Zytostatikum zur intravenösen Infusion 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Daunorubicinum, eingeschlossen in Liposomen.

Hilfsstoffe
Distearoylphosphatidylcholinum, Cholesterolum, Acidum citricum anhydricum, Saccharum, Glycinum, Calcii chloridum, Aqua q.s.

1 Stechampulle (Infusionskonzentrat) DaunoXome zu 25 ml enthält eine liposomale Zubereitung mit 50 mg Daunorubicin.

Eigenschaften/Wirkungen

DaunoXome ist ein Liposomenpräparat und enthält als Wirkstoff Daunorubicin, ein Anthrazyklin-Antibiotikum mit antineoplastischer Wirkung, welches aus Streptomyces coeruleorubidus extrahiert wird.
Der Liposomeneinschluss fördert die selektive Wirkung des Daunorubicins gegenüber den soliden Tumoren in situ. Nach Infusion von DaunoXome bleibt der Wirkstoff in den Liposomen eingeschlossen, wodurch Daunorubicin gegenüber chemischer und physikalischer Degradation geschützt wird. Es wird angenommen, dass das vaskuläre System von Solidtumoren eine erhöhte Permeabilität für Partikel der Grösse von DaunoXome-Liposomen zeigen. Durch die Erniedrigung der unspezifischen Bindung an normalem Gewebe und Plasmaproteine einerseits und durch die erhöhte Tumorpermeabilität andererseits wird die Pharmakokinetik des Daunorubicins bevorzugt in Richtung Akkumulation im Tumor geändert. Die DaunoXome-Liposomen dringen intakt in die Tumorzellen ein und setzen dann Daunorubicin direkt in die Zellen frei.
In Tierstudien konnte gezeigt werden, dass DaunoXome die Tumorexposition von Daunorubicin 10fach erhöht, verglichen mit equivalenten Dosen von konventionellem freiem Wirkstoff.

Pharmakokinetik

Distribution
Nach intravenöser Verabreichung von 40 mg/m² DaunoXome liegen die maximalen Plasmaspiegel zwischen 14,8 und 22,0 µg/ml. Die AUC beträgt 120 µg · h/ml. Bei den meisten Patienten fallen die Plasmaspiegel monoexponentiell ab. Bei einzelnen Patienten wurde eine biexponentielle Abnahme oder eine Michaelis-Menten Kinetik beobachtet. Das Verteilungsvolumen beträgt 3-4 l.
Das pharmakokinetische Profil von DaunoXome unterscheidet sich signifikant vom herkömmlichen Daunorubicin Profil. Nach 80 mg/m² DaunoXome betragen die maximalen Plasmaspiegel 33,4-52,3 µg/ml, während für konventionelles Daunorubicin bei gleicher Dosis ein Spiegel von 0,40 µg/ml gemessen wird. Die AUC von DaunoXome ist 36fach höher, verglichen mit derjenigen von konventionellem Daunorubicin (AUC = 375,3 versus 10,33 µg · h/­ml) bei gleicher Dosis.

Metabolismus
Daunorubicinol, der Hauptmetabolit von Daunorubicin, wird nur in geringen Konzentrationen im Plasma gefunden. Nach einer Einzeldosis von 40 mg/m² DaunoXome i.v. betragen die Plasmakonzentrationen von Daunorubicinol 10-310 ng/ml über den Zeitraum von 1-24 Stunden.

Elimination
Nach 40 mg/m² DaunoXome betragen die mittlere terminale Halbwertszeit 4 Stunden und die mittlere Gesamt-Clearance 10,5 ml/Min.
Nach 80 mg/m² liegt die terminale Halbwertszeit für DaunoXome bei 5,2 Stunden und die initiale und terminale Halbwertszeit für konventionelles Daunorubicin bei 0,77 Stunden und 55,4 Stunden. Die mittlere Clearance ist 6,6 ml/Min. für DaunoXome versus 223 ml/Min. für Daunorubicin.

Die Kinetik in besonderen klinischen Situationen, wie bei
alten Patienten,
Kindern,
Niereninsuffizienz,
Leberinsuffizienz,
wurde nicht geprüft.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation
DaunoXome wird zur Behandlung von HIV-assoziiertem Kaposi-Sarkom angewendet.

