Interaktionen

Substanzen, welche die Serotoninkonzentration erhöhen (z.B. MAOI, TCA, SSRI)
Bei der Kombination von MAO-Hemmern (MAOI), inkl. Selegilin und Moclobemid, und Antidepressiva, vor allem solchen mit serotoninerger Komponente, kann ein sehr schweres, potentiell lebensgefährliches Serotoninsyndrom auftreten, welches sich durch Hyperthermie, Rigidität, Myoklonus, autonome Instabilität mit möglichen schnellen Schwankungen der vitalen Zeichen sowie Veränderungen des mentalen Status, inkl. ausgeprägte Agitation bis hin zu Delirium und Koma, äussern kann.
Bei kombinierter Anwendung von Substanzen untereinander, welche die serotonerge Funktion verstärken, wie Antidepressiva (Nefadar, SSRI, Venlafaxin, TCA), Serotonin-Rezeptoren-Agonisten (wie Buspiron, Sumatriptan, Naratriptan, Zolmitriptan) Tryptophan oder Lithium, kann auch ein Serotoninsyndrom auftreten.
Bei Patienten unter Nefazodon, insbesondere in hohen Dosen oder in Kombination mit Medikamenten, die eine Erhöhung der Serotoninkonzentration bewirken wie z.B. trizyklische Antidepressiva (TCA) oder Hemmer der Serotonin-Wiederaufnahme (SSRI), wurde über Fälle des Serotonin-Syndroms berichtet.
Unter Co-Medikation mit MAOI und TCA wurde auch über schwere Hyperthermie und Krampfanfälle berichtet.
Es wurde ebenfalls über Fälle des malignen Neuroleptika-Syndroms mit ähnlichen Symptomen berichtet.
Da Nefazodon ein 5HT2-Rezeptorblocker und ein Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer ist,
- darf Nefadar nicht in Kombination mit MAOI (inkl. Selegilin und Moclobemid) oder innerhalb von 14 Tagen nach deren Absetzung eingenommen werden;
- soll eine Therapie mit MAOI frühestens 1 Woche nach dem Absetzen von Nefadar begonnen werden;
- darf Nefadar mit anderen Medikamenten, welche die Serotonin-Konzentration erhöhen (wie z.B. SSRI oder TCA), nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Kontrolle verabreicht werden.

Substanzen, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden
Nefazodon hemmt in vitro das Cytochrom P450 3A4 Isoenzym. Daher ist Vorsicht geboten bei einer Kombinationstherapie von Nefadar mit allen Substanzen, die über das 3A4-Isoenzym abgebaut werden, wie z.B. Cyclosporin, Kalzium-Antagonisten, Clarithromycin, Erythromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Midazolam, Vinblastin, Ergotamin, und den nachfolgend aufgeführten Substanzen.

Astemizol, Cisaprid, Terfenadin
Astemizol, Cisaprid und Terfenadin werden durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert. Gewisse Substanzen (z.B. Ketoconazol, Erythromycin) können diese Metabolisierung blockieren und zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Astemizol, Cisaprid und Terfenadin führen. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Astemizol, Cisaprid und Terfenadin stehen im Zusammenhang mit Verlängerung der QT-Zeit und mit seltenen Fällen schwerwiegender kardiovaskulärer Nebenwirkungen, inkl. ventrikuläre Tachykardie mit Torsades-de-pointes und tödlichem Ausgang. Da Nefadar in vitro das Cytochrom P450 3A4 Isoenzym hemmt, darf das Präparat nicht gleichzeitig mit Astemizol, Cisaprid oder Terfenadin verwendet werden.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Unter Kombinationstherapie von Nefadar mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, einem bekannten CYP3A4-Substrat) wurde selten über Rhabdomyolyse berichtet. Rhabdomyolyse wurde auch mit HMG-CoA-Reduktase-Hemmern allein (in der empfohlenen Dosierung) beobachtet, insbesondere aber bei Co-Medikation gewisser HMG-CoA-Reduktase-Hemmer mit CYP3A4-Hemmern.
Da Nefadar ein bekannter CYP3A4-Hemmer ist, sollte eine Kombinationstherapie von Nefadar mit Simvastatin, Lovastatin oder Atorvastatin nur unter Vorsicht erfolgen.
Metabolische Interaktionen zwischen Nefadar und jenen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern, die kaum oder nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden (wie z.B. Pravastatin, Fluvastatin), sind unwahrscheinlich.

