AMZVZusammensetzungWirkstoff: Saquinavirum (ut saquinaviri mesilas).
Hilfsstoffe
Kapseln: color.: Indigotinum (E132), excip. pro caps.
Filmtabletten: excip. pro compr. obducto.
Die Kapseln und Filmtabletten enthalten Laktose.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitGrün/hellbraune Hartgelatinekapseln zu 200 mg Saquinavirum ut saquinaviri mesilas.
Orange Filmtabletten zu 500 mg Saquinavirum ut saquinaviri mesilas.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenInvirase ist zur Behandlung von HIV-infizierten Erwachsenen (ab 16 Jahren) indiziert. Invirase ist nur in Kombination mit Ritonavir und anderen antiretroviral aktiven Substanzen anzuwenden.
Dosierung/AnwendungDie antiretrovirale Kombinationstherapie sollte nur unter Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der anti-HIV Behandlung angewendet werden.
Invirase sollte nur in Kombination mit Ritonavir werden (geboostetes Invirase) verabreicht werden. Die empfohlene Dosis von Invirase beträgt zweimal täglich 1000 mg (5× 200 mg Kapseln oder 2× 500 mg Filmtabletten) mit zweimal täglich Ritonavir 100 mg in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln. Ritonavir wird als Booster der Saquinavir-Phamakokinetik verwendet (siehe «Interaktionen»).
Die Invirase-Kapseln oder Filmtabletten werden unzerkaut geschluckt. Die Einnahme erfolgt gleichzeitig mit Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die keine Filmtabletten einnehmen können, sollte Invirase in Form von 200 mg Kapseln verabreicht werden.
Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln
Die empfohlene Dosierung sowie mögliche unerwünschte Wirkungen anderer antiretroviraler Arzneimittel, die im Rahmen der Kombinationsbehandlung verwendet werden, entnehmen Sie bitte der vollständigen Fachinformation der betreffenden Präparate.
Wie für alle antiretroviralen Therapien, wird dringend empfohlen, das verordnete Behandlungsschema genau zu befolgen.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Für Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine initiale Dosisanpassung erforderlich.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, da bisher noch keine Untersuchungen bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung vorliegen.
Leberfunktionsstörung
Für Patienten mit leichtgradiger Leberinsuffizienz ist keine initiale Dosisanpassung nötig.
Die Anwendung von Invirase bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist nicht untersucht worden. Solange solche Untersuchungen nicht vorliegen, ist Vorsicht angebracht, da erhöhte Saquinavir-Konzentrationen und/oder erhöhte Leberenzym-Werte auftreten könnten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Invirase geboostet mit Ritonavir ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.
Ältere Patienten und Jugendliche ab 16 Jahren
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Saquinavir bei HIV-infizierten Patienten unter 16 Jahren sind nicht belegt. Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Saquinavir bei Kindern vor. Aufgrund der signifikant niedrigeren Saquinavir Plasmaspiegel bei Kindern im Vergleich zu Erwachsenen, sollten weder Invirase noch Saquinavir Weichgelatinekapseln als alleinige Proteaseinhibitoren bei Kindern eingesetzt werden. Vorläufige Daten aus Studien mit Kindern weisen darauf hin, dass die Anwendung von Saquinavir Weichgelatinekapseln in Kombination mit Ritonavir zu deutlich höheren Saquinavir-Plasmakonzentrationen führt als die alleinige Anwendung von Saquinavir Weichgelatinekapseln. Bei Patienten über 60 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Es liegen keine Daten für eine Dosierungsempfehlung bei älteren Patienten vor.
KontraindikationenÜberempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung der Kapseln oder der Filmtabletten.
Invirase geboostet mit Ritonavir sollte nicht zusammen mit anderen Arzneimitteln, mit denen eine Interaktion bestehen könnte (CYP3A4/CYP2D6-Hemmung durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir mit Erhöhung der Plasmaspiegel des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels) und die zu potenziell lebensbedrohlichen Nebenwirkungen führen könnten, verabreicht werden. Die Arzneimittel, die nicht zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden sollten, sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe «Interaktionen» und ausführliche Hinweise in der Fachinformation von Norvir® [Ritonavir]).
Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung sowie mit Elektrolytstörungen, insbesondere unkorrigierter Hypokaliämie. Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert bei Einnahme einiger Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen aufweisen als auch das QT- und/oder PR-Intervall verlängern, inklusive Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Procainamid) oder der Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol) (siehe auch «Interaktionen»).
Tabelle 1
Arzneimittel- Arzneimittel in dieser Klasse, die
klasse zusammen mit Invirase geboostet
mit Ritonavir kontraindiziert sind
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Antiarrhythmika: Amiodaron, Sotalol, Flecainid,
Propafenon, Encainid, Chinidin,
Procainamid, Bepridil,
systemisches Lidocain
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Antihistaminika: Astemizol, Terfenadin
----------------------------------------------------
Ergotamin- Dihydroergotamin, Ergonovin,
derivate: Ergotamin, Methylergonovin
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Prokinetika: Cisaprid
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HMG-CoA-Reduk- Simvastatin, Lovastatin,
tase-Hemmer: Atorvastatin in Dosen >20 mg/Tag
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Neuroleptika: Pimozid, Clozapin
----------------------------------------------------
Sedativa/ Triazolam, orales Midazolam,
Hypnotika: Clorazepat, Diazepam, Estazolam,
Flurazepam, Zolpidem, Alprazolam
----------------------------------------------------
Analgetika Meperidin, Pethidin, Propoxyphen
zentral wirksam:
----------------------------------------------------
Analgetika Piroxicam
peripher wirksam
(siehe Fachinfor-
mation Norvir):
----------------------------------------------------
Andere: Bupropion
----------------------------------------------------
Vardenafil
Arzneimittelklasse Potenzielle Nebenwirkung
----------------------------------------------------
Antiarrhythmika: Lebensbedrohliche Herzrhythmus-
störungen
----------------------------------------------------
Antihistaminika: Lebensbedrohliche Herzrhythmus-
störungen
----------------------------------------------------
Ergotaminderivate: Akute Ergotamintoxizität
----------------------------------------------------
Prokinetika: Lebensbedrohliche Herzrhythmus-
störungen
----------------------------------------------------
HMG-CoA-Reduktase- Rhabdomyolyse
Hemmer:
----------------------------------------------------
Neuroleptika: Lebensbedrohliche Herzrhythmus-
störungen bzw. verstärkte
Sedierung, Koma
----------------------------------------------------
Sedativa/Hypnotika: Längere/verstärkte Sedierung
----------------------------------------------------
Analgetika Sedierung, Atemdepression
zentral wirksam:
----------------------------------------------------
Analgetika Verstärkte gastrointestinale
peripher wirksam Toxizität, verstärkte Nephro-
(siehe Fachinfor- toxizität
mation Norvir):
----------------------------------------------------
Andere: Gehäuftes Auftreten von
Krampfanfällen
----------------------------------------------------
Hypotonie, Synkopen, Priapismus
Invirase und Ritonavir dürfen nicht mit den folgenden Arzneimitteln verabreicht werden, weil die Anwendung dieser Arzneimittel durch Induktion von CYP3A4 und des p-Glykoproteins zu einem erheblichen Rückgang der Plasmakonzentrationen (um mehr als 50%) von Saquinavir führen kann (siehe «Interaktionen»). Es gibt keine ausreichenden Daten die belegen, dass die zusätzliche Gabe von Ritonavir den induktiven Effekt dieser Arzneimittel zuverlässig verhindert. Durch verminderte Saquinavirspiegel besteht die Gefahr einer beschleunigten Resistenzentwicklung und eines Therapieversagens.
Tabelle 2
Arzneimittelklasse Arzneimittel
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Antimykobakteriell Rifampicin, Rifabutin
wirksame Substanzen
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Phytopharmaka Johanniskraut (Hypericum
perforatum), Knoblauch-
kapseln
Arzneimittelklasse Potenzielle Nebenwirkung
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Antimykobakteriell Schwere hepatozelluläre
wirksame Substanzen Toxizität
----------------------------------------------------
Phytopharmaka Wirkungsreduktion von
Invirase
Invirase geboostet mit Ritonavir ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenInvirase darf nur in Kombination mit Ritonavir verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass Saquinavir nicht zur Heilung einer HIV-Infektion führt und dass weiterhin Begleiterkrankungen, einschliesslich opportunistischer Infektionen, die typischerweise mit einer fortgeschrittenen HIV-Infektion einhergehen, auftreten können. Die Patienten sollten ausserdem darüber aufgeklärt werden, dass bedingt durch gleichzeitig angewendete Arzneimittel Nebenwirkungen auftreten können.
Kardiale Reizleitungsstörungen und Störungen bei der Repolarisation
Dosisabhängige Verlängerungen des QT- und des PR-Intervalls wurden bei gesunden Probanden nach Gabe von Invirase geboostet mit Ritonavir beobachtet. Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert bei Patienten mit angeborener oder dokumentierter erworbener QT-Verlängerung sowie mit Elektrolytstörungen, insbesondere unkorrigierter Hypokaliämie. Plötzliche Todesfälle in jungen Jahren in der Familienanamnese können auf eine angeborene QT-Verlängerung hinweisen. Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert bei Einnahme einiger Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen aufweisen als auch das QT- und/oder PR-Intervall verlängern (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Es wird nicht empfohlen, Invirase geboostet mit Ritonavir Patienten zu verabreichen, die gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern. Vorsicht ist geboten, wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, und ein EKG ist durchzuführen, wenn Anzeichen für kardiale Arrhythmien auftreten. Invirase geboostet mit Ritonavir sollte bei Patienten mit zugrunde liegender struktureller Herzerkrankung, vorbestehenden Reizleitungsstörungen sowie ischämischer Herzkrankheit oder Kardiomyopathien mit Vorsicht angewendet werden, da bei ihnen das Risiko für die Entwicklung von kardialen Reizleitungsstörungen erhöht sein kann.
Die Behandlung mit Invirase geboostet mit Ritonavir sollte abgebrochen werden, wenn bedeutsame Arrhythmien oder QT- oder PR-Verlängerungen auftreten. Frauen und ältere Patienten können für arzneimittelbedingte Wirkungen auf das QT-Intervall grundsätzlich empfänglicher sein. Das Ausmass der QT- bzw. PR-Verlängerung kann mit steigenden Konzentrationen des Arzneimittels zunehmen. Aus diesem Grund sollte die empfohlene Dosis von Invirase geboostet mit Ritonavir nicht überschritten werden. Invirase in einer Dosierung von 2000 mg, das mit einmal täglich 100 mg Ritonavir geboostet wird, wurde in Bezug auf eine QT-Verlängerung nicht untersucht und wird daher nicht empfohlen.
Patienten, die eine Therapie mit Invirase geboostet mit Ritonavir beginnen: Vor Therapiebeginn sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall >450 ms sollten nicht Invirase geboostet mit Ritonavir verwenden. Bei Patienten mit einem QT-Intervall <450 ms wird ein EKG während der Behandlung nach etwa 3 bis 4 Tagen empfohlen. Patienten mit einem QT-Intervall >480 ms oder einer Verlängerung von >20 ms im Vergleich zur Vorbehandlung sollten die Therapie mit Invirase geboostet mit Ritonavir absetzen.
