Tabletten

Antidepressivum: präsynaptischer Serotonin-und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, postsynaptischer 5HT2-Blocker (DSA) 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nefazodoni Hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso.

Nefadar 100

Tabletten zu 100 mg (mit Bruchrille).

Nefadar 200

Tabletten zu 200 mg (mit Bruchrille).

Eigenschaften/Wirkungen

Es wird angenommen, dass die antidepressive Wirkung von Nefadar mit der Verstärkung der serotonergen Aktivität im Zentralnervensystem zusammenhängt.
Nefazodon wirkt an beiden Seiten der Serotoninsynapse, blockiert postsynaptisch den 5HT2-Rezeptor und hemmt ferner präsynaptisch die neuronale Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin.
Nefazodon weist keine signifikante Affinität zu α2-adrenergen, β-adrenergen, Histamin-, dopaminergen, cholinergen, Benzodiazepin- oder serotonergen Rezeptoren des 5-HT1A-Subtyps auf. Nefazodon hat eine schwache α1-adrenergblockierende Wirkung.
Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva beeinflusst Nefadar die Schlafqualität nicht. Es vermindert die Häufigkeit der Aufwachphasen, unterdrückt jedoch nicht den REM-Schlaf.
Nefazodon führt nicht zu einer verlängerten Dauer nächtlicher Erektionen.
In einer Vergleichsstudie mit einem Antidepressivum vom SSRI-Typ wurde die sexuelle Aktivität unter Nefadar, sowohl bei Frauen als auch bei Männern, signifikant weniger beeinträchtigt. Nefadar löste nur geringe sexuelle Dysfunktionen aus.
Nefadar zeigte sich in Studien über 6-8 Wochen mit depressiven Patienten (Alter: 18-87 Jahre), einschliesslich Depressionen mit Angst oder Schlafstörungen, gegenüber Placebo als signifikant wirksamer. Die Wirksamkeit konnte für verschiedene Symptome (wie z.B. Angst oder Schlafstörungen) bereits in der ersten Behandlungswoche festgestellt werden; die Hauptsymptome der Depression verbesserten sich im Verlaufe der Therapie.
Nefadar konnte auch zur Behandlung hospitalisierter und schwer depressiver Patienten eingesetzt werden.
Die systematische Auswertung der Wirksamkeit von Nefadar in den placebokontrollierten, doppelblinden Langzeitstudien belegt den therapeutischen Nutzen des Präparates über einen Zeitraum von über einem Jahr.
In den bisher durchgeführten Studien mit älteren Patienten, welche mit mittleren Dosen (<300 mg/Tag) behandelt wurden, konnte die Wirkung gegenüber Placebo nicht gezeigt werden.
In einer Studie mit gesunden älteren Probanden (Â≥65 Jahre) beeinträchtigte Nefadar die kardiale Reizleitung im Vergleich zu Placebo nicht.
Karzinogenese, Mutagenität: Es gibt keine Anzeichen karzinogener, mutagener oder genotoxischer Effekte mit Nefadar. In Tierversuchen wurde keine spezifische Organtoxizität festgestellt.

Pharmakokinetik

Absorption
Nefazodon wird schnell und vollständig absorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden 1-3 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme verzögert die Absorption von Nefazodon und verringert die AUC um etwa 20%. Die systemische Bioverfügbarkeit von Nefazodon liegt zwischen 15% und 23%. Plasmakonzentrationen im Steady-State werden innerhalb von 3-4 Tagen nach Beginn der 2× täglichen Behandlung mit Nefadar oder nach Dosisanpassung erreicht. Im Steady-State zeigt Nefazodon keine lineare Pharmakokinetik. Cmax und AUC steigen nach einer Dosiserhöhung überproportional an.

Distribution
Nefazodon wird weitgehend im Körpergewebe, einschliesslich des Zentralnervensystems, verteilt. Beim Menschen liegt das Verteilungsvolumen zwischen 0,22 und 0,87 l/kg.
Nefazodon weist eine Plasmaproteinbindung von >99% auf. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Nefazodon die Proteinbindung von Chlorpromazin, Desipramin, Diazepam, Diphenylhydantoin, Lidocain, Prazosin, Propranolol, Verapamil und Warfarin nicht beeinträchtigt.

Metabolismus
Nefazodon wird nach oraler Applikation ausgeprägt durch N-Desalkylierung sowie aliphatische und aromatische Hydroxylierung metabolisiert. Weniger als 1% der verabreichten Dosis wird unverändert im Urin ausgeschieden.
Es konnten 3 Hauptmetaboliten im Plasma identifiziert werden: Hydroxynefazodon (HO-NEF), meta-Chlorophenylpiperazin (m-CPP) und Triazoldion. HO-NEF hat ein ähnliches pharmakologisches Profil wie Nefazodon; m-CPP weist ebenfalls ein dem Nefazodon ähnliches pharmakologisches Profil auf, verfügt jedoch über zusätzliche agonistische Aktivität gegenüber einigen serotonergen Rezeptor-Subtypen. Das pharmakologische Profil von Triazoldion konnte bis zum jetzigen Zeitpunkt noch nicht detailliert charakterisiert werden.