Immunsuppressiva
Es wurde über Fälle von erhöhten, toxischen Cyclosporin- und Tacrolimus-Konzentrationen im Blut berichtet, wenn diese Präparate in Kombination mit Nefadar verabreicht wurden. Da Cyclosporin und Tacrolimus CYP3A4-Substrate sind, soll bei einer entsprechenden Co-Medikation mit Nefadar die Konzentration des verabreichten Immunsuppressivums im Plasma überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden.

Carbamazepin
Unter Co-Medikation von Nefadar mit Carbamazepin bei gesunden Probanden waren die Cmax und AUC von Carbamazepin im Steady-State um 23% erhöht, während diese Parameter für den aktiven Metaboliten Carbamazepin-10,11-Epoxid reduziert waren (Cmax 21% und AUC 20%).
Die Kinetik von Nefazodon und HO-NEF war durch die Kombination mit Carbamazepin signifikant beeinflusst. Die Cmax und AUC von Nefazodon im Steady-State waren um 86% bzw. 93% reduziert. Die Cmax und AUC von HO-NEF waren mit 85% bzw. 94% in ähnlicher Weise reduziert, während die Reduktion dieser Parameter für m-CPP (13% und 44%) und Triazoldion (28% und 57%) mässiger war.
Da durch eine kombinierte Anwendung von Carbamazepin und Nefadar (aufgrund der reduzierten Plasmawerte von Nefazodon und HO-NEF) möglicherweise keine genügende antidepressive Wirkung bzw. eine zu hohe Wirkung von Carbamazepin erzielt wird, sollte auf eine entsprechende Kombinationstherapie verzichtet werden, wenn adäquatere Alternativen bestehen.
Wird Nefadar dennoch mit Carbamazepin kombiniert, empfiehlt sich eine Ueberwachung der Carbamazepin-Plasmawerte, da diese erhöht werden.

Triazolam
Durch die Kombinationstherapie von Nefadar mit Triazolam werden die maximale Plasmakonzentration, die Halbwertszeit sowie die AUC von Triazolam im Steady-State um das 1,7-, 3- bzw. das 4-fache erhöht, wogegen die Plasmakonzentrationen von Nefazodon durch Triazolam nicht beeinflusst werden. Bei gleichzeitiger Verabreichung potenziert Nefadar die unerwünschten Wirkungen von Triazolam in psychomotorischen Leistungstests. Die Co-Medikation von Nefadar mit Triazolam sollte daher vermieden werden.

Alprazolam
Bei einer Kombination von Nefadar und Alprazolam sollte die Initialdosis von Alprazolam auf die Hälfte reduziert werden, da im Steady-State die maximale Plasmakonzentration, die AUC und die Halbwertszeit von Alprazolam um ungefähr das 2-fache ansteigen.
Eine Dosisanpassung für Nefadar ist nicht erforderlich, da die Plasmakonzentrationen von Nefazodon durch Alprazolam nicht verändert werden.