Patienten, die nach Invirase geboostet mit Ritonavir stabil sind und gleichzeitig Arzneimittel mit QT-Intervall verlängerndem Potential benötigen oder
Patienten, die Arzneimittel einnehmen, die ein QT-Intervall verlängerndes Potential haben und gleichzeitig eine Therapie mit Invirase geboostet mit Ritonavir benötigen, wenn keine alternative Therapie existiert und wenn die Nutzen die Risiken überwiegen: Vor Beginn der Komedikation sollte ein EKG durchgeführt werden. Patienten mit einem QT-Intervall >450 ms sollten keine Komedikation beginnen (siehe «Interaktionen»). Wenn das QT-Intervall bei Baseline <450 ms ist, sollte ein EKG während der Behandlung durchgeführt werden. Bei Patienten, die nach Therapiebeginn mit einer Komedikation einen QT-Intervall Anstieg auf >480 ms oder einen absoluten Anstieg von >20 ms haben, sollte der Arzt nach bester klinischer Beurteilung einschätzen, ob Invirase geboostet mit Ritonavir, die Begleitmedikation oder aber beides abgesetzt werden soll.
Lebererkrankungen
Bei Patienten mit bestehender oder früherer Hepatitis B oder Hepatitis C und/oder chronischem Alkoholismus, Leberzirrhose sowie anderen zugrunde liegenden Leberveränderungen sind nach dem Beginn einer Saquinavir-Therapie eine Verschlimmerung der Lebererkrankung und Entwicklung eines Pfortaderhochdrucks gemeldet worden. Die damit im Zusammenhang stehenden Symptome beinhalten Ikterus, Aszites, Ödeme und in einigen Fällen Ösophagusvarizen. Mehrere von diesen Patienten starben. Ein kausaler Zusammenhang zwischen der Therapie mit Saquinavir und der Entwicklung des Pfortaderhochdrucks konnte nicht nachgewiesen werden. Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen einschliesslich chronischer aktiver Hepatitis haben während einer antiretroviralen Kombinationstherapie häufiger Veränderungen der Leberwerte und müssen nach den üblichen Richtlinien überwacht werden.
Blutungsrisiko bei Hämophilen
Es liegen Berichte über eine Zunahme von Blutungen, einschliesslich spontaner kutaner Hämatome und Hämarthrosen, bei hämophilen Patienten (Typ A und B) vor, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Einigen Patienten wurde zusätzlich Faktor VIII gegeben. In über der Hälfte dieser Fälle wurde die Behandlung mit Proteasehemmern fortgesetzt bzw. wieder aufgenommen, wenn sie unterbrochen worden war. Ein kausaler Zusammenhang wird vermutet, der Wirkmechanismus ist allerdings nicht geklärt. Hämophile Patienten sollten daher auf die Möglichkeit einer Zunahme von Blutungen aufmerksam gemacht werden.
Diabetes mellitus und Hyperglykämie
Eine Erkrankung an Diabetes mellitus, Hyperglykämie oder Verschlechterung des Diabetes mellitus wurden bei Patienten gemeldet, die mit Proteasehemmern behandelt wurden. Die Hyperglykämie war in einigen Fällen schwer, teilweise bestand auch eine Ketoazidose. Bei vielen Patienten überlagerten sich verschiedene Krankheitsbilder, von denen einige mit Arzneimitteln behandelt werden mussten, die mit der Auslösung eines Diabetes mellitus oder einer Hyperglykämie in Verbindung gebracht werden können.
Patienten mit chronischer Diarrhö oder Malabsorption
Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Saquinavir bei Patienten mit chronischer Diarrhö oder Malabsorption liegen nur begrenzte Informationen vor. Es ist nicht bekannt, ob bei Patienten mit solchen Erkrankungen die Arzneimittelspiegel möglicherweise im subtherapeutischen Bereich liegen.
Laktose-Intoleranz
Jede 200 mg Kapsel enthält 63,3 mg Laktose (wasserfrei) und jede 500 mg Filmtablette 38,5 mg Laktose (Monohydrat). Patienten, die an den seltenen erblichen Zuständen einer Galaktoseintoleranz, des Lapp-Laktasemangels oder an Glukose-Galaktose-Malabsorption (autosomal-rezessive Krankheit) leiden, sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.
Lipodystrophie
Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Arzneimitteln – einschliesslich Präparatekombinationen mit einem Proteasehemmer – ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Die antiretrovirale Kombinationstherapie steht auch in Zusammenhang mit abnormen Veränderungen des Stoffwechsels, wie Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz und Hyperglykämie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kenntnisse über den Mechanismus sind unvollständig. Es wurde ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) hergestellt. Ein erhöhtes Risiko für eine Lipodystrophie wurde mit individuellen Faktoren (z.B. höheres Alter) und mit arzneimittelabhängigen Faktoren (länger dauernde antiretrovirale Behandlung und den damit verbundenen metabolischen Störungen) assoziiert. Bei der klinischen Untersuchung sollte auch auf körperliche Symptome einer Fettumverteilung geachtet werden. Besondere Beachtung ist der Messung der Serumlipide im Nüchternzustand und der Blutzuckerwerte zu schenken. Lipidstörungen sollten entsprechend der klinischen Situation behandelt werden. Der Mechanismus dieser unerwünschten Wirkungen sowie deren langfristige Folgen – zum Beispiel erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen – sind zurzeit nicht bekannt.
InteraktionenDie meisten Arzneimittelinteraktionsstudien mit Saquinavir wurden mit Invirase oder mit Saquinavir Weichgelatinekapseln beide ohne Zusatz von Ritonavir durchgeführt. Mit Invirase geboostet mit Ritonavir oder Saquinavir Weichgelatinekapseln geboostet mit Ritonavir wurden nur wenige Studien durchgeführt.
Die Beobachtungen aus Arzneimittelinteraktionsstudien, die mit «unboosted» Saquinavir durchgeführt wurden, sind möglicherweise nicht repräsentativ für die Effekte, die unter der Kombinationstherapie mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir auftreten. Ausserdem sind die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln beobachteten Ergebnisse möglicherweise nicht prädiktiv für Invirase und umgekehrt.
Die Clearance von Saquinavir erfolgt vorwiegend auf hepatischem Weg. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass der Metabolismus von Saquinavir durch Zytochrom P450 vermittelt wird, wobei das spezifische Isoenzym, CYP3A4, für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Saquinavir ist ausserdem ein Substrat für das P-Glykoprotein (P-gp). Daher können Arzneimittel, die entweder mit CYP3A4 und/oder P-gp interagieren, die Pharmakokinetik von Saquinavir beeinflussen. Analog dazu könnte auch Saquinavir die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, die Substrate für CYP3A4 oder P-gp sind.
Ritonavir kann die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, weil es ein potenter Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6 und P-gp ist. Deshalb sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Saquinavir und Ritonavir die potenziellen Wirkungen von Ritonavir auf andere Arzneimittel zu beachten, wie z.B. die Kontraindikation von Flecainid und Propafenon (siehe Fachinformation für Norvir®). Zusätzlich können bei längerfristiger Anwendung von Ritonavir und zum Teil in Abhängigkeit von weiteren Kombinationspartnern induktive Wirkungen auf das CYP3A4 und das p-Glykoprotein ausgelöst werden.
Aufgrund von Beobachtungen von dosisabhängigen Verlängerungen des QT- bzw. des PR-Intervalls bei gesunden Probanden, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten haben (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungen auf das Elektrokardiogramm»), können mit folgenden Arzneimittelklassen additive Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten: Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, PDE5-Inhibitoren, bestimmte Antimikrobiotika, bestimmte Antihistaminika und andere (siehe nachfolgend für einzelne Arzneimittel). Diese Wirkung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Torsade de Pointes, führen. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Verabreichung dieser Wirkstoffe und Invirase geboostet mit Ritonavir vermieden werden, wenn alternative Behandlungsoptionen verfügbar sind. Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen mit Invirase geboostet mit Ritonavir als auch additive Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw PR-Intervalls aufweisen, sind streng kontraindiziert. Die Kombination von Invirase geboostet mit Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT- bzw. PR-Intervall verlängern, wird nicht empfohlen und sollte mit Vorsicht angewendet werden, falls eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird.
Antiretrovirale Arzneimittel
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Der Einfluss einer Einzeldosis Didanosin zu 400 mg auf die Pharmakokinetik von Saquinavir wurde bei acht gesunden Probanden untersucht, denen zwei Wochen lang täglich 1600/100 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir verabreicht wurden. Didanosin verringerte die AUC und den C-Wert von Saquinavir um zirka 30% bzw. 25%, hatte im Wesentlichen aber keinen Einfluss auf den C-Wert von Saquinavir. Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist unbekannt.
Saquinavir: Die Interaktion zwischen Saquinavir bei Verwendung ohne Ritonavir und Didanosin wurde nicht untersucht.
Tenofovir
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Tenofovir Disoproxil Fumarat mit Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) hatte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Saquinavir-Exposition. Bei 18 HIV-infizierten Patienten, die zweimal täglich Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) und einmal täglich Tenofovir Disoproxil Fumarat (300 mg) erhielten, waren die AUC und der C-Wert von Saquinavir 1% und 7% niedriger als bei einer Therapie mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir allein. Die Dosierung von Invirase muss nicht angepasst werden, wenn Invirase geboostet mit Ritonavir in Kombination mit Tenofovir Disoproxil Fumarat verabreicht wird.
Zalcitabin und/oder Zidovudin
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und mit Zalcitabin und/oder Zidovudin wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Invirase mit Zalcitabin und/oder Zidovudin wurde bei Erwachsenen untersucht. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel, die Resorption, Verteilung und Elimination aller Kombinationspartner unverändert bleiben.
Nicht nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase Hemmer (NNRTIs)
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Delavirdin wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Delavirdin und Invirase hatte eine Zunahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 348% zur Folge. Gegenwärtig liegen nur wenige Daten über die Sicherheit beziehungsweise keine Angaben über die Wirksamkeit dieser Kombination vor. In einer kleinen orientierenden Studie kam es bei 13% der Probanden während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie mit Delavirdin und Saquinavir zu einem Anstieg der Leberwerte (6% Grad 3 oder 4). Bei Verschreibung dieser Kombination sollten Veränderungen der Leberwerte engmaschig überwacht werden.