Elimination
Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Nefazodon liegt zwischen 2 und 4 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit der Metaboliten beträgt 1,5-4 Std. für HO-NEF, 4-8 Std. für m-CPP und 18 Std. für Triazoldion.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Bei Patienten mit Kreatinin-Clearance-Werten zwischen 7 und 60 ml/min/1,73 m² (d.h. mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz) waren die Plasmakonzentrationen von Nefazodon im Steady-State unverändert.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberzirrhose war der AUC-Wert für Nefazodon und HO-NEF um etwa 25% höher als bei gesunden Probanden. Der AUC-Wert für m-CPP lag ungefähr 3× höher als bei gesunden Probanden.

Ältere Patienten ( Â≥65 Jahre)
Nach Einmaldosen von 300 mg lagen die Nefazodon- und HO-NEF-Werte für Cmax und AUC bis zu 2× höher als bei jüngeren Patienten. Nach Mehrfachdosierung lagen diese Parameter nur geringfügig höher (10-20%).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation
Nefadar ist für die Behandlung von Depressionen indiziert, einschliesslich depressiver Syndrome, welche mit Angst und Schlafstörungen einhergehen.

Dosierung/Anwendung

Übliche Tagesdosis

Erwachsene

Initialdosis
Die empfohlene Initialdosis beträgt 2× täglich 100 mg Nefadar (nach ca. 1 Woche wird die Dosierung auf 2× täglich 200 mg erhöht; siehe unten).
Das Einschleichen mit 2× 50 mg während der ersten Woche kann die Verträglichkeit und somit die Compliance bei Patienten, bei denen schon früher Interaktionen aufgetreten sind oder bei Patienten, die noch unter anderen Erkrankungen leiden, erhöhen.

Erhaltungsdosis
Die übliche Dosierung beträgt 2× täglich 200 mg Nefadar.
In kontrollierten klinischen Versuchen lag die wirksame Dosis zwischen 300 und 600 mg/Tag. Entsprechend der therapeutischen Wirkung und Verträglichkeit kann bei Bedarf im Verlaufe der Therapie die Dosis auf maximal 2× 300 mg Nefadar erhöht werden.
Es können mehrere Wochen für das Erreichen der vollen antidepressiven Wirkung benötigt werden.

Hinweis zur Einnahme von Nefadar Tabletten
Die Tabletten werden unzerkaut mit etwas Flüssigkeit eingenommen, unabhängig von den Mahlzeiten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten
Die empfohlene Initialdosis für ältere Patienten beträgt 2× 50 mg täglich. Diese Patienten haben oft eine verminderte Nefazodon-Clearance und/oder reagieren empfindlicher auf die Nebenwirkungen ZNS-aktiver Substanzen. Es empfiehlt sich, die Dosistitration aufgrund des klinischen Ansprechens des Patienten durchzuführen.
Zur Behandlung von älteren Patienten mit therapeutischen Dosen liegen nur ungenügende Daten vor.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Obschon bei mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz keine kinetischen Veränderungen beobachtet wurden (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik in besonderen klinischen Situationen»), ist unter Langzeitanwendung bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz die Möglichkeit einer zusätzlichen Akkumulation von Nefazodon oder seiner Metaboliten in Betracht zu ziehen. Daher empfiehlt es sich, in solchen Fällen niedere Dosen zu verabreichen.

Umstellung auf eine Therapie mit MAO-Hemmern bzw. von einer Therapie mit MAO-Hemmern
Es sollten mindestens 14 Tage zwischen dem Absetzen des MAO-Hemmers und dem Beginn der Behandlung mit Nefadar liegen. Ebenso sollte eine Therapie mit MAO-Hemmern frühestens 1 Woche nach Absetzen von Nefadar begonnen werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen», «Kontraindikationen» und «Interaktionen: Substanzen, welche die Serotoninkonzentration erhöhen»).

Therapiedauer
Die systematische Auswertung der Wirksamkeits- und Verträglichkeitsdaten von Nefadar in placebokontrollierten Studien zeigt, dass der therapeutische Nutzen über einen Zeitraum von mehr als 1 Jahr erhalten bleibt.
Der zu Beginn der Behandlung erzielte therapeutische Effekt kann bei gleichbleibender Dosierung aufrechterhalten werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Nefadar darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit auf Nefazodon oder einen der im Präparat enthaltenen Hilfsstoffe sowie bei Überempfindlichkeit auf andere Antidepressiva vom Phenylpiperazintyp.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten nicht mit Nefadar behandelt werden, da noch keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
Die gleichzeitige Einnahme von Nefadar und MAO-Hemmern ist kontraindiziert.
Nefadar ist kontraindiziert bei Patienten, bei welchen Nefadar bereits einmal infolge einer Leberschädigung abgesetzt wurde.

Vorsichtsmassnahmen
Die folgenden Vorsichtsmassnahmen sollten beachtet werden.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen

Ältere Patienten (>65 Jahre)
Bei älteren Patienten, die mit Nefadar behandelt wurden, konnten keine ungewöhnlichen, altersbedingten klinischen Phänomene beobachtet werden. Da nach Einmaldosis bei älteren Patienten die systemische Verfügbarkeit von Nefadar etwas erhöht ist, soll die Initialdosis für diese Patienten 2× 50 mg/Tag (die Hälfte der üblichen Dosis) betragen. Anschliessend kann die Dosierung auf die therapeutisch wirksame Dosis bei optimaler Verträglichkeit erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Bei älteren Patienten, die an einer zusätzlichen Erkrankung leiden und/oder weitere Medikamente benötigen, werden die üblichen klinischen Vorsichtsmassnahmen empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Nefadar sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit renalen Erkrankungen, da es zu möglichen Beeinträchtigungen des Metabolismus bzw. der Ausscheidung kommen kann.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist unter Langzeittherapie eine erhöhte Akkumulation von Nefazodon oder seiner Metaboliten in Betracht zu ziehen. Deshalb empfiehlt sich eine niedrige Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Patienten mit bestehender Lebererkrankung sollten nicht mit Nefadar behandelt werden.
Bei Patienten mit Leberzirrhose ist der AUC-Wert für Nefazodon und HO-NEF um etwa 25% höher als bei gesunden Probanden (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik in besonderen klinischen Situationen»).