Buspiron
Die gleichzeitige Verabreichung von Buspiron (2,5 mg oder 5 mg zweimal tägl.) und Nefazodon (250 mg zweimal tägl.) an gesunde Probanden führte zu einem merklichen Anstieg der Plasmakonzentration von Buspiron (bis zu einer 20-fachen Erhöhung von Cmax und bis zu einer 50-fachen Erhöhung der AUC) und zu einer statistisch signifikanten Abnahme (ca. 50%) der Plasmakonzentration des Buspiron-Metaboliten 1-Pyrimidinylpiperazin. Bei zweimal tägl. Verabreichung von Buspiron 5 mg wurden leicht erhöhte AUC-Werte von Nefazodon (23%), und von seinen Metaboliten Hydroxynefazodon (17%) und m-CPP (9%) beobachtet. Das Nebenwirkungsprofil von Personen, die Buspiron 2,5 mg zweimal tägl. und Nefazodon 250 mg zweimal tägl. einnahmen war ähnlich mit demjenigen von Personen, die eine der beiden Substanzen alleine einnahmen. Bei gleichzeitiger Einnahme von Buspiron (5 mg zweimal tägl.) und von Nefazodon (250 mg zweimal tägl.) wurde unter anderem über Nebenwirkungen wie Benommenheit, Asthenie, Schwindel und Schläfrigkeit berichtet.
Bei Kombinationstherapie von Buspiron und Nefazodon wird eine niedrige Dosis von Buspiron empfohlen. Nachfolgende Dosisanpassungen von einem der beiden Medikamente sollen aufgrund der klinischen Reaktion erfolgen.

Substanzen, die durch Cytochrom P450 2D6 metabolisiert werden
Die Aktivität des Cytochrom P450 2D6 ist bei einer geringen Zahl der Bevölkerung, im allgemeinen als langsame Metabolisierer in bezug auf Substanzen wie Chinidin, Dextromethorphan oder trizyklische Antidepressiva bezeichnete Personen, vermindert.
Die pharmakokinetischen Parameter von Nefazodon und seiner Hauptmetaboliten bleiben bei diesen Personen unverändert, während die Plasmakonzentrationen von m-CPP erhöht werden; eine Dosisanpassung bei diesen Patienten ist jedoch nicht erforderlich. In vitro konnte gezeigt werden, dass Nefazodon und seine Metaboliten sehr schwache Inhibitoren von Cytochrom P450 2D6 sind. Es ist daher unwahrscheinlich, dass Nefazodon die Metabolisierung der durch dieses Isoenzym abgebauten Substanzen (Alprenolol, Metoprolol, Timolol, Flecainid, Paroxetin, Fluoxetin, Thioridazin, Haloperidol u.a.) vermindert.

Digoxin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Nefadar und Digoxin an gesunden männlichen Probanden, phenotypisiert als P450 2D6 schnelle Metabolisierer, stieg Cmax von Digoxin um 29%, Cmin um 27% und AUC um 15%. Digoxin beeinträchtigte die pharmakokinetischen Parameter von Nefazodon und seiner aktiven Metaboliten nicht. Wegen der geringen therapeutischen Breite von Digoxin sollte die gleichzeitige Einnahme dieser Substanz mit Nefadar unter Vorsicht erfolgen. Es wird empfohlen, die Plasmaspiegel von Digoxin zu überwachen.

Propranolol
Die kombinierte Anwendung von Nefadar und Propranolol bei gesunden männlichen Probanden (sowohl bei langsamen als auch bei schnellen P450 2D6 Metabolisierern) reduzierte die Cmax und AUC von Propranolol um 30% bzw. 14% und die Cmax des Metaboliten 4-Hydroxypropranolol um 14%.
Die Kinetik von Nefazodon, HO-NEF und Triazoldion wurde durch die Kombination mit Propranolol nicht beeinflusst. Cmax, Cmin und die AUC von m-CPP stiegen jedoch um 23%, 54% bzw. 28% an. Für beide Substanzen ist keine Änderung der Initialdosierung erforderlich. Dosisanpassungen sollten aufgrund des klinischen Ansprechens des Patienten auf die Substanzen erfolgen.