Efavirenz
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: In einer Studie mit 24 gesunden Probanden, die Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir/Efavirenz in der Dosierung von einmal täglich 1600/200/600 mg erhalten hatten, wurde ein Abfall der AUC von Saquinavir um 18,9% und ein Abfall der Cvon Saquinavir um 9% bei unveränderten C-Werten beobachtet, wenn Efavirenz zusätzlich zu Saquinavir geboostet mit Ritonavir verabreicht wurde. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. In zwei nicht vergleichenden, klinischen Studien wurde die Wirkung einer Behandlung mit Efavirenz – entweder in Kombination mit zweimal täglich 1000/100 mg Invirase/Ritonavir (n= 32) oder einmal täglich 1200/100 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln /Ritonavir (n= 35) – bei HIV-infizierten Patienten untersucht. In keiner der beiden Studien stellte man klinisch signifikante Veränderungen der Konzentration von Saquinavir oder von Efavirenz im historischen Vergleich fest.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz (600 mg) und Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 12 Probanden verringerte die AUC, von Saquinavir um 62% und den C-Wert um 50%. Die Konzentrationen von Efavirenz gingen ebenfalls leicht zurück (um zirka 12%), aber dies wurde nicht als klinisch signifikant erachtet. Aufgrund dieser Resultate sollte Saquinavir nicht ohne Ritonavir mit Efavirenz verabreicht werden.
Nevirapin
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Nevirapin wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin und Invirase bewirkte eine Abnahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 24%. Die AUC von Nevirapin wurde nicht verändert. Diese Abnahme wird nicht als klinisch relevant erachtet und es wird keine Dosisanpassung für Invirase oder Nevirapin empfohlen.
HIV-Protease Hemmer (PIs)
Nach einfacher oder mehrfacher Gabe von Saquinavir an Probanden wurde die Pharmakokinetik von Ritonavir nicht verändert.
Ritonavir inhibiert deutlich den Metabolismus von Saquinavir und führt zu stark erhöhten Saquinavir-Plasmakonzentrationen.
Die steady state-AUCund C-Werte von 10 Patienten, die Invirase 600 mg dreimal täglich erhielten, waren 2596 ng × h/ml und 197 ng/ml. Bei HIV-infizierten Patienten führte die Gabe von Invirase/Ritonavir bzw. Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden zu systemischen Expositionen von Saquinavir, die ähnlich oder grösser als diejenigen sind, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln 1200 mg dreimal täglich erzielt werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei 24 Patienten führten 1000/100 mg Invirase/Ritonavir zweimal täglich im steady state zu folgenden Werten: 29’214 ng × h/ml (AUC); 2623 ng/ml (C) und 371 ng/ml (C).
Bei der kombinierten Saquinavir geboostet mit Ritonavir Anwendung führten Ritonavir Dosen über 400 mg zweimal täglich zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Wirkungen.
Fosamprenavir
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir mit Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) hatte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Saquinavir-Exposition. Bei 18 HIV-infizierten Patienten, die zweimal täglich Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) und Fosamprenavir (700 mg) erhielten, waren die AUC und der C-Wert von Saquinavir 15% und 9% niedriger als bei einer Therapie mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir allein. Der C-Wert von Saquinavir blieb über dem Schwellenwert für eine wirksame Therapie (Rückgang um 24% von 508 auf 386 ng/ml). Die Dosierung muss nicht angepasst werden, wenn Invirase geboostet mit Ritonavir in Kombination mit Fosamprenavir verabreicht wird.
Indinavir
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Verabreichung von niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Konzentrationen von Indinavir, was zu einer Nephrolithiasis führen kann.
Saquinavir: Die gleichzeitige Anwendung von dreimal täglich 800 mg Indinavir und Einmalgabe von Saquinavir (600 mg Invirase, 800 mg Invirase oder 1200 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln) führte zu einer 6,0-, 7,2- bzw. 4,6-fachen Zunahme der Saquinavir AUC. Die Indinavir AUC über 8 Stunden wurde um den Faktor 1,2–1,4 erhöht. Zurzeit liegen keine Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination vor, und es können keine Dosierungsempfehlungen erteilt werden. Geeignete Dosen für die Kombination sind nicht ermittelt worden.
Lopinavir
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die pharmakokinetischen Parameter von Saquinavir, Ritonavir und Lopinavir wurden in einer Studie mit HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Patienten erhielten entweder zweimal täglich Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir (1000 mg/100 mg) in Kombination mit 2 oder 3 NRTI (n= 32) bzw. zweimal täglich Saquinavir Weichgelatinekapseln (1000 mg) und die feste Kombination von Lopinavir/Ritonavir in einer Dosierung von zweimal täglich 400 mg/100 mg (n= 45). Lopinavir veränderte die Pharmakokinetik von Saquinavir geboostet mit Ritonavir nicht. Die Ritonavir-Exposition war signifikant niedriger bei den Patienten, denen Lopinavir verabreicht wurde, doch die Wirksamkeit als Booster wurde nicht verändert. Die Konzentration von Lopinavir schien bei einer Kombination von Lopinavir/Ritonavir und Saquinavir nicht beeinflusst zu werden, verglichen mit historischen Daten für die Therapie mit Lopinavir/Ritonavir allein. Die Dosierung muss nicht angepasst werden, wenn Invirase geboostet mit Ritonavir in Kombination mit Lopinavir verabreicht wird.
Lopinavir/Ritonavir sollte mit Vorsicht angewendet werden, da mit Invirase geboostet mit Ritonavir additive Wirkungen in Bezug auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
Nelfinavir
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Unter Mehrfachgaben von Invirase geboostet mit Ritonavir (1000 mg Saquinavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich) wurde die steady state Pharmakokinetik von Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich) bei 12 HIV-infizierten Patienten untersucht. Die AUCund Cvon Nelfinavir wurden nicht beeinflusst. Die AUCund der C-Wert des M8-Metaboliten von Nelfinavir waren 2,25-fach erhöht Das Sicherheitsprofil von Nelfinavir wurde jedoch nicht beeinflusst. Unter Mehrfachdosierungen von Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich) war die Pharmakokinetik von Invirase geboostet mit Ritonavir (1000 mg Saquinavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich) im steady state bei 12 HIV-infizierten Patienten nicht verändert.
Tipranavir
In einer klinischen Studie mit einer «double boosting» Proteasehemmer-Kombinationen bei mehrfach vorbehandelten HIV-positiven Erwachsenen führte Tipranavir, welches gleichzeitig mit einer tiefen Dosis Ritonavir verabreicht wurde, zu einer Abnahme des C-Werts von Saquinavir um 78%. Die gleichzeitige Gabe von Tipranavir – das zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht wird – mit Saquinavir/Ritonavir wird deshalb nicht empfohlen, da die klinische Relevanz dieser Abnahme nicht ermittelt wurde. Falls die Kombination trotzdem als notwendig erachtet wird, sollten die Plasmaspiegel von Saquinavir unbedingt überwacht werden.
HIV-Fusionshemmer
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: In einer Studie mit 12 HIV-infizierten Patienten wurde Enfuvirtide zusammen mit zweimal täglich 1000/100 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln/ Ritonavir über 4 Tage verabreicht. Durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir wurde die AUCvon Enfuvirtide um 14% erhöht, die Cstieg um 7% und die Cum 26%. Der Hauptmetabolit von Enfuvirtide stieg durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir bezüglich AUCum 37%, Cum 34% und Cum 38% an. Der Einfluss von Enfuvirtide auf Saquinavir geboostet mit Ritonavir wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die Interaktion zwischen Saquinavir bei Verwendung ohne Ritonavir und Enfuvirtide wurde nicht untersucht.
Andere Arzneimittel
Die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erheblich erhöht sein. Diese Antiarrhythmika sind in Verbindung mit Invirase geboostet mit Ritonavir wegen der Möglichkeit lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
Antikoagulanzien
Die Warfarinkonzentration kann beeinflusst werden. Es wird empfohlen, den INR-Wert (international normalized ratio) vor allem zu Beginn der Behandlung engmaschig zu überwachen, wenn Warfarin zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht wird.
Antikonvulsiva
Diese Antikonvulsiva induzieren CYP3A4 und das p-Glykoprotein, und können die Konzentrationen von Saquinavir erniedrigen, wenn Invirase ohne Ritonavir verabreicht wird. Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und diesen Substanzen wurde nicht untersucht. Durch subtherapeutische Saquinavirspiegel kann die Gefahr eines therapeutischen Versagens und beschleunigter Resistenzentwicklung bestehen. Antiepileptika ohne induzierende Wirkung auf das CYP3A4 und p-Glykoprotein sollen bevorzugt werden (z.B. Gabapentin).
Antidepressiva
Invirase geboostet mit Ritonavir kann die Konzentrationen trizyklischer Antidepressiva erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir wird die Überwachung der therapeutischen Konzentrationen trizyklischer Antidepressiva und die Kontrolle auf Anzeichen von Toxizität (z.B. kardiale Toxizität) empfohlen.
Nefazodon
Nefazodon hemmt CYP3A4 und kann die Konzentrationen von Saquinavir erhöhen. Wenn Nefazodon gleichzeitig mit Saquinavir verabreicht wird, wird eine Überwachung auf toxische Wirkungen von Saquinavir empfohlen.
Trazodon
Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu höheren Trazodon-Plasmakonzentrationen führen. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen wurden unter gleichzeitiger Behandlung mit Trazodon und Ritonavir beobachtet.
Trazodon ist in Kombination mit Invirase geboostet mit Ritonavir wegen der Möglichkeit lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
Antihistaminika
Die Verabreichung von Terfenadin (60 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden führte – im Vergleich zur alleinigen Gabe von Terfenadin – zu 4,6-fach höheren AUC-Werten im steady state und 3,4-fach höheren CWerten. Die Konzentrationen des aktiven Terfenadinsäure-Metaboliten waren um das 2,2-Fache (AUC) und 1,9-Fache (C) erhöht. Die erhöhten Wirkstoffspiegel der Muttersubstanz standen bei einigen Patienten in Zusammenhang mit Veränderungen der kardialen Repolarisationszeit (QTc).
Invirase geboostet mit Ritonavir ist mit Terfenadin kontraindiziert. Da ähnliche Interaktionen wahrscheinlich sind, darf Astemizol nicht zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Antiinfektiva
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Clarithromycin wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden führte – im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir – zu 2,8-fach höheren AUC- und C-Werten im steady state. Die AUC- und C-Werte von Clarithromycin waren – im Vergleich zu Clarithromycin allein – 1,4-fach höher. Eine Dosisanpassung wird bei gleichzeitiger Verabreichung der untersuchten Dosen über einen begrenzten Zeitraum nicht empfohlen.
Erythromycin
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Erythromycin wurde nicht untersucht. Erythromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da mit Invirase geboostet mit Ritonavir additive Wirkungen in Bezug auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
Saquinavir: Die Verabreichung von Erythromycin (250 mg viermal täglich) zusammen mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 22 HIV-infizierte Patienten führte zu Saquinavir AUC- und C-Werten im steady state, die um 99% bzw. 106% höher lagen als mit Saquinavir Weichgelatinekapseln alleine.
Streptogramin-Antibiotika wie Quinupristin/Dalfopristin
Streptogramin-Antibiotika hemmen CYP3A4 und können nach Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir die Konzentrationen von Saquinavir erhöhen. Wenn diese Substanzen zusammen mit Saquinavir verabreicht werden, wird eine Überwachung auf toxische Wirkungen von Saquinavir empfohlen.