Leberfunktionsstörungen
Unter Nefazodon wurde selten über Leberschädigungen (erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, zum Teil mit tödlichem Verlauf) berichtet. Die Leberschädigungen jener gemeldeten Fälle, welche entweder zum Tod oder zu einer Transplantation führten, traten unter Nefadar-Therapie im allgemeinen innerhalb von 2 Wochen bis 6 Monaten auf.
Obwohl keine eindeutigen Risikofaktoren identifiziert worden sind, waren bei der Mehrzahl der berichteten Fälle mehrere Begleitfaktoren vorhanden (z.B. zugrundeliegende Krankheit, gleichzeitige Anwendung verschiedener hepatotoxischer Substanzen, inkl. Alkohol, sowie andere Medikamente). Nefadar kann jedoch nicht als mögliche Ursache ausgeschlossen werden. Nach Absetzen von Nefadar und anderer Medikationen war die Leberschädigung üblicherweise reversibel. In Einzelfällen verlief die Leberschädigung jedoch tödlich oder erforderte eine Lebertransplantation. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine beginnende Leberschädigung hinweisen können, wie Inappetenz, Schwäche, Übelkeit, acholischer Stuhl, Braunverfärbung des Urins, Gelbsucht, Unterleibsschmerzen oder Hinweise einer hepatozellulären Schädigung ist Nefadar umgehend abzusetzen. Die Patienten sollten entsprechend instruiert werden und sich bei solchen Symptomen umgehend mit dem Arzt in Verbindung setzen. Bei Verdacht auf Leberschädigung müssen umgehend die Leberenzyme bestimmt und ev. weitere diagnostische und therapeutische Schritte eingeleitet werden. Patienten mit Symptomen einer Leberfunktionsstörung sollten aufgrund eines erhöhten Risikos für eine Leberschädigung nicht mehr erneut mit Nefadar behandelt werden. Siehe auch «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Patienten mit Herzkrankheiten
In placebokontrollierten Studien wurden unter Nefadar keine Hinweise auf klinisch signifikante EKG-Veränderungen festgestellt. Allerdings wurden Patienten mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt oder instabiler Herzkrankheit von den Studien ausgeschlossen. Immerhin trat bei 1,5% der Fälle unter Nefadar eine Sinusbradykardie auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt oder instabiler Herzkrankheit sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Patienten mit Krampfanfällen
Nefadar sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Während der klinischen Studien wurden keine Grand-mal- oder fokalen Anfälle beobachtet.
Bei einem Patienten wurde ein Wiederauftreten eines Petit-mal-Anfalles beobachtet. Seit der Markteinführung von Nefadar wurde selten über Konvulsionen (inkl. Grand-Mal-Anfälle) berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Nefadar konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

Patienten mit Manie/Hypomanie
Bei wenigen Patienten mit schweren affektiven Störungen besteht durch die Behandlung mit anderen Antidepressiva ein bekanntes Risiko zur Aktivierung von Manie/Hypomanie. Dies konnte auch in den klinischen Versuchen unter Nefadar beobachtet werden (0,3% der unipolaren und 1,6% der bipolaren Patienten). Nefadar sollte daher bei Patienten mit manischen Episoden in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.

Orthostatische Hypotonie
Orthostatische Hypotonie wurde im Zusammenhang mit Nefadar beobachtet. In den klinischen Studien hatten 3% der mit Nefadar behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie, im Gegensatz zu 10,9% unter trizyklischen Antidepressiva, 2,2% unter Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und 1% nach Placebobehandlung. Aus diesem Grund sollte Nefadar mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen, die durch Hypotonie verschlimmert werden können (Myokardinfarkt in der Anamnese, Angina oder ischämischer Schlaganfall) sowie unter Bedingungen, die eine Hypotonie begünstigen können (Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit Antihypertensiva; siehe «Interaktionen: Antihypertensiva»).

Sehstörungen
In kontrollierten klinischen Studien traten unter Nefadar-Therapie verschwommenes Sehen und Sehstörungen (inkl. Skotome und Visual Trails) signifikant häufiger auf als unter Placebo. Diese Ereignisse waren dosisabhängig (bei einer Dosierung <300 mg/Tag traten keine Skotome oder Visual Trails auf).
In der Postmarketing-Phase wurden Skotome und Visual Trails jedoch bei Dosierungen <300 mg/Tag beobachtet.
Die meisten der gemeldeten Sehstörungen verschwanden nach Dosisreduktion, Absetzen von Nefadar oder in einigen Fällen auch mit fortgesetzter Behandlung.