Fluoxetin
Eine Vorbehandlung oder Co-Medikation von Fluoxetin mit Nefadar erhöht die AUC der Nefazodon-Metaboliten m-CPP (um das 3-6-fache) und Triazoldion. Bei Patienten, die ohne Therapieunterbruch von Fluoxetin auf Nefadar umgestellt werden, können vorübergehende unerwünschte Wirkungen auftreten (z.B. Nausea, Light-Headedness, Kopfschmerzen). Diese Nebenwirkungen können durch eine Wash-out-Phase vor Therapiebeginn mit Nefadar sowie durch eine reduzierte Initialdosis von Nefadar minimiert werden.
Da Fluoxetin und seine Metaboliten eine hohe Halbwertszeit aufweisen, erstreckt sich die Wash-out-Phase, je nach Dosierung von Fluoxetin und den individuellen Parametern des Patienten, über eine bis mehrere Wochen. Nefazodon beeinflusst die pharmakokinetischen Parameter von Fluoxetin und Norfluoxetin nicht.

Haloperidol
Nach einer oralen Einmaldosis von 5 mg Haloperidol in Kombination mit 2× 200 mg Nefadar täglich erhöhte sich die AUC von Haloperidol im Steady-State um 35%, ohne dass dabei eine klinisch signifikante Erhöhung von Cmax oder Tmax zu beobachten war. Die pharmakokinetischen Parameter von Nefazodon veränderten sich dabei nicht. Eine Dosisanpassung von Haloperidol ist eventuell erforderlich.

Substanzen mit starker Plasmaproteinbindung
Nefazodon bindet sich beim Menschen zu >99% an Plasmaproteine.
Dies sollte bei einer Kombinationstherapie von Nefadar mit stark proteinbindenden Medikamenten berücksichtigt werden.

Antihypertensiva
Bei Patienten unter Nefadar-Behandlung wurde über orthostatische Hypotonie berichtet. Die kombinierte Anwendung von Nefadar mit Antihypertensiva kann eine Dosisreduktion des Antihypertensivums erfordern (siehe «Spezielle Vorsichtsmassnahmen: Orthostatische Hypotonie»).

Allgemeinanästhetika
Vor Operationen sollte Nefadar so früh als möglich abgesetzt werden, da keine ausreichenden Erfahrungen über die gleichzeitige Verabreichung mit Allgemeinanästhetika vorliegen.

Alkohol
In einer kontrollierten klinischen Studie mit gesunden Probanden führte Nefadar nicht zu einer Potenzierung der psychomotorischen und kognitiven Beeinträchtigung durch Alkohol. Trotzdem soll während der Behandlung mit Nefadar auf Alkohol verzichtet werden.

Substanzen, mit denen bisher keine oder keine signifikanten Interaktionen bekannt sind

Lithium
Die kombinierte Anwendung von Nefadar und Lithium wurde nicht geprüft.

Lorazepam
Bei Co-Medikation von Nefadar und Lorazepam werden die pharmakokinetischen Parameter beider Substanzen im Steady-State nicht verändert. Deshalb wird die durch Lorazepam beeinträchtigte psychomotorische Leistungsfähigkeit durch Nefadar nicht zusätzlich beeinflusst.

Cimetidin
In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden traten unter Kombinationstherapie mit Nefazodon und Cimetidin keine klinisch oder pharmakokinetisch signifikanten Interaktionen auf.

Theophyllin, Warfarin
Bei kombinierter Anwendung von Nefazodon mit Theophyllin oder Warfarin wurden in Interaktionsstudien keine signifikanten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Effekte beobachtet.

Arzneimittel, die durch Cytochrom P450 1A2 metabolisiert werden
In-vitro-Versuche zeigten, dass Nefazodon und seine Metaboliten Cytochrom P450 1A2 nicht hemmen. Interaktionen zwischen Nefadar und Substanzen, die durch dieses Isoenzym metabolisiert werden (z.B. Clozapin, Tacrin, Theophyllin), sind daher unwahrscheinlich.