Antimykotika
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Bei gleichzeitiger Gabe von 200 mg/Tag Ketoconazol mit Invirase geboostet mit Ritonavir (1000 mg Saquinavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich) bei 20 gesunden Freiwilligen waren Cund AUCvon Saquinavir und Ritonavir im steady state unverändert. Die Pharmakokinetik von Ketoconazol im steady state war folgendermassen: Die Cnahm um 45% (90% Konfidenzintervall: 32% bis 59%) und die AUC um 168% (90% Konfidenzintervall: 146% bis 193%) zu. Diese Resultate sollten bedacht werden, wenn Ketoconazol zusammen mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir verabreicht wird. Daher werden hohe Ketoconazoldosierungen (>200 mg/Tag) nicht empfohlen.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) und Invirase führte zu einem 1,6-fachen Anstieg der Plasmakonzentration von Saquinavir ohne Verlängerung der Eliminationshalbwertzeit und ohne Veränderung der Absorptionsgeschwindigkeit. Die Pharmakokinetik von Ketoconazol wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir in einer Dosierung von 600 mg dreimal täglich nicht beeinflusst. Wenn die beiden Arzneimittel in den untersuchten Dosierungen kombiniert werden, ist bei keinem der beiden Arzneimittel eine Dosisanpassung aus Gründen der Verträglichkeit erforderlich.
Itraconazol
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Itraconazol wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Itraconazol ist wie Ketoconazol ein mässig potenter Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms und es ist eine Interaktion ähnlicher Grössenordnung möglich. Wenn Itraconazol zusammen mit Saquinavir verabreicht wird, wird eine Überwachung auf toxische Wirkungen von Saquinavir empfohlen.
Fluconazol/Miconazol
Fluconazol und Miconazol, die beide CYP3A4-Inhibitoren sind, können die Plasmakonzentrationen von Saquinavir erhöhen. In einer kleinen Studie (5 Patienten) verursachte die mehrfache Gabe von 200 mg Fluconazol einen Anstieg der AUC von Saquinavir (3× 1200 mg) ohne Ritonavir um 50% und der Cum 56%. Die Interaktion zwischen Saquinavir geboostet mit Ritonavir und Fluconazol/Miconazol wurde nicht untersucht.
Antimykobakteriell wirksame Substanzen
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifabutin in therapeutischer Dosierung mit Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) wurde nicht untersucht. Wegen starker induktiver Wirkungen von Rifabutin auf das CYP3A4 und das p-Glycoprotein ist die gleichzeitige Gabe mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir kontraindiziert.
Saquinavir: Rifabutin reduziert die Plasmakonzentration von Saquinavir um 40%. Rifabutin und Invirase sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Rifampicin
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: In einer offenen, randomisierten Phase-I-Studie mit Mehrfachdosen, an der 28 gesunde Probanden teilnahmen, entwickelte sich bei 11 von 17 Teilnehmenden (65%), die mit der Kombination von einmal täglich 600 mg Rifampicin sowie zweimal täglich 1000 mg Invirase/100 mg Ritonavir behandelt wurden, im Laufe der 28-tägigen Studiendauer eine schwere hepatozelluläre Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Rifampicin darf daher Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir als Bestandteil einer antiretroviralen Therapie erhalten, nicht gleichzeitig verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Saquinavir: Es wurde nachgewiesen, dass Rifampicin (600 mg einmal täglich) die Plasmakonzentration von Saquinavir um 80% vermindert. Da dies zu subtherapeutischen Konzentrationen von Saquinavir führen könnte, sollte Rifampicin nicht gleichzeitig mit Saquinavir angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).
Benzodiazepine
Die Konzentrationen dieser Sedativa/Hypnotika können stark erhöht sein, wenn sie zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden. Wegen der Gefahr einer Atemdepression dürfen diese Substanzen nicht mit Saquinavir und Ritonavir verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Midazolam
Geboostetes Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 7,5 mg Midazolam an 16 gesunde Probanden, die im Rahmen einer Studie im Crossover-Design bereits während zwei Wochen mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich behandelt worden waren, erhöhte den C-Wert von Midazolam um das 4,3-Fache und die AUC um das 12,4-Fache. Invirase/Ritonavir verlängerte die Eliminationshalbwertszeit von oral eingenommenem Midazolam von 4,7 auf 14,9 Stunden. Aus diesem Grund ist die gleichzeitige Verabreichung von Invirase/Ritonavir und oralem Midazolam kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase und parenteralem Midazolam ist Vorsicht geboten. Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir geboostet mit Ritonavir mit intravenösem Midazolam vor. Bei der Kombination von Saquinavir mit intravenös verabreichtem Midazolam (0,05 mg/kg) verringerte Saquinavir die Elimination von Midazolam um 56% und verlängerte die Eliminationshalbwertzeit von 4,1 auf 9,5 Stunden; allerdings war nur die subjektive Empfindung der medikamentösen Wirkung verstärkt. Studien mit anderen CYP3A-Modulatoren und intravenösem Midazolam ergaben Hinweise auf eine mögliche 3- bis 4-fache Zunahme der Midazolam-Plasmaspiegel. Wenn Invirase gleichzeitig mit parenteralem Midazolam verabreicht wird, sollte dies in einer Intensivpflegestation (IPS) oder einem ähnlichen Umfeld geschehen, wo die engmaschige klinische Überwachung und entsprechende medizinische Betreuung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung gewährleistet sind. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden, besonders wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.
Kalziumantagonisten
Die Konzentrationen dieser Kalziumantagonisten können stark erhöht sein, wenn sie gleichzeitig mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden. Es ist Vorsicht geboten und eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten wird empfohlen. Es können infolge Interaktion symptomatische Hypotensionen auftreten.
Kortikosteroide
Dexamethason induziert CYP3A4 und kann die Konzentrationen von Saquinavir erniedrigen. Bei Patienten, die diese Substanzen gleichzeitig erhalten, ist Vorsicht geboten, da Saquinavir in diesem Fall weniger wirksam sein könnte.
Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Dexamethason wurde nicht untersucht. Es ist möglich, dass der Metabolismus von Dexamethason durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir behindert wird. Dies kann zum Auftreten eines Cushing-Syndroms führen.
Fluticason und Budesonid
Es wurde über eine systemische Exposition mit Fluticason und Budesonid berichtet, wenn eine dieser Substanzen mittels oraler Inhalation oder intranasaler Applikation zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht wurde. In der Literatur wurde über mehrere Fälle eines Cushing-Syndroms in Zusammenhang mit dieser Interaktion berichtet.
Digitalisglykoside
Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin an 16 gesunde Probanden, die im Rahmen einer Studie im Crossover-Design bereits während zwei Wochen mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich behandelt worden waren, erhöhte den C-Wert von Digoxin um 27% und die AUCum 49%. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Invirase/Ritonavir und Digoxin ist Vorsicht geboten. Die Dosis von Digoxin sollte reduziert und die Serumkonzentration überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ergotaminderivative
Invirase geboostet mit Ritonavir ist in Kombination mit Ergotaminderivaten wegen der Gefahr akuter ergotoxischer Wirkungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Prokinetika
Die gleichzeitige Verabreichung von Cisaprid und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Cisaprid-Exposition (AUC) begleitet von einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Deshalb ist Cisaprid bei Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten, wegen der Möglichkeit lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
Histamin-H2-Rezeptorantagonisten
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Ranitidin wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Bei Verabreichung von Saquinavir zusammen mit Ranitidin und Nahrung kam es – im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir mit Nahrung – zu einem Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir. Das führte zu einer 1,7-fachen Erhöhung der AUC-Werte von Saquinavir. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht relevant erachtet. Daher wird eine Dosisanpassung von Saquinavir nicht empfohlen.
HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Der Metabolismus von Atorvastatin ist weniger stark von CYP3A4 abhängig. Bei Verabreichung zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir sollte die niedrigst mögliche Dosis Atorvastatin verwendet und der Patient sorgfältig auf Zeichen/Symptome einer Myopathie (Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Anstieg der Plasmakreatinkinasespiegel) überwacht werden.
Atorvastatin Dosen von mehr als 20 mg/Tag sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Pravastatin, Fluvastatin
Da Pravastatin und Fluvastatin nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden, sind keine Interaktionen mit Proteasehemmern einschliesslich Ritonavir zu erwarten. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktasehemmer angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.
Simvastatin, Lovastatin
Da der Metabolismus dieser HMG-CoA-Reduktasehemmer stark von CYP3A4 abhängig ist, sind die Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir deutlich erhöht. Bei erhöhten Konzentrationen dieser Substanzen kann eine Rhabdomyolyse auftreten und ihre Verwendung zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert.
Immunsuppressiva
Die Konzentrationen dieser Immunosuppressiva können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erhöht sein. Die therapeutischen Konzentrationen von Immunsuppressiva sollten engmaschig überwacht werden, wenn sie zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verwendet werden.
Narkoanalgetika
Die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich und Methadon 60–120 mg einmal täglich an 12 HIV-negative Patienten mit Methadonerhaltungsdosis führte zu einer Verringerung der Methadon AUC um 19%.
Bei keinem Patienten in dieser Studie kam es zu Entzugserscheinungen. Bei der Kombination von durch Ritonavir verstärktem Saquinavir mit Methadon ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mit Vorsicht anwenden, da mit Ritonavir-geboosteter Invirase additive Wirkungen in Bezug auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
Neuroleptika
Die gleichzeitige Verabreichung von Pimozid und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Pimozid-Exposition (AUC) begleitet von additiven Wirkungen bezüglich einer Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»). Deshalb ist Pimozid bei Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Clozapin
Die gleichzeitige Verabreichung von Clozapin und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Clozapin-Exposition (AUC) führen. Infolgedessen können verstärkte Sedierung und Koma mit Todesfolge auftreten. Deshalb ist Clozapin bei Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Orale Kontrazeptiva
Die Konzentration von Ethinylestradiol kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erniedrigt sein. Ritonavir verursachte in einer Studie einen Abfall der AUC von Ethinylestradiol von 41% und der Cum 32%. Eine sichere Antikonzeption ist somit nicht mehr gewährleistet. Bei gleichzeitiger Verwendung oraler Kontrazeptiva sollten alternative oder zusätzliche Empfängnisverhütungsmassnahmen getroffen werden. Zur Reduzierung der HIV-Übertragung sind Barrieremethoden (Kondome) zu empfehlen.
Phosphodiesterase-Typ-5-(PDE5)-Hemmer
Die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir Weichgelatinekapseln im steady state (dreimal täglich 1200 mg) und von Sildenafil (Einzeldosis zu 100 mg), einem Substrat von CYP3A4, hatte eine Zunahme der Cvon Sildenafil um 140% sowie eine Erhöhung der AUC von Sildenafil um 210% zur Folge, was zu einem Anstieg der Sildenafil-assoziierten unerwünschten Wirkungen einschliesslich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen kann (siehe Fachinformation von Sildenafil). Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saquinavir. Ritonavir verursacht einen 11-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil (siehe Fachinformation Norvir). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir ist Sildenafil mit Vorsicht und in niedrigen Dosen von nicht mehr als 25 mg alle 48 Stunden zu verwenden. Zudem ist eine verstärkte Überwachung auf Nebenwirkungen notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Tadalafil
Die Tadalafil-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erhöht sein. Tadalafil ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir mit Vorsicht und in niedrigen Dosen von nicht mehr als 10 mg alle 72 Stunden zu verwenden. Überdies ist eine verstärkte Überwachung auf Nebenwirkungen notwendig.