Priapismus
Obwohl Priapismus in klinischen Studien mit Nefadar nicht beobachtet wurde, traten seit der Markteinführung des Präparates seltene Fälle von Priapismus auf. Patienten mit einer länger dauernden oder veränderten Erektion sollten die Therapie mit Nefadar sofort absetzen und ihren Arzt konsultieren.

Elektroschock (ECT)
Klinische Daten bzw. Erfahrungen bezüglich der Kombination von Elektroschock und Nefadar liegen nicht vor.

MAO-Hemmer
Bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Antidepressiva, deren pharmakologische Eigenschaften ähnlich, aber nicht identisch mit Nefadar sind (d.h. SSRI) und einem MAO-Hemmer wurde über schwerwiegende, z.T. tödliche Reaktionen berichtet. Diese unerwünschten Wirkungen wurden auch bei Patienten beobachtet, bei welchen diese Substanzen kürzlich abgesetzt und die mit einem MAO-Hemmer weiterbehandelt wurden. Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen», «Kontraindikationen» und «Interaktionen: Substanzen, welche die Serotoninkonzentration erhöhen».

Siehe Rubrik «Interaktionen» für Vorsichtsmassnahmen bezüglich der kombinierten Anwendung von Nefadar mit:
- Substanzen, welche die Serotoninkonzentration erhöhen (MAOI, TCA, SSRI).
- Substanzen, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z.B. Astemizol/Cisaprid/Terfenadin, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Immunsuppressiva, Carbamazepin, Triazolam, Alprazolam, Buspiron).
- Substanzen, die durch Cytochrom P450 2D6 metabolisiert werden (z.B. Digoxin, Propranolol, Fluoxetin, Haloperidol).
- Substanzen mit starker Plasmaproteinbindung.
- Antihypertensiva.
- Allgemeinanästhetika.
- Alkohol.

Allgemeine Vorsichtsmassnahmen

Lenken von Fahrzeugen/Bedienen von Maschinen
Psychoaktive Substanzen können die psychische und physische Fähigkeit zur Durchführung von potentiell gefährlichen Handlungen, wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen, beeinträchtigen. Patienten sollen von entsprechenden Aktivitäten absehen, solange unvorhergesehene Wirkungen auf das Zentralnervensystem, besonders zu Beginn der Behandlung, nicht ausgeschlossen werden können. Nefazodon potenzierte die Leistungsbeeinträchtigung von Triazolam signifikant (siehe «Interaktionen: Triazolam»).

Suizidrisiko bei schweren Depressionen
Unter der Therapie mit Antidepressiva besteht bei schweren Depressionen eventuell ein erhöhtes Suizidrisiko, welches in der Natur dieser Krankheiten liegt und auch nach offensichtlicher Verbesserung der Symptome weiterbestehen kann. Entsprechende Risikopatienten sollten deshalb, vor allem zu Beginn der Behandlung mit Nefadar, sorgfältig überwacht werden.
Um das Risiko einer Ueberdosierung zu vermeiden, sollte, wenn immer möglich, die kleinstmögliche Menge an Tabletten verschrieben werden.

Abhängigkeits-/Missbrauchspotential
In Tierstudien führte Nefazodon bei Affen, welche für die Selbstmedikation von Kokain trainiert waren, nicht zu einer Erhöhung der i.v.-Selbstmedikation, was auf das Fehlen eines Missbrauchspotentials hindeutet. In einer kontrollierten Studie über das Missbrauchspotential beim Menschen zeigte Nefazodon keine Tendenz zu Abusus.
Beim Menschen wurden das Toleranzpotential, die physische Abhängigkeit und die Entzugssymptomatik nicht systematisch evaluiert.
Obwohl für Nefazodon in klinischen Studien keine Tendenz zu Entzugssymptomen oder Hinweise für ein Abhängigkeitspotential festgestellt wurde, ist das Ausmass von Missbrauch bzw. unsachgemässer Anwendung eines ZNS-wirksamen Medikamentes aufgrund limitierter Erfahrungen nicht vorhersehbar. Jeder Patient sollte daher auf einen möglichen anamnestischen Medikamentenmissbrauch hin beurteilt werden; entsprechende Patienten sollten während der Behandlung auf Anzeichen einer missbräuchlichen Anwendung von Nefadar überwacht werden (z.B. Toleranzentwicklung, Dosissteigerung, übermässiges Verlangen nach Medikamenten).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C.
Es liegen keine kontrollierten Studien mit Nefadar bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien an der Ratte und am Kaninchen in einer Dosierung, die dem 16-25-fachen der maximalen Tagesdosis (600 mg) beim Menschen entspricht, haben kein Risiko für den Fötus gezeigt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht unbedingt auf den Menschen übertragbar sind, sollte Nefadar in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus überwiegt.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nefazodon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb ist bei der Anwendung von Nefadar in der Stillzeit Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen, die im Vergleich zur Placebogruppe signifikant häufiger auftraten (in Â≥5% der mit Nefadar behandelten Patienten), waren Nausea, Somnolenz, Mundtrockenheit, Schwindel, Asthenie, Verstopfung, Light-Headedness, Parästhesien und verschwommenes Sehen.
Die folgende Tabelle zeigt jene in den kontrollierten klinischen Studien über einen Zeitraum von 6-8 Wochen beobachteten unerwünschten Wirkungen, die bei 1% oder mehr der mit Nefadar behandelten Patienten auftraten und die im Vergleich zur Placebogruppe signifikant häufiger festgestellt wurden (p Â≤0,05):

