Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Nefadar darf nicht angewendet werden bei bekannter Überempfindlichkeit auf Nefazodon oder einen der im Präparat enthaltenen Hilfsstoffe sowie bei Überempfindlichkeit auf andere Antidepressiva vom Phenylpiperazintyp.
Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren sollten nicht mit Nefadar behandelt werden, da noch keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
Die gleichzeitige Einnahme von Nefadar und MAO-Hemmern ist kontraindiziert.
Nefadar ist kontraindiziert bei Patienten, bei welchen Nefadar bereits einmal infolge einer Leberschädigung abgesetzt wurde.

Vorsichtsmassnahmen
Die folgenden Vorsichtsmassnahmen sollten beachtet werden.

Spezielle Vorsichtsmassnahmen

Ältere Patienten (>65 Jahre)
Bei älteren Patienten, die mit Nefadar behandelt wurden, konnten keine ungewöhnlichen, altersbedingten klinischen Phänomene beobachtet werden. Da nach Einmaldosis bei älteren Patienten die systemische Verfügbarkeit von Nefadar etwas erhöht ist, soll die Initialdosis für diese Patienten 2× 50 mg/Tag (die Hälfte der üblichen Dosis) betragen. Anschliessend kann die Dosierung auf die therapeutisch wirksame Dosis bei optimaler Verträglichkeit erhöht werden (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).
Bei älteren Patienten, die an einer zusätzlichen Erkrankung leiden und/oder weitere Medikamente benötigen, werden die üblichen klinischen Vorsichtsmassnahmen empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Nefadar sollte mit Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit renalen Erkrankungen, da es zu möglichen Beeinträchtigungen des Metabolismus bzw. der Ausscheidung kommen kann.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ist unter Langzeittherapie eine erhöhte Akkumulation von Nefazodon oder seiner Metaboliten in Betracht zu ziehen. Deshalb empfiehlt sich eine niedrige Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Patienten mit bestehender Lebererkrankung sollten nicht mit Nefadar behandelt werden.
Bei Patienten mit Leberzirrhose ist der AUC-Wert für Nefazodon und HO-NEF um etwa 25% höher als bei gesunden Probanden (siehe «Pharmakokinetik: Kinetik in besonderen klinischen Situationen»).

Leberfunktionsstörungen
Unter Nefazodon wurde selten über Leberschädigungen (erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, zum Teil mit tödlichem Verlauf) berichtet. Die Leberschädigungen jener gemeldeten Fälle, welche entweder zum Tod oder zu einer Transplantation führten, traten unter Nefadar-Therapie im allgemeinen innerhalb von 2 Wochen bis 6 Monaten auf.
Obwohl keine eindeutigen Risikofaktoren identifiziert worden sind, waren bei der Mehrzahl der berichteten Fälle mehrere Begleitfaktoren vorhanden (z.B. zugrundeliegende Krankheit, gleichzeitige Anwendung verschiedener hepatotoxischer Substanzen, inkl. Alkohol, sowie andere Medikamente). Nefadar kann jedoch nicht als mögliche Ursache ausgeschlossen werden. Nach Absetzen von Nefadar und anderer Medikationen war die Leberschädigung üblicherweise reversibel. In Einzelfällen verlief die Leberschädigung jedoch tödlich oder erforderte eine Lebertransplantation. Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine beginnende Leberschädigung hinweisen können, wie Inappetenz, Schwäche, Übelkeit, acholischer Stuhl, Braunverfärbung des Urins, Gelbsucht, Unterleibsschmerzen oder Hinweise einer hepatozellulären Schädigung ist Nefadar umgehend abzusetzen. Die Patienten sollten entsprechend instruiert werden und sich bei solchen Symptomen umgehend mit dem Arzt in Verbindung setzen. Bei Verdacht auf Leberschädigung müssen umgehend die Leberenzyme bestimmt und ev. weitere diagnostische und therapeutische Schritte eingeleitet werden. Patienten mit Symptomen einer Leberfunktionsstörung sollten aufgrund eines erhöhten Risikos für eine Leberschädigung nicht mehr erneut mit Nefadar behandelt werden. Siehe auch «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Patienten mit Herzkrankheiten
In placebokontrollierten Studien wurden unter Nefadar keine Hinweise auf klinisch signifikante EKG-Veränderungen festgestellt. Allerdings wurden Patienten mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt oder instabiler Herzkrankheit von den Studien ausgeschlossen. Immerhin trat bei 1,5% der Fälle unter Nefadar eine Sinusbradykardie auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit kürzlich erlittenem Myokardinfarkt oder instabiler Herzkrankheit sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Patienten mit Krampfanfällen
Nefadar sollte bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden. Während der klinischen Studien wurden keine Grand-mal- oder fokalen Anfälle beobachtet.
Bei einem Patienten wurde ein Wiederauftreten eines Petit-mal-Anfalles beobachtet. Seit der Markteinführung von Nefadar wurde selten über Konvulsionen (inkl. Grand-Mal-Anfälle) berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Nefadar konnte jedoch nicht nachgewiesen werden.