Vardenafil
Die Vardenafil-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir sehr stark erhöht sein. Vardenafil ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Protonenpumpenhemmer: Omeprazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (einmal täglich 40 mg) und Invirase/Ritonavir (zweimal täglich 1000/100 mg) an 18 gesunden Probanden führte zu AUC- und C-Werten für Saquinavir im steady state, die 82% (90% Konfidenzintervall: 44% bis 131%) bzw. 75% (90% Konfidenzintervall: 38% bis 123%) höher waren als nach Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir allein. Die Ritonavir-Plasmaspiegel änderten sich nicht signifikant nach Verwendung von Omeprazol. Es stehen keine Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Invirase/Ritonavir und anderen Protonenpumpenhemmern zur Verfügung. Werden Omeprazol oder andere Protonenpumpenhemmer gleichzeitig mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht, empfiehlt sich eine Überwachung in Bezug auf mögliche Nebenwirkungen von Saquinavir.
Andere Substanzen
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Grapefruitsaft wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase und Grapefruitsaft in einer Einzelverabreichung an gesunde Probanden nahm die Saquinavir-Exposition beim normalen Saft um 50% und beim Zweifachkonzentrat um 100% zu. Diese Zunahme wird nicht als klinisch relevant eingestuft, und keine Dosisanpassung für Invirase wird empfohlen.
Knoblauchkapseln
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Knoblauchkapseln wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Knoblauchkapseln (Dosis entspricht ungefähr der Menge von zwei Knoblauchzehen zu 4 g täglich) und Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an neun gesunde Probanden verringerte die Saquinavir AUC um 51% und die durchschnittlichen Konzentrationen 8 Stunden nach Einnahme um 49%. Die durchschnittliche Maximalkonzentration verringerte sich um 54%. Aus diesen Gründen dürfen Knoblauchkapseln während der Behandlung mit Invirase geboostet mit Ritonavir nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).
Hypericum-Extrakte
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Johanniskraut wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Die Plasmakonzentration von Saquinavir kann bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut ( Hypericum perforatum ) enthalten, reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion von für den Arzneimittelmetabolismus verantwortlichen Enzymen und/oder von Transportproteinen. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht gleichzeitig mit Invirase angewendet werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut nimmt, ist die Einnahme von Johanniskraut zu beenden und die Virusspiegel sowie, wenn möglich, die Saquinavirspiegel zu überprüfen. Die Saquinavirkonzentration kann sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird, und eine Anpassung der Dosierung von Saquinavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt von Johanniskraut kann für mindestens 2 Wochen nach Ende der Behandlung dauern (siehe «Kontraindikationen»).
CYP3A4- oder P-Glykoprotein-Induktoren
In Anbetracht des weitgehend hepatischen Metabolismus von Saquinavir führt die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, deren Fähigkeit zur Induktion von Leberenzymen bekannt ist (z.B. Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), unter Umständen zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Saquinavir. Die Möglichkeit eines Wirkungsverlustes von Invirase muss daher in Betracht gezogen werden, wenn solche Medikamente gleichzeitig eingesetzt werden.
Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 sind
Während der Resorptionsphase von Saquinavir können die hohen präsystemischen Konzentrationen von Saquinavir die Aktivität von CYP3A4 reduzieren. Weitere Präparate, die Substrate von CYP3A4 sind (z.B. Kalziumantagonisten, Dapson, Disopyramid, Chinin, Amiodaron, Chinidin, Warfarin, Tacrolimus, Ciclosporin, Ergotaminderivate, Pimozid, Carbamazepin, Fentanyl, Alfentanyl, Alprazolam, Triazolam, Clindamycin und Nefazodon; weitere Substrate werden in diesem Kapitel vorgängig und nachfolgend erwähnt), können erhöhte Plasmakonzentrationen erreichen, wenn sie gleichzeitig mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden; die Patienten sollten deshalb auf die mit diesen Arzneimitteln verbundenen Nebenwirkungen hin überwacht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
CYP3A4-Inhibitoren
Ein Anstieg der Plasmakonzentration von Saquinavir könnte auch mit anderen Substanzen, die Hemmer des CYP3A4-Isoenzyms sind, auftreten. Es wird deshalb eine Überwachung bezüglich toxischer Wirkungen von Saquinavir empfohlen.
Arzneimittel, die die gastrointestinale Transitzeit verkürzen
Es ist nicht bekannt, ob Arzneimittel, die die gastrointestinale Verweildauer verkürzen (z.B. Metoclopramid), zu einer erniedrigten Plasmakonzentration von Saquinavir führen könnten.
Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein sind
Die gleichzeitige Anwendung von Invirase und Arzneimitteln, die Substrate, Hemmer oder Induktoren des P-Glykoproteins (P-gp) (wie z.B. Digoxin, Azithromycin) sind, kann zu veränderten Plasmaspiegeln der beteiligten Substanzen führen. Daher wird eine Überwachung auf toxische oder verminderte Wirkungen empfohlen. Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Azithromycin wurde nicht untersucht. Eine engmaschige Kontrolle der HIV-RNA Werte (Therapieversager) wird empfohlen.
Schwangerschaft/StillzeitMan verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen, und es ist nicht bekannt, ob Invirase bei schwangeren Frauen ohne Risiko eingesetzt werden kann.
Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos oder des Fetus, den Schwangerschaftsverlauf sowie die peri- und postnatale Entwicklung ergeben (siehe «Präklinische Daten»). Da von Reproduktionsstudien bei Tieren nicht unbedingt auf den Verlauf beim Menschen geschlossen werden kann, soll Invirase während einer Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Es ist nicht bekannt, ob Saquinavir in die Muttermilch übertritt. Da viele Arzneimittel in die Muttermilch ausgeschieden werden, und weil Saquinavir beim Säugling zu unerwünschten Reaktionen führen könnte, ist das Stillen abzubrechen, wenn einer stillenden Mutter Invirase verordnet wird. HIV infizierten Frauen wird unter allen Umständen davon abgeraten, ihre Kinder zu stillen, um eine Ansteckung des Kindes mit HIV zu verhindern.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs ist nicht bekannt, ob Saquinavir die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflusst.
Unerwünschte WirkungenDie am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen mit einem möglichen Zusammenhang mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir (d.h. Nebenwirkungen) waren Übelkeit, Diarrhö, Müdigkeit, Erbrechen, Flatulenz und Bauchschmerzen.
Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir
Es stehen aus zwei Studien Daten zur Verfügung, in denen die Sicherheit von Saquinavir Weichgelatinekapseln (1000 mg zweimal täglich) in Kombination mit niedrigdosiertem Ritonavir (100 mg zweimal täglich) während mindestens 48 Wochen bei 311 Patienten untersucht wurde. Die unerwünschten Wirkungen aus diesen Pivotalstudien sind in Tabelle 3 zusammengefasst, wie auch die deutlichen Abweichungen der Laborwerte, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln in Kombination mit Ritonavir (nach 48 Wochen) beobachtet worden waren.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 3
Blut und Lymphsystem Häufig: Anämie (Grad 3 und 4)
------------------------------------------------------
Immunsystem Häufig: Überempfindlichkeit
------------------------------------------------------
Stoffwechsel und Häufig: Diabetes mellitus
Ernährungsstörungen (Grad 3 und 4), Anorexie,
Appetitsteigerung
------------------------------------------------------
Psychiatrische Häufig: Libidoverlust,
Störungen Schlafstörungen
------------------------------------------------------
Nervensystem Häufig: Parästhesie, peri-
phere Neuropathie, Schwindel,
Dysgeusie, Kopfschmerzen
------------------------------------------------------
Atmungsorgane Häufig: Dyspnoe
------------------------------------------------------
Gastrointestinale Sehr häufig: Diarrhö
Störungen (21%, Grad 3 und 4 häufig),
Übelkeit (19%, Grad 3 und 4
häufig)
Häufig: Erbrechen, Bauch-
blähungen, Bauchschmerzen,
Schmerzen im Oberbauch,
Obstipation, Mundtrockenheit,
Dyspepsie, Aufstossen,
Flatulenz, trockene Lippen,
loser Stuhl
------------------------------------------------------
Haut Häufig: erworbene Lipodys-
trophie (Grad 3 und 4), Alo-
pezie, trockene Haut, Ekzeme,
Lipoatrophie, Pruritus,
Hautausschlag
------------------------------------------------------
Muskelskelettsystem Häufig: Muskelspasmen
------------------------------------------------------
Allgemeine Störungen Häufig: Asthenie, Müdigkeit
(Grad 3 und 4), vermehrtes
Fettgewebe, Unwohlsein
------------------------------------------------------
Laboruntersuchungen Sehr häufig: erhöhte Alanin-
aminotransferase (ALT) (26%
in MaxCMin1 Studie), erhöhte
Aspartataminotransferase
(AST) (22% in MaxCMin2 Stu-
die), erhöhtes Serumcholeste-
rin (27% in MaxCMin1 Studie),
erhöhte Serumtriglyceride
(35% in MaxCmin2 Studie),
erhöhtes Low density
Lipoprotein (62% in MaxCMin1
Studie), verminderte Thrombo-
zyten (11% in MaxCMin1
Studie)
Häufig: erhöhte Serumamylase,
erhöhtes Serumbilirubin,
erhöhtes Serumkreatinin,
vermindertes Hämoglobin,
verminderte Lymphozytenzahl,
verminderte Anzahl weisser
Blutkörperchen
Zusätzlich sind die in klinischen Studien mit nicht geboostetem Saquinavir berichteten Nebenwirkungen, die nicht in der oben stehenden Tabelle enthalten sind, aufgeführt:
Neoplasmen (einschliesslich Zysten und Polypen): Hautpapillome, akute myeloische Leukämie.
Blut und Lymphsystem: hämolytische Anämie und Neutropenie.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen: Appetitverlust.
Psychiatrische Störungen: Konfusionszustände, Depressionen, Angstzustände, Suizidversuche.
Nervensystem: Hypoästhesie, Koordinationsstörungen und intrakraniale Blutungen.
Gefässe: Vasokonstriktion.
Gastrointestinale Störungen: Aszites, Pankreatitis und Darmverschluss.
Leber und Galle: Gelbsucht, Pfortaderhochdruck und Exacerbationen chronischer Lebererkrankungen mit erhöhten Leberfunktionswerten Grad 4.
Haut: Stevens-Johnson Syndrom, Dermatitis bullosa, Arzneimitteldermatitis und schwere Hautreaktionen in Verbindung mit erhöhten Leberwerten.
Muskelskelettsystem: Muskelschwäche und Polyarthritis.
Nieren und Harnwege: Nephrolithiasis.
Allgemeine Störungen: Pyrexie, Schleimhautulzerationen und Brustschmerzen.