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                           Anzahl (%) der Patienten 
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Körperteil/Unerwünschte    Nefadar        Placebo   
Wirkung                    N = 1256       N = 873   
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Gesamter Körper:                                    
Asthenie                   162 (12,9)*     69 (7,9) 
Schüttelfrost               40 (3,2)*       6 (0,7) 
Grippe-Syndrom              55 (4,4)*      22 (2,5) 
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Herzkreislauf:                                      
Orthostatische Hypotonie    34 (2,7)*       9 (1,0) 
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Gastrointestinaltrakt:                              
Nausea                     292 (23,3)*    130 (14,9)
Mundtrockenheit            239 (19,0)*    106 (12,1)
Verstopfung                141 (11,2)*     66 (7,6) 
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Skelettmuskulatur:                                  
Arthralgie                  32 (2,6)*       8 (0,9) 
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Nervensystem:                                       
Somnolenz                  269 (21,4)*    115 (13,2)
Schwindel                  167 (13,3)*     57 (6,5) 
Light-Headedness           159 (12,7)*     44 (5,0) 
Parästhesien                71 (5,7)*      15 (1,7) 
Vasodilatation              62 (4,9)*      22 (2,5) 
Konfusion                   52 (4,1)*      11 (1,3) 
Albträume                   48 (3,8)*      15 (1,7) 
Gedächtnisstörungen         49 (3,9)*      11 (1,3) 
Koordinationsstörungen      43 (3,4)*       8 (0,9) 
Ataxie                      16 (1,3)*       - (0,0) 
----------------------------------------------------
Sinnesorgane:                                       
Verschwommenes Sehen        75 (6,0)*      27 (3,1) 
Sehstörungen                46 (3,7)*       6 (0,7) 
Augenstörungen              23 (1,8)*       3 (0,3) 
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Post-Marketing
Das Sicherheitsprofil von Nefadar in der Post-Marketing-Phase war ähnlich wie in den klinischen Studien vor der Markteinführung.
Nachstehend die unerwünschten Wirkungen, über die seit der Markteinführung des Präparates berichtet wurde und die in zeitlichem Zusammenhang mit Nefadar standen, deren Kausalität jedoch nicht nachgewiesen wurde:

Allgemein
Allergische Reaktionen, Urtikaria, anaphylaktische Reaktionen, Angioödeme, Amblyopie.

Kardiovaskuläres System
Periphere Oedeme; Arrhythmien (Tachykardien, u.a. ventrikuläre; QT-Verlängerung; Torsades de pointes).

Haut
Übermässiges Schwitzen, Rash, Stevens-Johnson-Syndrom.

Endokrines System
Prolaktinämie.

Hepatobiliäres System
Erhöhte Leberenzymwerte, Hepatitis, Lebernekrose und Leberversagen, die in einigen Fällen zu Lebertransplantation und/oder Tod führte (siehe auch «Vorsichtsmassnahmen»).

Gastrointestinaltrakt
Geschmacksstörungen, Anorexie, vermehrter Appetit, Diarrhöe, Erbrechen.

Hämatologie
Leukopenie, Thrombozytopenie.

Metabolisches System
Hypoglykämie, Hyponatriämie.

Skelettmuskulatur
Myalgie.
Selten Rhabdomyolyse unter Kombinationstherapie von Nefadar mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, einem bekannten CYP3A4-Substrat); siehe auch «Interaktionen».

Nervensystem
Konvulsionen (inkl. Grand-Mal-Anfälle), Halluzinationen, Insomnie, Agitation, Kopfschmerzen, Migräne, Suizidgedanken, Tremor, Serotonin-Syndrom (siehe auch «Interaktionen: Substanzen, welche die Serotoninkonzentration erhöhen»), Synkope.

Atemwege
Dyspnoe.

Sinnesorgane

Ohren: Tinnitus.

Auge: Sehstörungen, inkl. Diplopie, Beeinträchtigung des Gesichtsfeldes, verschwommenes Sehen, Skotome und Visual Trails, inkl. Palinopsie (siehe auch «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»), Mydriasis und erhöhter Augeninnendruck, trockene Augen/Augenschmerzen, Photophobie.

Urogenital-System
Priapismus (siehe auch «Spezielle Vorsichtsmassnahmen»), Urinretention, vermehrtes Harnlassen, Dysurie, Enuresis, Galaktorrhoe, Gynäkomastie (Männer), Brustvergrösserung.