Dosierung/Anwendung

Dosierung
Die Dosierung von DaunoXome muss individuell gemäss den Anforderungen des einzelnen Patienten erfolgen.
Üblicherweise wird die Therapie mit 40 mg/m² alle 2 Wochen begonnen. Die Therapie soll so lange weitergeführt werden, wie die Krankheit stabil gehalten werden kann.
DaunoXome soll intravenös über 30-60 Minuten verabreicht werden.
Da DaunoXome eine Knochenmarkdepression verursachen kann, wird die Verwendung eines Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors bei Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl unter 1000/mm³ empfohlen. Andernfalls kann die Verabreichung der nächsten Dosis solange hinausgezögert werden, bis die Neutrophilenzahl über 1000/mm³ liegt.
DaunoXome wurde bei Kindern und älteren Patienten sowie bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Korrekte Zubereitung der DaunoXome-Infusion
Vor der Anwendung wird DaunoXome mit 5%iger Glucoselösung verdünnt, und zwar auf die empfohlene Konzentration von 0,2 mg-1 mg Daunorubicin/ml Zubereitung.
Die verdünnte DaunoXome-Zubereitung ist innerhalb von 6 Stunden aufzubrauchen. Falls die verdünnte Zubereitung nicht sofort infundiert wird, ist diese im Kühlschrank (2-8 °C) zu lagern.
Die einzige Lösung, der DaunoXome beigemischt werden darf, ist die 5%ige Glucoselösung. Es dürfen weder Kochsalzlösungen, bakteriostatische Mittel wie Benzylalkohol noch andere Lösungen verwendet werden (siehe auch «Inkompatibilitäten»).

Spezielle Applikationsanweisung
Die zubereitete Infusionszubereitung soll vor Gebrauch visuell auf mögliche Ausfällungen kontrolliert werden. Das verdünnte Präparat ist leicht opaleszent. Trübe Zubereitungen oder Zubereitungen mit Aggregaten/Ausfällungen dürfen nicht verwendet werden.
Zur intravenösen Infusion von DaunoXome wird die Verwendung eines In-line-Filters nicht empfohlen. Falls ein solcher zum Einsatz kommt, darf der mittlere Porendurchmesser nicht kleiner als 5 µm sein.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Daunorubicin, anderen Anthrazyklin-Derivaten oder einen der in DaunoXome enthaltenen Hilfsstoffe.
Gleichzeitige Verabreichung von anderen Chemotherapeutika mit myelosuppressiver Wirkung.

Vorsichtsmassnahmen
DaunoXome soll nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Chemotherapie eingesetzt werden.
Patienten, die unter DaunoXome eine Knochenmarkdepression erleiden, sind engmaschig zu überwachen und das Differential-Blutbild ist häufig zu kontrollieren. Bei Patienten mit HIV-Infektionen ist das Immunsystem supprimiert und die Verwendung eines zytotoxischen Mittels, welches die Leukozyten erniedrigt, erhöht das Risiko neuer opportunistischer Infektionen.
DaunoXome ist potenziell kardiotoxisch mit dekompensierter Herzinsuffizienz (CHF) aufgrund von Kardiomyopathie und abnehmender linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF). In einer Gruppe mit 979 an Kaposi-Sarkom leidenden Patienten entwickelte ein Patient CHF und bei acht Patienten trat eine Verringerung der LVEF ohne klinische Symptome auf. Die mittlere kumulative DaunoXome-Dosis lag bei diesen neun Patienten bei 320 mg/m².
Alle Patienten, die mit DaunoXome behandelt werden, sollten routinemässig durch EKG-Untersuchungen überwacht werden. Vorübergehende EKG-Veränderungen wie z.B. T-Wellen-Abflachung, S-T-Strecken-Senkung und leichte Arrhythmien sind keine zwingenden Gründe, um die Therapie mit DaunoXome zu unterbrechen.
Eine spezifische Methode zur Bewertung und Überwachung der Herzfunktion im Vergleich zum EKG ist die Messung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) durch Echokardiographie oder vorzugsweise durch MUGA (Multiple Gated Acquisition, quantitative Sequenzszintigraphie). Patienten mit einem erhöhten Kardiomyopathie-Risiko sollten bereits vor Behandlungsbeginn untersucht und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Ausserdem wird bei allen Patienten die Messung der LVEF bei einer kumulativen Dosis von 320 mg/m² und alle 160 mg/m² danach empfohlen, um jede Veränderung der LVEF, bei denen es sich bei weitergeführter DaunoXome-Therapie um einen Precursor der Kardiomyopathie handeln kann, im Frühstadium zu erfassen.
Wenn eine Kardiomyopathie vermutet wird und/oder die LVEF gegenüber dem Wert vor Behandlungbeginn deutlich verringert und/oder die LVEF geringer als ein prognostisch relevanter Wert (z.B. <45%) ist, sollte eine Biopsie des Endomyokards durchgeführt werden. Der Vorteil einer Weiterführung der Therapie muss danach sehr sorgfältig gegenüber dem Risiko einer dauerhaften Herzschädigung abgewogen werden.
Dekompensierte Herzinsuffizienz aufgrund einer Kardiomyopathie kann plötzlich, ohne vorherige Veränderung im EKG und ebenso noch mehrere Wochen nach Abbruch der Therapie auftreten. Falls ein Testergebnis Hinweise auf eine mögliche Herzschädigung durch die Therapie mit DaunXome ergibt, muss der Vorteil einer Fortsetzung der Therapie sehr sorgfältig gegenüber dem Risiko abgewogen werden.
Patienten mit kardiovaskulärer Vorerkrankung, sollten DaunoXome nur erhalten, wenn der Vorteil die Nachteile überwiegt. Vorsicht ist auch bei Patienten geboten, die bereits andere Anthracycline erhalten haben, da hierdurch das Risiko für kardiale Ereignisse erhöht werden kann. Bei der kumulativen DaunoXome-Dosis sollte auch jede vorhergehende (oder begleitende) Therapie mit anderen Antracyclinen oder weiteren kardiotoxischen Substanzen wie beispielsweise 5-FU berücksichtigt werden.
Unter herkömmlicher Daunorubicin-Therapie wurden lokale Gewebsnekrosen an der Einstichstelle beobachtet. Obschon unter DaunoXome bisher keine solchen lokalen Nekrosen aufgetreten sind, sollte sichergestellt werden, dass bei der Verabreichung von DaunoXome keine Flüssigkeit in den extravasalen Raum tritt.
DaunoXome kann unter Umständen Übelkeit und Erbrechen induzieren. Deshalb soll DaunoXome nicht vor dem Autofahren oder dem Bedienen gefährlicher Maschinen verabreicht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit
Schwangerschafts-Kategorie D.
Der Wirkstoff Daunorubicin beeinträchtigt die Fertilität und hat in Tierexperimenten teratogene Effekte gezeigt. Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen.
DaunoXome soll nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das fötale Risiko übersteigt.
Es ist nicht bekannt, ob Daunorubicin in die Muttermilch ausgeschieden wird.
Während der Behandlung mit DaunoXome soll nicht gestillt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten aufgetretene Nebenwirkung ist die Knochenmarkdepression. Hämatologische Störungen sind in der folgenden Häufigkeit aufgetreten (s. auch «Vorsichtsmassnahmen»):