Laboruntersuchungen: erhöhte Serum-Kreatininphosphokinase, erhöhte Blutglukose und verminderte Blutglukose.
Post-Marketing-Erfahrung mit Saquinavir
Schwerwiegende und nicht schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aus spontanen Post-marketing Berichten (Verwendung von Saquinavir als einzigem Proteaseinhibitor oder in Kombination mit Ritonavir), die nicht bereits im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit» aufgeführt sind und für welche ein Kausalzusammenhang mit Saquinavir nicht ausgeschlossen werden kann, sind nachstehend aufgelistet. Da diese Daten aus einem spontanen Berichtssystem stammen, ist die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nicht bekannt.
– Metabolismus und Ernährungsstörungen:
Lipodystrophie: Antiretrovirale Kombinationstherapien wurden bei HIV-infizierten Pati enten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) wie Verlust des subkutanen peripheren und Gesichtsfettgewebes, vermehrtem intraabdominalem und viszeralem Fett, Brusthypertrophie und dorsizervikaler Fettakkumulation (Büffelnacken) assoziiert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Insulinresistenz und Hyperglykämie manchmal im Zusammenhang mit Ketoazidose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hyperlaktatämie.
– Störungen des Nervensystems: Somnolenz, Konvulsionen.
– Vaskuläre Störungen: Es gibt Berichte über vermehrte Blutungen wie spontane Hauthämatome und Hämarthrosen bei Patienten mit Hämophilie Typ A und B, die mit Proteaseinhibitoren behandelt worden waren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
– Leber und Galle: Hepatitis.
ÜberdosierungEs besteht begrenzte Erfahrung mit Saquinavir-Überdosierung.
Während akute oder chronische Saquinavir-Überdosierung allein zu keinen schwerwiegenden Komplikationen führte, wurden bei Kombination mit andern Proteasehemmern Symptome und Zeichen einer Überdosierung wie allgemeine Schwäche, Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall, trockener Mund, Hyponatriämie, Gewichtsverlust und orthostatischer Blutdruckabfall beobachtet.
Es gibt kein spezifisches Antidot bei Saquinavir-Überdosierung. Die Behandlung einer Saquinavir-Überdosierung soll allgemeine unterstützende Massnahmen einschliessen wie Monitorisieren der Vitalzeichen, EKG sowie Überwachen des klinischen Zustandes des Patienten. Falls indiziert, kann das Verhindern weiterer Absorption in Betracht gezogen werden. Da Saquinavir stark proteingebunden vorliegt, trägt Dialyse wenig dazu bei, signifikante Mengen der aktiven Substanz zu entfernen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J05AE01
Die HIV-Protease ist ein essentielles virales Enzym, das zur spezifischen Spaltung von viralen gag - und gag-pol -Polyproteinen benötigt wird. Diese viralen Polyproteine weisen einen Spaltstellentyp auf, der nur von HIV und nah verwandten viralen Proteasen erkannt wird. Saquinavir wurde als peptidähnliches Struktur-Mimetikum der viralen Spaltstelle entwickelt. Saquinavir ist ein selektiver und reversibler Inhibitor der HIV-Protease, welcher die Bildung von reifen infektiösen Viruspartikeln verhindert.
Antivirale in-vitro-Aktivität: Saquinavir zeigt in akut infizierten T-Zelllinien oder primären humanen Lymphozyten/Monozyten gegen Laborstämme und klinische Isolate eine antivirale Aktivität mit typischen EC50- und EC90-Werten im Bereich von 1–10 nM beziehungsweise 5–50 nM. Eine antivirale in-vitro Aktivität mit EC50-Werten zwischen 0,3–2,5 nM wurde gegen eine Anzahl HIV-1 Gruppe M non-clade B Isolate (A, AE, C, D, F, G und H) und HIV-2 beobachtet. In der Anwesenheit von 50% humanem Serum oder alpha-1-saurem Glykoprotein (1 mg/ml) nimmt die antivirale Aktivität von Saquinavir um einen mittleren Faktor von 25 beziehungsweise 14 ab.
In einer Studie bei 139 Patienten mit virologischem Versagen nach vorausgegangener Behandlung mit Proteaseinhibitoren hing die anschliessende virologische Antwort auf eine Behandlung mit Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich von einer Schwelle von fünf Proteaseinhibitor-Resistenzmutationen (IAS-Leitlinien 2003) bei Studienbeginn ab (≤5 Proteaseinhibitor-Mutationen: 80% Antwort in Woche 24 gegenüber 29% Antwort bei Patienten mit >5 Mutationen).
Eine intensive Behandlung von Patienten mit Proteasehemmern nach Therapieversagen kann jedoch über einen komplexen, dynamischen Prozess zu einer breiten Kreuzresistenz führen.
Resistenz
In-vitro-Resistenzselektion von HIV-1-Wildtypviren: Es wurde beobachtet, dass die bekanntesten Mutationen G48V und L90M während der in-vitro -Passage des HIV-1-Wildtypvirus in der Anwesenheit von steigenden Konzentrationen von Saquinavir auftraten. Rekombinante Viren mit den G48V- und L90M-Mutationen zeigten eine 7,9-fache beziehungsweise 3,3-fache Verminderung der viralen Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir. In klinischen
Isolaten können bei Vorliegen von G48V und L90M aufgrund des Bestehens von Sekundärmutationen (z.B. L10I/V, K20R, M36I/L, A71T und V82X) stärkere Verminderungen der Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir beobachtet werden. In Vitro Proteasemutationen wie M36I, I54V, K57R und L63V traten in der Anwesenheit von Saquinavir weniger häufig auf.
In vivo Resistenz
Behandlungsnaive Patienten: Vier Studien haben die Auswirkungen von Saquinavirbehandlungen geboostet mit Ritonavir bei ART-naiven Patienten untersucht (Saquinavir/Ritonavir 1600 mg/100 mg einmal täglich [n= 349]; 1000 mg/100 mg zweimal täglich [n= 92]). Resistenzbestimmungen wurden bei 26 Patienten mit virologischem Rebound vor Behandlungsbeginn durchgeführt. Die Daten von zwei Patienten wurden ausgeschlossen, weil entweder PI-Mutationen vor Behandlungsbeginn vorhanden waren oder im Verlauf eine Signatur-Proteasemutation (D30N) verbunden mit einer anderen PI auftrat. Viren von zwei Patienten (2/24) entwickelten Proteasemutationen (M36I beziehungsweise M46i/m). Diese Mutationen sind nicht typischerweise mit einer Saquinavir-Resistenz assoziiert. Nach virologischem Versagen wurde kein Auftreten von spezifischen Saquinavir-assoziierten Proteasemutationen beobachtet.
Vorbehandelte Patienten: Bei 22 Patienten, die eine vorausgegangene Behandlung mit einem Proteasehemmer hatten und die nach einer mit Ritonavir geboosteten Saquinavirbehandlung ein virologisches Versagen zeigten, wurde der Genotyp vor Behandlungsbeginn und unter Therapie untersucht (MaxCmin 1 und 2 Studien; 1000/100 mg zweimal täglich , n= 171). Viren von acht Patienten (8/22, 36%) entwickelten nach virologischem Versagen eine zusätzliche Proteasemutation. Die relativen Inzidenzen der einzelnen Mutationen betrugen: I84V (n= 4, 18%): F53L, A71V oder G73S (n= 2, 9%); L10V, M46I, I54V, V82A oder L90M (n= 1, 4,5%).
Antivirale Aktivität entsprechend Genotyp und Phänotyp vor Behandlungsbeginn: Genotypische und phänotypische klinische Grenzwerte, welche die klinische Wirksamkeit von Saquinavir geboostet mit Ritonavir voraussagen, wurden von den retrospektiven Analysen der klinischen Studien RESIST 1 und 2 und der Analyse einer grossen Spitalkohorte abgeleitet.
Es wurde gezeigt, dass der Phänotyp vor Behandlungsbeginn (Shift der Empfindlichkeit im Vergleich zur Referenz, PhenoSense Assay) ein prädiktiver Faktor des virologischen Outcomes ist. Eine Abnahme der virologischen Antwort wurde beobachtet, sobald der Shift das 2,3-fache überschritt, wobei bei einer 12-fachen Überschreitung des Shifts kein virologischer Nutzen gesehen wurde.
In einer klinischen Kohortenstudie (Marcelin et al., 2007) wurden bei 138 Saquinavir-naiven Patienten neun Protease-Codons (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M) identifiziert, die mit einer Abnahme der virologischen Antwort auf Saquinavir/Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich) assoziiert waren. Das Vorhandensein von 3 oder mehr Mutationen war mit einer verminderten Antwort auf Saquinavir/Ritonavir verbunden.
Um die Assoziation der Anzahl dieser Saquinavir-assoziierten Resistenzmutationen mit der virologischen Antwort in einem unabhängigen Datensatz zu bestätigen, wurde sie mit den Daten der Patienten, welche mit durch Ritonavir geboostetem Saquinavir behandelt wurden, aus den klinischen RESIST 1 und 2 Studien überprüft. Die RESIST 1 und 2 Studien schlossen eine Patientenpopulation mit ausgeprägter Vorbehandlung ein, einschliesslich 54% mit vorausgegangener Saquinavirbehandlung. Diese Analyse bestätigte die Assoziation mit der Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen (p= 0,0133, siehe Tabelle 4). Zusätzlich war die G48V-Mutation, die vorgängig in vitro als Saquinavir-Signatur-Mutation nachgewiesen worden war, zu Behandlungsbeginn im Virus von drei Patienten vorhanden, von welcher keiner auf die Therapie ansprach.
Die virologische Antwort auf HAART beruht auf der Aktivität der einzelnen antiretroviralen Komponenten. Die Assoziation zwischen der Anzahl Saquinavir-Mutationen vor Behandlungsbeginn und der Aktivität der begleitenden antiretroviralen Behandlungskomponenten wurde mittels phänotypischer Empfindlichkeitsdaten vor Behandlungsbeginn beurteilt. Die Assoziation zwischen der Anzahl Resistenz-assoziierter Saquinavir-Mutation vor Behandlungsbeginn und der Antwort war hoch signifikant, wenn die Aktivität des optimierten Hintergrundregimens mitberücksichtigt wurde (p= 0,0011, siehe Tabelle 5). Patienten, die Saquinavir zusammen mit einer aktiven antiretroviralen Therapie erhielten und die weniger Saquinavir-assoziierte Mutationen hatten, zeigten eine verbesserte Antwort im Vergleich zu Patienten, die weniger aktive Begleitmedikamente und eine höhere Anzahl Saquinavir-assoziierter Mutationen hatten.
Tabelle 4
Anzahl Saquinavir- Marcelin et al (2007)
assoziierter SQV-naïve Population**
Resistenzmutationen Log10 Änderung der
vor Behandlungs- Plasma-HIV-1-RNA
beginn von Behandlungs-
beginn bis Woche
n= 138 12–20
------------------------------------------------------
0 35 –2,24
1 29 –1,88
2 24 –1,43
3 30 –0,52
4 9 –0,18
5 6 –0,11
6 5 –0,30
7 0 –
Anzahl Saquinavir- RESIST 1 & 2
assoziierter SQV-naïve/vorbehandelte
Resistenzmutationen Population**
vor Behandlungs- Log10 Änderung der
beginn Plasma-HIV-1-RNA
von Behandlungs-
beginn bis Woche
n= 114 4
-----------------------------------------------------
0 2 –2,04
1 3 –1,69
2 14 –1,57
3 28 –1,41
4 40 –0,75
5 17 –0,44
6 9 0,08
7 1 0,24
* Saquinavir Mutation Score Mutationen: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M.