Interaktionen

Substanzen, welche die Serotoninkonzentration erhöhen (z.B. MAOI, TCA, SSRI)
Bei der Kombination von MAO-Hemmern (MAOI), inkl. Selegilin und Moclobemid, und Antidepressiva, vor allem solchen mit serotoninerger Komponente, kann ein sehr schweres, potentiell lebensgefährliches Serotoninsyndrom auftreten, welches sich durch Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, autonome Instabilität mit möglichen schnellen Schwankungen der vitalen Zeichen sowie Veränderungen des mentalen Status, inkl. ausgeprägte Agitation bis hin zu Delirium und Koma, äussern kann.
Bei kombinierter Anwendung von Substanzen untereinander, welche die serotonerge Funktion verstärken, wie Antidepressiva (Nefadar, SSRI, Venlafaxin, TCA), Serotonin-Rezeptoren-Agonisten (wie Buspiron, Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan) Tryptophan oder Lithium, kann auch ein Serotoninsyndrom auftreten.
Bei Patienten unter Nefazodon, insbesondere in hohen Dosen oder in Kombination mit Medikamenten, die eine Erhöhung der Serotoninkonzentration bewirken wie z.B. trizyklische Antidepressiva (TCA) oder Hemmer der Serotonin-Wiederaufnahme (SSRI), wurde über Fälle des Serotonin-Syndroms berichtet.
Unter Co-Medikation mit MAOI und TCA wurde auch über schwere Hyperthermie und Krampfanfälle berichtet.
Es wurde ebenfalls über Fälle des malignen Neuroleptika-Syndroms mit ähnlichen Symptomen berichtet.
Da Nefazodon ein 5HT2-Rezeptorblocker und ein Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer ist,
- darf Nefadar nicht in Kombination mit MAOI (inkl. Selegilin und Moclobemid) oder innerhalb von 14 Tagen nach deren Absetzung eingenommen werden;
- soll eine Therapie mit MAOI frühestens 1 Woche nach dem Absetzen von Nefadar begonnen werden;
- darf Nefadar mit anderen Medikamenten, welche die Serotonin-Konzentration erhöhen (wie z.B. SSRI oder TCA), nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Kontrolle verabreicht werden.

Substanzen, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden
Nefazodon hemmt in vitro das Cytochrom P450 3A4 Isoenzym. Daher ist Vorsicht geboten bei einer Kombinationstherapie von Nefadar mit allen Substanzen, die über das 3A4-Isoenzym abgebaut werden, wie z.B. Cyclosporin, Kalzium-Antagonisten, Clarithromycin, Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Midazolam, Vinblastin, Ergotamin, und den nachfolgend aufgeführten Substanzen.

Astemizol, Cisaprid, Terfenadin
Astemizol, Cisaprid und Terfenadin werden durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. Gewisse Substanzen (z.B. Ketoconazol, Erythromycin) können diese Metabolisierung blockieren und zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Astemizol, Cisaprid und Terfenadin führen. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol, Cisaprid und Terfenadin stehen im Zusammenhang mit Verlängerung der QT-Zeit und mit seltenen Fällen schwerwiegender kardiovaskulärer Nebenwirkungen, inkl. ventrikuläre Tachykardie mit Torsades-de-pointes und tödlichem Ausgang. Da Nefadar in vitro das Cytochrom P450 3A4 Isoenzym hemmt, darf das Präparat nicht gleichzeitig mit Astemizol, Cisaprid oder Terfenadin verwendet werden.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Unter Kombinationstherapie von Nefadar mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, einem bekannten CYP3A4-Substrat) wurde selten über Rhabdomyolyse berichtet. Rhabdomyolyse wurde auch mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern allein (in der empfohlenen Dosierung) beobachtet, insbesondere aber bei Co-Medikation gewisser HMG-CoA-Reduktase-Hemmer mit CYP3A4-Hemmern.
Da Nefadar ein bekannter CYP3A4-Hemmer ist, sollte eine Kombinationstherapie von Nefadar mit Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin nur unter Vorsicht erfolgen.
Metabolische Interaktionen zwischen Nefadar und jenen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die kaum oder nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden (wie z.B. Pravastatin, Fluvastatin), sind unwahrscheinlich.

Immunsuppressiva
Es wurde über Fälle von erhöhten, toxischen Cyclosporin- und Tacrolimus-Konzentrationen im Blut berichtet, wenn diese Präparate in Kombination mit Nefadar verabreicht wurden. Da Cyclosporin und Tacrolimus CYP3A4-Substrate sind, soll bei einer entsprechenden Co-Medikation mit Nefadar die Konzentration des verabreichten Immunsuppressivums im Plasma überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Carbamazepin
Unter Co-Medikation von Nefadar mit Carbamazepin bei gesunden Probanden waren die Cmax und AUC von Carbamazepin im Steady-State um 23% erhöht, während diese Parameter für den aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid reduziert waren (Cmax 21% und AUC 20%).
Die Kinetik von Nefazodon und HO-NEF war durch die Kombination mit Carbamazepin signifikant beeinflusst. Die Cmax und AUC von Nefazodon im Steady-State waren um 86% bzw. 93% reduziert. Die Cmax und AUC von HO-NEF waren mit 85% bzw. 94% in ähnlicher Weise reduziert, während die Reduktion dieser Parameter für m-CPP (13% und 44%) und Triazoldion (28% und 57%) mässiger war.
Da durch eine kombinierte Anwendung von Carbamazepin und Nefadar (aufgrund der reduzierten Plasmawerte von Nefazodon und HO-NEF) möglicherweise keine genügende antidepressive Wirkung bzw. eine zu hohe Wirkung von Carbamazepin erzielt wird, sollte auf eine entsprechende Kombinationstherapie verzichtet werden, wenn adäquatere Alternativen bestehen.
Wird Nefadar dennoch mit Carbamazepin kombiniert, empfiehlt sich eine Ueberwachung der Carbamazepin-Plasmawerte, da diese erhöht werden.

