Pharmakokinetik

Nach intramuskulärer Injektion von 75 mg Diclofenac werden nach ungefähr 20 Minuten maximale Plasmakonentrationen von im Mittel 2,5 µg/ml (8 µmol/l) erreicht. Die Plasmakonzentrationen stehen in linearer Relation zur Dosis. Wird Diclofenac in einer Dosierung von 75 mg als intravenöse Infusion über 2 h verabreicht, werden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich etwa 1,9 µg/ml (5,9 µmol/l) erzielt. Raschere Infusionen führen zu höheren Spitzenkonzentrationen im Plasma; bei langsameren Infusionen erreichen die Konzentrationen nach 3–4 h ein Plateau, dessen Höhe proportional zur Infusionsgeschwindigkeit ist.
Im Gegensatz dazu fallen die Plasmakonzentrationen rasch ab, sobald sie nach intramuskulärer Injektion oder nach Verabreichung von Suppositorien oder Tabletten ihr Maximum erreicht haben.
Die Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) ist bei gleicher Dosierung nach oraler oder rektaler Gabe etwa halb so gross wie nach parenteraler Verabreichung, weil der Wirkstoff während der ersten Leberpassage («first pass») etwa zur Hälfte metabolisiert wird.
Zwischen der resorbierten und der verabreichten Menge besteht eine lineare Beziehung.
Bei wiederholter Verabreichung ändert sich die Kinetik nicht. Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierungsintervalle kommt es zu keiner Kumulation.

Distribution
Diclofenac wird zu 99,7% an die Serumproteine, hauptsächlich an Albumin (99,4%) gebunden.
Das apparente Verteilungsvermögen lässt sich berechnen und beträgt demnach 0,12–0,17 l/kg.
Diclofenac tritt in die Synovialflüssigkeit ein. Dort werden die Höchstkonzentrationen 2–4 h nach Erreichen der maximalen Plasmawerte gemessen. Die apparente Eliminationshalbwertszeit aus der Synovialflüssigkeit beträgt 3–6 h. Bereits zwei Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration liegt die Konzentration des Wirkstoffs in der Synovialflüssigkeit höher als im Plasma und bleibt bis zu 12 Stunden lang höher.

Metabolismus
Die Biotransformation von Diclofenac erfolgt teilweise durch Glucoronidierung des intakten Moleküls, aber vorwiegend durch einfache und mehrfache Hydroxylierung und Methoxylierung. Dadurch entstehen mehrere phenolische Metaboliten (3’-Hydroxy-, 4’-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 4’,5-Dihyddroxy- und 3’-Hydroxy-4’-methoxy-diclofenac), die dann weitgehend an Glucuronsäure konjugiert werden. Zwei dieser phenolischen Metaboliten sind, wenn auch wesentlich weniger als Diclofenac, pharmakologisch wirksam.

Elimination
Die Elimination von Diclofenac aus dem Plasma erfolgt mit einer systemischen Clearance von 263 ± 56 ml/min (Mittelwert ± SD). Die terminale Halbwertszeit beträgt 1–2 h. Auch vier der Metaboliten, darunter die beiden aktiven Metaboliten, haben eine kurze Halbwertszeit von 1–3 h. Eine wesentlich längere Halbwertszeit hat der praktisch inaktive Metabolit 3’-Hydroxy-4’-methoxy-diclofenac. Ungefähr 60% der applizierten Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1% als unveränderte Substanz. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten mit der Galle in den Faeces eliminiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede der Resorption, des Metabolismus oder der Ausscheidung des Arzneimittels festgestellt. Bei älteren Patienten führte jedoch eine 15-minütige intravenöse Infusion zu Plasmakonzentrationen, die um 50% höher lagen als aufgrund der an jungen gesunden Probanden erhobenen Befunde zu erwarten war.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann aus der Kinetik einer Einzeldosis für das übliche Dosierungsschema keine Akkumulation von unveränderter Wirksubstanz abgeleitet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min ist der theoretische Stady-state-Plasmaspiegel der Metaboliten ungefähr viermal höher als bei gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schliesslich über die Galle ausgeschieden.
Bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, kompensierte Leberzirrhose) verlaufen die Kinetik und der Metabolismus von Diclofenac wie bei Patienten mit gesunder Leber.

Suppositorien
Die Resorption von Diclofenac beginnt rasch nach Verabreichung der Suppositoiren. Maximale Plasmakonzentrationen werden durchschnittlich innerhalb einer Stunde nach Verabreichung von Suppositorien zu 50 mg erreicht.