** Ein Patient ist Saquinavir naïv, wenn er noch nie eine Saquinavir-basierte Behandlung erhalten hat. Saquinavir-vorbehandelte Patienten haben eine frühere Saquinavir-basierte Behandlung erhalten (geboostet mit oder ohne Ritonavir). In der Folge erhielten Saquinavir-vorbehandelte Patienten erneut eine Saquinavir-basierte Behandlung. Hervorzuheben ist, dass Patienten unter Saquinavir-basierter Behandlung bei Studieneintritt (d.h. solche, die eine nicht wirksame Saquinavir-basierte Behandlung weiterführten) von der Analyse ausgeschlossen wurden.
Tabelle 5
PSS der Anzahl Saquinavir-assoziierter
OBT Resistenzmutationen vor Behandlungs-
beginn (n= 114)
0 1 2 3 4
----------------------------------------------------
0 – – –2,62 –0,32 –0,38
1 – – –1,44 –1,09 –0,32
2 –1,45 –0,92 –1,44 –1,58 –0,92
>2 –2,64 –1,78 – –1,97 –2,05
----------------------------------------------------
Total –2,04 –1,69 –1,57 –1,41 –0,75
PSS der Anzahl Saquinavir-assoziierter
OBT Resistenzmutationen vor Behandlungs-
beginn (n= 114)
5 6 7 Total
----------------------------------------------------
0 0,06 –0,51 0,24 –0,32
1 –0,38 0,12 – –0,44
2 –0,79 0,16 – –1,34
>2 –2,21 –0,94 – –2,01
----------------------------------------------------
Total –0,44 0,08 0,24 –1,17
p-Wert = 0,0011 (das Modell schliesst PSS und Saquinavir-assoziierte Resistenzmutationen ein).
PSS = Phänotypischer Empfindlichkeitsscore (Phenotypic sensitivity score) (null= keine aktive antiretrovirale Hintergrundsbegleitmedikation).
OBT = optimierte Hintergrundsregimen (Optimised background treatment).
Klinische Wirksamkeit
In klinischen Studien sind Veränderungen der viralen Empfindlichkeit für die Testsubstanz in Kultur (= «phänotypische Resistenz») oder der Aminosäuresequenz der Protease (= «genotypische Resistenz») untersucht worden. Bei mit Saquinavir behandelten Patienten, die resistente Isolate aufwiesen, wurden vorwiegend die beiden Primärmutationen der viralen Protease (bei Aminosäure-Rest 48 und 90) gefunden. Sekundärmutationen traten nur mit einer sehr geringen Häufigkeit auf. Die Gesamtinzidenz der genotypischen Resistenz betrug nach ca. einem Jahr bei einer Gruppe von Patienten aus Phase I/II-Studien, die mit einer Kombination aus Saquinavir (Invirase Hartgelatinekapseln) und Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt wurden, 38%. Die klinische Signifikanz von phänotypischen und genotypischen Veränderungen im Zusammenhang mit einer Saquinavir Therapie ist noch nicht bekannt.
In der MaxCmin 1 Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich) plus zwei nukleosidischen bzw. nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs/NNRTIs) mit derjenigen von Indinavir/Ritonavir (800/100 mg zweimal täglich) plus 2 NRTIs/NNRTIs bei über 300 Patienten verglichen. Die Ausgangswerte im Saquinavir/Ritonavir Arm betrugen 272 CD4 Zellen/mm³ und 4,0 logHIV-RNA-Kopien/ml Plasma und im Indinavir/Ritonavir Arm 280 CD4 Zellen/mm³ und 3,9 logHIV-RNA-Kopien/ml Plasma. Nach 48 Wochen betrug die Zunahme der medianen CD4-Zellzahl 85 Zellen/mm³ bzw. 73 Zellen. Bei der Intent-to-Treat-Analyse (wobei ein Wechsel der Medikation als Therapieversagen gewertet wurde) betrug der Anteil der Patienten mit einer Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze (<400 Kopien/ml) nach 48 Wochen 69% (n= 102) bzw. 53% (n= 84). Die Saquinavir/Ritonavir-Kombination zeigte eine höhere virologische Aktivität im Vergleich zu Indinavir/Ritonavir, wenn ein Wechsel der vorgesehenen Medikation als virologisches Versagen gewertet wurde. Ein höherer Anteil an Patienten aus dem Indinavir/Ritonavir Arm als aus dem Saquinavir/Ritonavir Arm wechselte die Behandlung nach randomisierter Zuteilung (40% gegenüber 27%; p= 0,01). Darüber hinaus hatten die Patienten, die randomisiert dem Indinavir/Ritonavir Arm zugeteilt waren, ein erhöhtes Risiko für behandlungsbegrenzende unerwünschte Ereignisse und unerwünschte Ereignisse von Grad 3 und/oder 4 (41% im Indinavir/Ritonavir Arm gegenüber 24% im Saquinavir/Ritonavir Arm; p= 0,002).
In der Studie MaxCmin 2 wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich) plus zwei NRTIs/NNRTIs mit derjenigen von Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg zweimal täglich) plus 2 NRTIs/NNRTIs bei 324 Patienten (sowohl unbehandelte als auch mit Protease-Inhibitoren vorbehandelte) verglichen. Die Ausgangswerte (Mediane) für CD4-Zellzahl und Plasma-HIV-RNA betrugen 241 Zellen/mm³ und 4,4 logKopien/ml im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm bzw. 239 Zellen/mm³ und 4,6 logKopien/ml im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm. Im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm war vor der Randomisierung kein Patient mit Lopinavir vorbehandelt worden, wohingegen im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm 16 Patienten zuvor Saquinavir erhalten hatten.
In der Auswertung des primären Wirksamkeitsparameters: Inzidenz des virologischen Therapieversagens, die alle Patienten umfasste, welche wenigstens eine Dosis der Studienmedikation eingenommen hatten (ITT-Population), wurden 29 Therapieversager im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm und 53 Therapieversager im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm beobachtet (Hazard Ratio: 0,5; 95%-K.I. 0,3-0,8). Nach 48 Wochen betrug der Anteil an Patienten mit HIV-RNA unterhalb der Nachweisgrenze (<50 Kopien/ml) 53% (n= 161) im Saquinavir-Studienarm gegenüber 60% (n= 163) im Lopinavir-Studienarm in der Intent-to-Treat -Analyse (Wechsel der Medikation gleich Therapieversagen) bzw. 74% (n= 114) im Saquinavir-Studienarm gegenüber 70% (n= 141) im Lopinavir-Studienarm in der On-Treatment -Analyse (p = n.s. für beide Vergleiche). Die Saquinavir/Ritonavir-Kombination zeigte eine zur Lopinavir/Ritonavir-Kombination vergleichbare virologische Aktivität, wenn ein Wechsel von der zugewiesenen Behandlung als virologisches Versagen gewertet wurde. Über 48 Wochen wurde in beiden Studienarmen eine vergleichbare Immunantwort beobachtet, mit einer medianen Zunahme der CD4-Zellzahl von 106 Zellen/mm³ im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm und 110 Zellen/mm³ im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm. Im Saquinavir/Ritonavir-Studienarm brachen mehr Patienten (30%) die Behandlung vorzeitig ab als im Lopinavir/Ritonavir-Studienarm (14%) (p= 0,001). Die Hauptgründe für den vorzeitigen Abbruch waren nicht-tödliche unerwünschte Ereignisse und persönliche Gründe der Patienten. Zwischen den beiden Studienarmen wurden keine Unterschiede hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Ereignissen vom Grad 3 und/oder 4 festgestellt. Während der Studie verstarben 6 Patienten in der Saquinavir/Ritonavir-Gruppe, keiner in der Lopinavir/Ritonavir-Gruppe. Ein Zusammenhang mit der Saquinavir/Ritonavir Behandlung konnte bei 5 Patienten ausgeschlossen werden (2 Unfälle, 3 vorbestehende maligne Erkrankungen). Nur ein Fall konnte mit der HAART-Therapie in Zusammenhang gebracht werden (Herzstillstand als Folge einer schweren Laktatazidose).
Wirkung auf das Elektrokardiogramm
Die Wirkung von 1000/100 mg zweimal täglich (therapeutische Dosis) und 1500/100 mg zweimal täglich (supratherapeutische Dosis) von Invirase/Ritonavir auf das QT-Intervall wurde über 20 Stunden am Tag 3 der Dosierung in einer 4-armigen doppelblinden placebo- und aktiv kontrollierten (Moxifloxacin 400 mg einmal täglich) Crossover-Studie bei gesunden männlichen und weiblichen Probanden im Alter von 18 bis 55 Jahren (n= 59) untersucht. Der Zeitpunkt Tag 3 wurde gewählt, weil in einer vorausgegangenen 14-tägigen pharmakokinetischen Multiple-Dose-Studie die pharmakokinetische Exposition an diesem Tag maximal war. In dieser Studie resultierten diese Dosen von Invirase/Ritonavir am Tag 3 in einer mittleren C, die annähernd 3- bzw. 4-fach höher lag als die mittlere Cbei HIV-Patienten unter Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich im Steady-State. Am Tag 3 lag das obere einseitige 95%-Konfidenzintervall der maximalen mittleren Differenz des in Bezug auf den Pre-Dose-Baseline-Wert korrigierten QTcS (studienspezifisch hinsichtlich der Herzfrequenz korrigiertes QT) zwischen den Behandlungsarmen mit dem aktiven Medikament und dem Placebo bei >10 ms für beide Behandlungsgruppen mit Invirase geboostet mit Ritonavir (siehe Ergebnisse in Tabelle 6). Die supratherapeutische Dosis von Invirase/Ritonavir scheint dabei eine stärkere Wirkung auf das QT-Intervall als die therapeutische Dosis von Invirase/Ritonavir zu haben. Die Mehrzahl (89% und 80% unter therapeutischer bzw. subtherapeutischer Dosis) der Probanden hatten ein QTcS von <450 ms, und bei keinem betrug das QTc-Intervall >500 ms (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»)
Tabelle 6
Behandlung Zeitpunkt Maximales Standard- Oberes
nach Ver- mittleres fehler 95%-KI
abreichung ddQTcS des
ddQTcS
----------------------------------------------------
Invirase/ 12 Stunden 18,86 1,91 22,01
Ritonavir
1000/100 mg
zweimal
täglich
----------------------------------------------------
Invirase/ 20 Stunden 30,22 1,91 33,36
Ritonavir
1500/100 mg
zweimal
täglich
----------------------------------------------------
Moxi- 4 Stunden 12,18 1,93 15,36
floxacin²
¹ Abgeleitete («derived») Differenz des in Bezug auf den Pre-Dose-Baseline-Wert korrigierten QTcS zwischen den Behandlungsarmen mit aktivem Medikament bzw. Placebo.