Triazolam
Durch die Kombinationstherapie von Nefadar mit Triazolam werden die maximale Plasmakonzentration, die Halbwertszeit sowie die AUC von Triazolam im Steady-State um das 1,7-, 3- bzw. das 4-fache erhöht, wogegen die Plasmakonzentrationen von Nefazodon durch Triazolam nicht beeinflusst werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung potenziert Nefadar die unerwünschten Wirkungen von Triazolam in psychomotorischen Leistungstests. Die Co-Medikation von Nefadar mit Triazolam sollte daher vermieden werden.

Alprazolam
Bei einer Kombination von Nefadar und Alprazolam sollte die Initialdosis von Alprazolam auf die Hälfte reduziert werden, da im Steady-State die maximale Plasmakonzentration, die AUC und die Halbwertszeit von Alprazolam um ungefähr das 2-fache ansteigen.
Eine Dosisanpassung für Nefadar ist nicht erforderlich, da die Plasmakonzentrationen von Nefazodon durch Alprazolam nicht verändert werden.

Buspiron
Die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron (2,5 mg oder 5 mg zweimal tägl.) und Nefazodon (250 mg zweimal tägl.) an gesunde Probanden führte zu einem merklichen Anstieg der Plasmakonzentration von Buspiron (bis zu einer 20-fachen Erhöhung von Cmax und bis zu einer 50-fachen Erhöhung der AUC) und zu einer statistisch signifikanten Abnahme (ca. 50%) der Plasmakonzentration des Buspiron-Metaboliten 1-Pyrimidinylpiperazin. Bei zweimal tägl. Verabreichung von Buspiron 5 mg wurden leicht erhöhte AUC-Werte von Nefazodon (23%), und von seinen Metaboliten Hydroxynefazodon (17%) und m-CPP (9%) beobachtet. Das Nebenwirkungsprofil von Personen, die Buspiron 2,5 mg zweimal tägl. und Nefazodon 250 mg zweimal tägl. einnahmen war ähnlich mit demjenigen von Personen, die eine der beiden Substanzen alleine einnahmen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Buspiron (5 mg zweimal tägl.) und von Nefazodon (250 mg zweimal tägl.) wurde unter anderem über Nebenwirkungen wie Benommenheit, Asthenie, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet.
Bei Kombinationstherapie von Buspiron und Nefazodon wird eine niedrige Dosis von Buspiron empfohlen. Nachfolgende Dosisanpassungen von einem der beiden Medikamente sollen aufgrund der klinischen Reaktion erfolgen.

Substanzen, die durch Cytochrom P450 2D6 metabolisiert werden
Die Aktivität des Cytochrom P450 2D6 ist bei einer geringen Zahl der Bevölkerung, im allgemeinen als langsame Metabolisierer in bezug auf Substanzen wie Chinidin, Dextromethorphan oder trizyklische Antidepressiva bezeichnete Personen, vermindert.
Die pharmakokinetischen Parameter von Nefazodon und seiner Hauptmetaboliten bleiben bei diesen Personen unverändert, während die Plasmakonzentrationen von m-CPP erhöht werden; eine Dosisanpassung bei diesen Patienten ist jedoch nicht erforderlich. In vitro konnte gezeigt werden, dass Nefazodon und seine Metaboliten sehr schwache Inhibitoren von Cytochrom P450 2D6 sind. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Nefazodon die Metabolisierung der durch dieses Isoenzym abgebauten Substanzen (Alprenolol, Metoprolol, Timolol, Flecainid, Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin, Haloperidol u.a.) vermindert.

Digoxin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Nefadar und Digoxin an gesunden männlichen Probanden, phenotypisiert als P450 2D6 schnelle Metabolisierer, stieg Cmax von Digoxin um 29%, Cmin um 27% und AUC um 15%. Digoxin beeinträchtigte die pharmakokinetischen Parameter von Nefazodon und seiner aktiven Metaboliten nicht. Wegen der geringen therapeutischen Breite von Digoxin sollte die gleichzeitige Einnahme dieser Substanz mit Nefadar unter Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, die Plasmaspiegel von Digoxin zu überwachen.

Propranolol
Die kombinierte Anwendung von Nefadar und Propranolol bei gesunden männlichen Probanden (sowohl bei langsamen als auch bei schnellen P450 2D6 Metabolisierern) reduzierte die Cmax und AUC von Propranolol um 30% bzw. 14% und die Cmax des Metaboliten 4-Hydroxypropranolol um 14%.
Die Kinetik von Nefazodon, HO-NEF und Triazoldion wurde durch die Kombination mit Propranolol nicht beeinflusst. Cmax, Cmin und die AUC von m-CPP stiegen jedoch um 23%, 54% bzw. 28% an. Für beide Substanzen ist keine Änderung der Initialdosierung erforderlich. Dosisanpassungen sollten aufgrund des klinischen Ansprechens des Patienten auf die Substanzen erfolgen.

Fluoxetin
Eine Vorbehandlung oder Co-Medikation von Fluoxetin mit Nefadar erhöht die AUC der Nefazodon-Metaboliten m-CPP (um das 3-6-fache) und Triazoldion. Bei Patienten, die ohne Therapieunterbruch von Fluoxetin auf Nefadar umgestellt werden, können vorübergehende unerwünschte Wirkungen auftreten (z.B. Nausea, Light-Headedness, Kopfschmerzen). Diese Nebenwirkungen können durch eine Wash-out-Phase vor Therapiebeginn mit Nefadar sowie durch eine reduzierte Initialdosis von Nefadar minimiert werden.
Da Fluoxetin und seine Metaboliten eine hohe Halbwertszeit aufweisen, erstreckt sich die Wash-out-Phase, je nach Dosierung von Fluoxetin und den individuellen Parametern des Patienten, über eine bis mehrere Wochen. Nefazodon beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von Fluoxetin und Norfluoxetin nicht.