Patienten mit Manie/Hypomanie
Bei wenigen Patienten mit schweren affektiven Störungen besteht durch die Behandlung mit anderen Antidepressiva ein bekanntes Risiko zur Aktivierung von Manie/Hypomanie. Dies konnte auch in den klinischen Versuchen unter Nefadar beobachtet werden (0,3% der unipolaren und 1,6% der bipolaren Patienten). Nefadar sollte daher bei Patienten mit manischen Episoden in der Anamnese mit Vorsicht angewendet werden.

Orthostatische Hypotonie
Orthostatische Hypotonie wurde im Zusammenhang mit Nefadar beobachtet. In den klinischen Studien hatten 3% der mit Nefadar behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie, im Gegensatz zu 10,9% unter trizyklischen Antidepressiva, 2,2% unter Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI) und 1% nach Placebobehandlung. Aus diesem Grund sollte Nefadar mit Vorsicht eingesetzt werden bei Patienten mit bekannten kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen, die durch Hypotonie verschlimmert werden können (Myokardinfarkt in der Anamnese, Angina oder ischämischer Schlaganfall) sowie unter Bedingungen, die eine Hypotonie begünstigen können (Dehydratation, Hypovolämie und Behandlung mit Antihypertensiva; siehe «Interaktionen: Antihypertensiva»).

Sehstörungen
In kontrollierten klinischen Studien traten unter Nefadar-Therapie verschwommenes Sehen und Sehstörungen (inkl. Skotome und Visual Trails) signifikant häufiger auf als unter Placebo. Diese Ereignisse waren dosisabhängig (bei einer Dosierung <300 mg/Tag traten keine Skotome oder Visual Trails auf).
In der Postmarketing-Phase wurden Skotome und Visual Trails jedoch bei Dosierungen <300 mg/Tag beobachtet.
Die meisten der gemeldeten Sehstörungen verschwanden nach Dosisreduktion, Absetzen von Nefadar oder in einigen Fällen auch mit fortgesetzter Behandlung.

Priapismus
Obwohl Priapismus in klinischen Studien mit Nefadar nicht beobachtet wurde, traten seit der Markteinführung des Präparates seltene Fälle von Priapismus auf. Patienten mit einer länger dauernden oder veränderten Erektion sollten die Therapie mit Nefadar sofort absetzen und ihren Arzt konsultieren.

Elektroschock (ECT)
Klinische Daten bzw. Erfahrungen bezüglich der Kombination von Elektroschock und Nefadar liegen nicht vor.

MAO-Hemmer
Bei Patienten unter Kombinationstherapie mit Antidepressiva, deren pharmakologische Eigenschaften ähnlich, aber nicht identisch mit Nefadar sind (d.h. SSRI) und einem MAO-Hemmer wurde über schwerwiegende, z.T. tödliche Reaktionen berichtet. Diese unerwünschten Wirkungen wurden auch bei Patienten beobachtet, bei welchen diese Substanzen kürzlich abgesetzt und die mit einem MAO-Hemmer weiterbehandelt wurden. Siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen», «Kontraindikationen» und «Interaktionen: Substanzen, welche die Serotoninkonzentration erhöhen».

