Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
AmBisome ist, insbesondere im Hinblick auf die Nephrotoxizität, weniger toxisch als konventionelles Amphotericin B. Dennoch kann es auch unter AmBisome zu unerwünschten Wirkungen einschliesslich renaler unerwünschter Wirkungen kommen.
In Studien, in denen eine Dosierung von 3 mg/kg/Tag AmBisome mit höheren Dosierungen (5, 6 bzw. 10 mg/kg/Tag) verglichen wurde, wurden in den höheren Dosisgruppen erhöhte Serumkreatininwerte, Hypokaliämie und Hypomagnesiämie mit deutlich höherer Inzidenz beobachtet.
Regelmässige Kontrollen der Serumelektrolyte, insbesondere von Kalium und Magnesium, sowie der Nieren- und Leberfunktion und der Hämatopoese sind angezeigt. Dies ist besonders wichtig bei Patienten, welche gleichzeitig mit anderen nephrotoxischen Arzneimitteln behandelt werden (siehe «Interaktionen»). Falls es zu einer klinisch relevanten Einschränkung der Nierenfunktion oder einer Verschlechterung sonstiger Parameter kommt, muss eine Dosisreduktion oder eine Unterbrechung bzw. ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Schwere infusionsbedingte Reaktionen
Im Zusammenhang mit der Infusion von AmBisome wurden anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen beobachtet. Falls eine schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion auftritt, muss die Infusion sofort abgebrochen werden, und der Patient darf keine weiteren Infusionen von AmBisome erhalten.
Weitere schwere infusionsbedingte Reaktionen können während der Verabreichung von Amphotericin–B-haltigen Arzneimitteln, einschliesslich AmBisome, auftreten. Am häufigsten wurden dabei Fieber und Schüttelfrost beobachtet, seltener eines oder mehrere der folgenden Symptome: Engegefühl in der Brust oder Thoraxschmerzen, Dyspnoe, Bronchospasmus, Flush, Tachykardie, Hypotonie und Skelettmuskulaturschmerzen (beschrieben als Arthralgie, Rückenschmerzen oder Knochenschmerzen). Diese Symptome klingen nach Beendigung der Infusion rasch ab und treten nicht unbedingt bei jeder weiteren Dosis erneut auf.
Im Rahmen zweier doppelblinder Vergleichsstudien war die Inzidenz infusionsbedingter Reaktionen bei Patienten, die mit AmBisome behandelt wurden, signifikant niedriger als bei Patienten, die konventionelles Amphotericin B oder Amphotericin-B-Lipidkomplex erhalten hatten.
Obwohl die infusionsbedingten Reaktionen unter AmBisome gewöhnlich nicht schwerwiegend sind, sollten Vorsichtsmassnahmen zur Vorbeugung bzw. Behandlung dieser Reaktionen getroffen werden. Klinischen Erfahrungen zufolge wurden folgende Massnahmen erfolgreich zur Vorbeugung bzw. Behandlung solcher Reaktionen eingesetzt:
·langsamere Infusionsgeschwindigkeiten (Verabreichung über 2 Stunden),
·Diphenhydramin, Paracetamol, Pethidin und/oder Hydrocortison.
Schwere infusionsbedingte Reaktionen können allerdings das endgültige Absetzen von AmBisome erforderlich machen.
Nephrotoxizität
Amphotericin B ist nephrotoxisch. Bei Anwendung von konventionellem Amphotericin B fällt die glomeruläre Filtrationsrate zu Beginn der Therapie fast immer ab (um bis zu 40%). Bei der Mehrzahl der Behandelten bleibt sie über die gesamte Therapiedauer erniedrigt. Gleichzeitig kommt es zu einem Anstieg der Serumkonzentration von harnpflichtigen Substanzen wie Kreatinin und Harnstoff. Gelegentlich werden bleibende Nierenfunktionsstörungen über das Therapieende hinaus beobachtet. Bei ca. 20% der Patienten kann es zu einer Hypokaliämie infolge einer renalen Azidose kommen.
Bei AmBisome erfolgt aufgrund der Grösse der Liposomen keine glomeruläre Filtration und renale Ausscheidung, so dass eine Interaktion zwischen Amphotericin B und den Zellen der distalen Tubuli vermieden und dadurch gegenüber konventionellem Amphotericin B das nephrotoxische Potenzial reduziert wird. In zwei doppelblinden Studien war die Inzidenz einer Nephrotoxizität (definiert als Serumkreatinin-Anstieg auf mehr als das Doppelte des Ausgangswerts) unter AmBisome signifikant niedriger (jeweils p < 0,001) als unter konventionellem Amphotericin B (18,7% versus 33,7%) oder Amphotericin-B-Lipidkomplex (14-15% versus 42%).
Veränderungen des Serumkaliums
Unter Anwendung von AmBisome besteht ein Risiko für eine Hypokaliämie. Eine Kaliumsubstitution kann erforderlich werden.
Es wurden jedoch unter Behandlung mit AmBisome auch Fälle einer Hyperkaliämie berichtet, von denen einige zu Arrhythmien oder einem Herzstillstand führten. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen auf, einige nach Kaliumsupplementierung bei Patienten mit vorangegangener Hypokaliämie. Bei diesen Patienten sind daher regelmässige Kontrollen der Kaliumwerte und der Nierenfunktion (vor und während der Behandlung) besonders wichtig, vor allem bei Patienten, bei denen bereits ein Nierenversagen aufgetreten ist oder die gleichzeitig weitere nephrotoxische Arzneimittel erhalten.
Therapie von Mucormykosen
In klinischen Studien und in der klinischen Praxis wurden zur Therapie von Mucormykosen höhere Dosen als 5 mg/kg/Tag und bis 10 mg/kg/Tag eingesetzt. Da die Datenlage zu Sicherheit und Wirksamkeit höherer Dosen von liposomalem Amphotericin B in der Behandlung der Mucormykosen begrenzt ist, sollten solche Dosen nur nach sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden.
Gleichzeitige Anwendung von Leukozyten-Transfusionen
Bei Patienten, denen Amphotericin B (als Natriumdesoxycholat-Komplex) während oder kurz nach einer Leukozyten-Transfusion verabreicht wurde, wurde über eine akute pulmonale Toxizität berichtet. Es empfiehlt sich, zwischen diesen Infusionen einen möglichst grossen zeitlichen Abstand zu lassen; ausserdem ist die Lungenfunktion zu überwachen.
Hilfsstoffe
Basierend auf einem Körpergewicht von 70 kg enthält AmBisome max. 119,0 mg Natrium pro höchster empfohlener Tagesdosis (10mg/kg/Tag), entsprechend 6,0% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes muss beachtet werden, dass AmBisome basierend auf einem Körpergewicht von 70 kg ungefähr 12,6 g verwertbare Kohlenhydrate pro höchster empfohlener Tagesdosis (10mg/kg/Tag) enthält.
Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.