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                                          Häufigkeit
                                          aller     
                                          Fälle (%) 
----------------------------------------------------
Leukozytopenie      1000-1999/mm³         45        
                    <1000/mm³             16        
Thrombozytopenie    25 000-49 000/mm³      6        
                    <25 000/mm³            5        
absolute            500-999/mm³           31        
Granulozytopenie    <500/mm³              20        
Anämie              Hb 6,5-7,9 g/dl        2        
                    Hb <6,5 g/dl           4        
----------------------------------------------------

Interaktionen

Bisher wurden keine Interaktionen von DaunoXome mit anderen Medikamenten beobachtet. Trotzdem sollten Patienten, die zusätzlich mit anderen Medikamenten behandelt werden, sorgfältig überwacht werden (s. auch «Vorsichtsmassnahmen»).
DaunoXome wurde zusammen mit den folgenden Substanzen zur antiretroviralen Therapie unbedenklich verabreicht: Zidovudin (Retrovir), Zalcitabin (Hivid), Didanosin (Videx) sowie mit G-CSF (Neupogen, Granocyte).

Überdosierung

Überdosierungen mit dieser Medikation sind bisher nicht beschrieben worden.
Die primär zu erwartende Toxizität als Folge einer Überdosierung wäre eine Einschränkung der Knochenmarkfunktion; unter diesen Umständen müsste die Funktion des Knochenmarks überwacht werden. Allfällige schwere Nebenwirkungen müssen entsprechend therapiert werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
DaunoXome darf während der Zubereitung und Verabreichung nicht mit Kochsalzlösung gemischt werden, da diese eine Aggregation der Liposomen verursachen kann.
Das Hinzufügen von bakteriostatischen Mitteln wie Benzylalkohol oder Detergentien ist zu vermeiden, da solche Komponenten die zweischichtige Wand der Liposomen aufbrechen können, wodurch der Wirkstoff vorzeitig austritt (siehe auch «Korrekte Zubereitung der DaunoXome-Infusion»).
Bisher ist über keine weiteren Inkompatibilitäten mit DaunoXome berichtet worden. Es ist jedoch bekannt, dass Daunorubicin mit Heparin-Natrium und Dexamethasonphosphat physikalisch inkompatibel ist. Werden diese beigemischt, so findet eine Ausfällung statt. Ferner soll der Daunorubicin-Lösung kein alkalisches Medium (pH >8,0) hinzugefügt werden, da eine chemische Instabilität der Zuckerkomponente von Daunorubicin zu erwarten ist.

Hinweise
Keine trüben Zubereitungen oder Zubereitungen mit Ausfällungen/Aggregaten verwenden.

Haltbarkeit
DaunoXome ist im Kühlschrank (2-8 °C) zu lagern. Nicht einfrieren. Vor Licht schützen.
Die Stechampullen sind zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Angebrochene Stechampullen sollen nicht für die Verabreichung an weitere Patienten aufbewahrt werden.
Nach Verdünnung mit 5%iger Glucoselösung soll DaunoXome innerhalb von 6 Stunden verwendet werden. Falls die verdünnte Zubereitung nicht sofort infundiert wird, ist sie im Kühlschrank (2-8 °C) zu lagern.

IKS-Nummern

53375.

Stand der Information

August 2001.
RL88