an Liposomen gebunden verbleibt.
Das Verteilungsvolumen lag im Steady State zwischen 0,10 (± 0,07) l/kg und 0,17 (± 0,05) l/kg. Dies deutet auf eine hohe Gewebeverteilung von Amphotericin B hin.
Metabolismus
AmBisome wird vermutlich nicht metabolisiert, sondern mittels Phagocytose durch die Makrophagen des retikuloendothelialen Systems eliminiert. Möglicherweise tragen auch andere endozytotische Prozesse zur Elimination bei.
Elimination
Nach wiederholter Verabreichung von AmBisome betrug die terminale Halbwertszeit (t½β) von Amphotericin B ungefähr 7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von AmBisome wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die Auswirkungen einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von AmBisome sind nicht untersucht worden. Die vorhandenen Daten deuten darauf hin, dass bei dialysepflichtigen Patienten keine Dosisanpassung notwendig ist. Die Verabreichung von AmBisome sollte jedoch während der Dialyse vermieden werden.