Haloperidol
Nach einer oralen Einmaldosis von 5 mg Haloperidol in Kombination mit 2× 200 mg Nefadar täglich erhöhte sich die AUC von Haloperidol im Steady-State um 35%, ohne dass dabei eine klinisch signifikante Erhöhung von Cmax oder Tmax zu beobachten war. Die pharmakokinetischen Parameter von Nefazodon veränderten sich dabei nicht. Eine Dosisanpassung von Haloperidol ist eventuell erforderlich.

Substanzen mit starker Plasmaproteinbindung
Nefazodon bindet sich beim Menschen zu >99% an Plasmaproteine.
Dies sollte bei einer Kombinationstherapie von Nefadar mit stark proteinbindenden Medikamenten berücksichtigt werden.

Antihypertensiva
Bei Patienten unter Nefadar-Behandlung wurde über orthostatische Hypotonie berichtet. Die kombinierte Anwendung von Nefadar mit Antihypertensiva kann eine Dosisreduktion des Antihypertensivums erfordern (siehe «Spezielle Vorsichtsmassnahmen: Orthostatische Hypotonie»).

Allgemeinanästhetika
Vor Operationen sollte Nefadar so früh als möglich abgesetzt werden, da keine ausreichenden Erfahrungen über die gleichzeitige Verabreichung mit Allgemeinanästhetika vorliegen.

Alkohol
In einer kontrollierten klinischen Studie mit gesunden Probanden führte Nefadar nicht zu einer Potenzierung der psychomotorischen und kognitiven Beeinträchtigung durch Alkohol. Trotzdem soll während der Behandlung mit Nefadar auf Alkohol verzichtet werden.

Substanzen, mit denen bisher keine oder keine signifikanten Interaktionen bekannt sind

Lithium
Die kombinierte Anwendung von Nefadar und Lithium wurde nicht geprüft.

Lorazepam
Bei Co-Medikation von Nefadar und Lorazepam werden die pharmakokinetischen Parameter beider Substanzen im Steady-State nicht verändert. Deshalb wird die durch Lorazepam beeinträchtigte psychomotorische Leistungsfähigkeit durch Nefadar nicht zusätzlich beeinflusst.

Cimetidin
In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden traten unter Kombinationstherapie mit Nefazodon und Cimetidin keine klinisch oder pharmakokinetisch signifikanten Interaktionen auf.

Theophyllin, Warfarin
Bei kombinierter Anwendung von Nefazodon mit Theophyllin oder Warfarin wurden in Interaktionsstudien keine signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Effekte beobachtet.

Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 1A2 metabolisiert werden
In-vitro-Versuche zeigten, dass Nefazodon und seine Metaboliten Cytochrom P450 1A2 nicht hemmen. Interaktionen zwischen Nefadar und Substanzen, die durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Clozapin, Tacrin, Theophyllin), sind daher unwahrscheinlich.

Überdosierung

In den klinischen Studien wurde über 7 Fälle einer Überdosierung mit Nefadar, entweder alleine oder in Kombination mit anderen Medikamenten, berichtet, wobei Dosen von 1 g bis 11,2 g eingenommen wurden. Die im allgemeinen nach Überdosierung mit Nefazodon gemeldeten Symptome waren Somnolenz, Übelkeit und Erbrechen. Eine Überdosierung kann die Inzidenz jeder gemeldeten Nebenwirkung erhöhen oder diese verstärken. Ein nicht in einer Studie aufgenommener Patient nahm 2-3 g Nefadar zusammen mit Methocarbanol und Alkohol ein, was zu Konvulsionen (Typ unbekannt) führte. Keine der erwähnten Überdosierungen verlief tödlich.
Es gibt kein spezifisches Antidot gegen Nefazodon.
Im Falle einer Überdosierung sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung erfolgen. Bei Verdacht auf Überdosierung sollte eine Magenspülung durchgeführt werden. Es sollte auch in Betracht gezogen werden, dass der Patient möglicherweise mehrere verschiedene Präparate eingenommen haben könnte.
Eine Magenspülung mittels einer grossen orogastrischen Magensonde unter Schutz der Atemwege kann gegebenenfalls bei symptomatischen Patienten oder kurz nach Feststellen der Überdosierung eingeleitet werden.
Die Behandlung sollte die allgemeinen Massnahmen umfassen, welche bei Überdosierung mit jedem Antidepressivum angezeigt sind.
Die Atemwege sollen freigehalten sowie die Sauerstoffzufuhr und Beatmung sichergestellt werden.
Der Herzrhythmus und die Vitalfunktionen sollen überwacht werden.
Emesis empfiehlt sich nicht.
Aktivkohle sollte verabreicht werden.
Aufgrund der grossen Verteilung von Nefazodon im Körpergewebe sind forcierte Diurese, Dialyse, Hämoperfusion oder eine Austauschtransfusion weniger erfolgversprechend.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Medikament unterhalb 30 °C, vor Licht und Feuchtigkeit geschützt, aufbewahren.

IKS-Nummern

53486.

Stand der Information

April 2002.
RL88