Siehe Rubrik «Interaktionen» für Vorsichtsmassnahmen bezüglich der kombinierten Anwendung von Nefadar mit:
- Substanzen, welche die Serotoninkonzentration erhöhen (MAOI, TCA, SSRI).
- Substanzen, die durch Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden (z.B. Astemizol/Cisaprid/Terfenadin, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, Immunsuppressiva, Carbamazepin, Triazolam, Alprazolam, Buspiron).
- Substanzen, die durch Cytochrom P450 2D6 metabolisiert werden (z.B. Digoxin, Propranolol, Fluoxetin, Haloperidol).
- Substanzen mit starker Plasmaproteinbindung.
- Antihypertensiva.
- Allgemeinanästhetika.
- Alkohol.

Allgemeine Vorsichtsmassnahmen

Lenken von Fahrzeugen/Bedienen von Maschinen
Psychoaktive Substanzen können die psychische und physische Fähigkeit zur Durchführung von potentiell gefährlichen Handlungen, wie das Lenken von Fahrzeugen oder das Bedienen von Maschinen, beeinträchtigen. Patienten sollen von entsprechenden Aktivitäten absehen, solange unvorhergesehene Wirkungen auf das Zentralnervensystem, besonders zu Beginn der Behandlung, nicht ausgeschlossen werden können. Nefazodon potenzierte die Leistungsbeeinträchtigung von Triazolam signifikant (siehe «Interaktionen: Triazolam»).

Suizidrisiko bei schweren Depressionen
Unter der Therapie mit Antidepressiva besteht bei schweren Depressionen eventuell ein erhöhtes Suizidrisiko, welches in der Natur dieser Krankheiten liegt und auch nach offensichtlicher Verbesserung der Symptome weiterbestehen kann. Entsprechende Risikopatienten sollten deshalb, vor allem zu Beginn der Behandlung mit Nefadar, sorgfältig überwacht werden.
Um das Risiko einer Ueberdosierung zu vermeiden, sollte, wenn immer möglich, die kleinstmögliche Menge an Tabletten verschrieben werden.

Abhängigkeits-/Missbrauchspotential
In Tierstudien führte Nefazodon bei Affen, welche für die Selbstmedikation von Kokain trainiert waren, nicht zu einer Erhöhung der i.v.-Selbstmedikation, was auf das Fehlen eines Missbrauchspotentials hindeutet. In einer kontrollierten Studie über das Missbrauchspotential beim Menschen zeigte Nefazodon keine Tendenz zu Abusus.
Beim Menschen wurden das Toleranzpotential, die physische Abhängigkeit und die Entzugssymptomatik nicht systematisch evaluiert.
Obwohl für Nefazodon in klinischen Studien keine Tendenz zu Entzugssymptomen oder Hinweise für ein Abhängigkeitspotential festgestellt wurde, ist das Ausmass von Missbrauch bzw. unsachgemässer Anwendung eines ZNS-wirksamen Medikamentes aufgrund limitierter Erfahrungen nicht vorhersehbar. Jeder Patient sollte daher auf einen möglichen anamnestischen Medikamentenmissbrauch hin beurteilt werden; entsprechende Patienten sollten während der Behandlung auf Anzeichen einer missbräuchlichen Anwendung von Nefadar überwacht werden (z.B. Toleranzentwicklung, Dosissteigerung, übermässiges Verlangen nach Medikamenten).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Schwangerschaftskategorie C.
Es liegen keine kontrollierten Studien mit Nefadar bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien an der Ratte und am Kaninchen in einer Dosierung, die dem 16-25-fachen der maximalen Tagesdosis (600 mg) beim Menschen entspricht, haben kein Risiko für den Fötus gezeigt. Da Reproduktionsstudien am Tier nicht unbedingt auf den Menschen übertragbar sind, sollte Nefadar in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Foetus überwiegt.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nefazodon oder seine Metaboliten in die Muttermilch übertreten. Deshalb ist bei der Anwendung von Nefadar in der Stillzeit Vorsicht geboten.