² 400 mg wurde nur an Tag 3 verabreicht.
Anmerkung: QTcS war in dieser Studie definiert als QT/RRbei Männern und QT/RRbei Frauen; dies ist vergleichbar mit der Korrektur nach Fridericia (QTcF=QT/RR).
In dieser Studie wurde auch eine Verlängerung des PR-Intervalls auf >200 ms bei 40% und 47% der Probanden unter Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich bzw. 1500/100 mg zweimal täglich am Tag 3 beobachtet. Bei drei (3)% der Probanden des Behandlungsarmes mit dem aktiven Kontrollmedikament Moxifloxacin und bei 5 % des Placeboarmes trat eine PR-Verlängerung auf >200 ms auf. Die maximalen mittleren Veränderungen des PR-Intervalls gegenüber den Pre-Dose-Baseline-Werten betrugen 25 ms und 34 ms in den beiden Invirase-Behandlungsgruppen geboostet mit Ritonavir (1000/100 mg zweimal täglich bzw. 1500/100 mg zweimal täglich) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
Synkopen und Präsynkopen wurden in dieser Studie häufiger als erwartet beobachtet. Nach Ausschluss von eindeutig situativ bedingten Ereignissen (z.B. während Legen einer venösen Leitung oder Blutabnahme) betrug die Anzahl der Ereignisse mit dokumentierter oder vermuteter Bewusstlosigkeit insgesamt vier bei vier verschiedenen Probanden. Von diesen vier Ereignissen traten drei unter der Behandlung mit SQV/rtv 1500/100 mg zweimal täglich (Inzidenz von 5%) und eines unter der Behandlung mit SQV/rtv 1000/100 mg zweimal täglich (Inzidenz von 2%) auf.
In der Studie trat keine Torsade de Pointes und keine QT-Verlängerung >500 msec auf. Bei einigen Probanden konnte ein Zusammenhang zwischen einer Synkope bzw. einer Präsynkope und einer PR-Verlängerung nicht ausgeschlossen werden. Die klinische Bedeutung dieser Beobachtungen aus dieser Studie bei gesunden Probanden für die Anwendung von Invirase/Ritonavir bei HIV-infizierten Patienten ist unklar, jedoch sollten Dosen von Invirase/Ritonavir, die 1000/100 mg zweimal täglich überschreiten, vermieden werden.
PharmakokinetikInvirase (Saquinavir Mesylat) ohne Ritonavir ist nicht bioäquivalent mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (Fortovase).
Absorption
Bei gesunden Freiwilligen war die Resorption (gemessen anhand der AUC) einer oralen Einmaldosis von 600 mg wesentlich grösser, wenn sie nach einer Mahlzeit eingenommen wurde (161 ng × h/ml) als bei Einnahme auf nüchternen Magen (24 ng × h/ml). Das Vorhandensein von Nahrung im Magen verlängerte auch die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 2,4 Stunden auf 3,8 Stunden und bewirkte eine deutliche Erhöhung der mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C) von 3,0 ng/ml auf 35,5 ng/ml. Es wurde nachgewiesen, dass dieser Einfluss der Nahrung bis zu 2 Stunden nach ihrer Einnahme anhält. Invirase sollte daher innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Bei 22 HIV-infizierten Patienten, die im Rahmen einer Studie mit Crossover-Design zweimal täglich mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg behandelt wurden und im Nüchternzustand oder nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (46 g Fett, 1091 Kcal) drei aufeinanderfolgende Dosen erhielten, betrug die AUCvon Saquinavir 10’320 ng × h/ml bzw. 34’926 ng × h/ml. Bis auf einen Patienten erreichten alle im Nüchternzustand eine Cüber dem therapeutischen Schwellenwert. Dennoch sollte Invirase/Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit verabreicht werden.
Im Anschluss an die Verabreichung einer Einmaldosis von 600 mg an gesunde Freiwillige zusammen mit einer Mahlzeit betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit 4% (Variationskoeffizient: 73%, Bereich: 1% bis 9%). Die geringe Bioverfügbarkeit wird auf eine Kombination von unvollständiger Absorption (ungefähr 30%) und einen ausgeprägten Effekt der ersten Leberpassage zurückgeführt. Dabei spielt der pH-Wert des Magens für die stark erhöhte Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme eine untergeordnete Rolle.
Nach multiplen oralen Dosen (25–600 mg dreimal täglich) zusammen mit Nahrung nahm die Exposition stärker (50-fach) als direkt proportional zur Dosissteigerung (24-fach) zu. Die Kumulation nach multiplen Dosen (25–600 mg dreimal täglich) bei HIV-infizierten Patienten ist bescheiden. Die AUC war im Gleichgewichtszustand um 150% höher als nach Einzeldosen.
HIV-infizierte Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase (Saquinavir) erhielten mit der Anweisung, Saquinavir nach einer Mahlzeit oder einer reichhaltigen Zwischenmahlzeit einzunehmen, wiesen doppelt so hohe Werte für AUC und maximale Plasmakonzentration (C) auf wie die der gesunden Probanden (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7
AUC unendl. Cmax
(Dosierungs- in ng/ml
intervall)
in ng × h/ml
-----------------------------------------------------
Gesunde Probanden (n= 6) 359,0 (46) 90,39 (49)
Patienten (n= 113) 757,2 (84) 253,3 (99)
Saquinavir ist ein Substrat für das MDR1 -Multidrug-Transporter-P-Glykoprotein (P-gp), was einerseits die tiefe orale Bioverfügbarkeit von Saquinavir und andererseits die intrazellulären Konzentration von Saquinavir beeinflussen könnte.
Bei HIV-infizierten Patienten führte die Gabe von Invirase/Ritonavir bzw. Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg oder 400/400 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden zu systemischen Expositionen von Saquinavir, die ähnlich oder grösser als diejenigen sind, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln 1200 mg dreimal täglich erzielt werden (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8
Behandlung n AUCt AUC0–24 Cmax Cmin
(ng×h/ml) (ng×h/ml) (ng/ml) (ng/
ml)
------------------------------------------------------
Invirase 24 14,607 29,214 2,623 371
(Kapseln) (10,218– (1,894– (245–
2× 1000 mg/ 20,882) 3,631) 561)
Tag plus
Ritonavir
2× 100 mg/
Tag*
------------------------------------------------------
Saquinavir 24 19,085 38,170 3,344 433
Weichgela- (13,943– (2,478– (301–
tine-Kapseln 26,124) 4,513) 622)
2× 1000 mg/
Tag plus
Ritonavir
2× 100 mg/
Tag*
------------------------------------------------------
Invirase 7 16000 32000 2500 480
2× 400 mg/
Tag plus
Ritonavir
2× 400 mg/
Tag*
------------------------------------------------------
Saquinavir 31 7,249 21,747 2,181 216
Weichgela- (85) (74) (84)
tine-Kapseln
3× 1200 mg/
Tag
------------------------------------------------------
Invirase 10 866 2,598 197 75
(Kapseln) (62) (75) (82)
3× 600 mg/
Tag
------------------------------------------------------
Invirase/ 22 10320 20640 – 1179
Ritonavir
1000 mg/
100 mg
zweimal
täglich im
Nüchtern-
zustand
------------------------------------------------------
Invirase/ 22 34926 69852 – 1179
Ritonavir
1000 mg/
100 mg
zweimal
täglich
nach fett-
reicher
Mahlzeit
t = Dosisintervall, d.h. 8 Stunden bei 3× täglicher und 12 Stunden bei 2× täglicher Dosierung.
C= Plasmakonzentration am Ende des Dosisintervalls.
* Ergebnisse sind Mittelwerte (95% VB).
Die Bioäquivalenz von Invirase 500 mg Filmtabletten und Invirase 200 mg Kapseln wurde bei 87 gesunden männlichen und 7 weiblichen Probanden am Gesamtkollektiv nachgewiesen, die entweder 1000 mg (2× 500 mg) Invirase Filmtabletten oder (5× 200 mg) Invirase Kapseln nach den Mahlzeiten in Kombination mit zweimal täglich 100 mg Ritonavir erhielten. Die mittleren Expositionsquotienten für die Invirase Filmtabletten wurden auf 1,10 für die AUCund auf 1,19 für die Cim Vergleich zu den Invirase Hartgelatinekapseln geschätzt. Die entsprechenden 90%-Konfidenzintervalle waren 1,04–1,16 beziehungsweise 1,14–1,25. Die 7 weiblichen Probanden hatten eine signifikant höhere Bioverfügbarkeit im Vergleich zu den 87 männlichen Probanden (AUC +56%, C+26%). Der signifikante geschlechtsabhängige Effekt konnte nicht über das geringere Körpergewicht oder Alter der weiblichen Probanden erklärt werden.
Distribution
Saquinavir verteilt sich stark im Gewebe. Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 12 mg Saquinavir wurde im Verteilungsgleichgewicht ein mittleres Verteilungsvolumen von 700 l bestimmt. Saquinavir wird zu einem hohen Anteil an Proteine gebunden (98%). Dieser ist im Bereich von 15–700 ng/ml unabhängig von der Konzentration.
Bei zwei Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase erhalten hatten, waren die Konzentrationen von Saquinavir in der Cerebrospinalflüssigkeit gering im Vergleich zu den Konzentrationen in den entsprechenden Plasmaproben.
Metabolismus
Saquinavir wird weitgehend über die Leber metabolisiert. Mehr als 96% einer radioaktiv markierten intravenösen Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung im Stuhl. 88% einer radioaktiv markierten oral verabreichten Dosis erscheinen innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung im Stuhl und 1% im Urin. In-vitro-Arbeiten haben gezeigt, dass der Metabolismus von Saquinavir durch P450 vermittelt wird, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Die renale Ausscheidung spielt bei der Elimination von Saquinavir nur eine sehr unbedeutende Rolle (<4%). Das metabolische Profil von Saquinavir wurde in Galle, Plasma und Mikrosomen von Ratten und in Mikrosomen von anderen Spezies, einschliesslich des Menschen, untersucht. Saquinavir wird rasch zu einer Reihe von mono- und dihydroxylierten inaktiven Substanzen abgebaut.
Elimination
Die systemische Clearance ist sehr schnell, 80 l/Stunde, was annähernd dem hepatischen Plasmadurchfluss entspricht. Die systemische Clearance war nach intravenösen Einzeldosen von 6, 36 und 72 mg, welche über 3 Stunden infundiert wurden, konstant. Die Halbwertzeit des Arzneimittels betrug 7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen bisher keine Daten vor. Nur 1% von Saquinavir wird im Urin ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz dürfte deshalb die Eliminationskinetik nur minimal beeinflusst werden.
Geschlechtsspezifischer Effekt
Ein geschlechtsspezifischer Effekt auf die Pharmakokinetik von Invirase 200 mg Kapseln, die als Einmaldosis von 600 mg an 71 gesunde Probanden verabreicht wurden, wurde nicht beobachtet.
In der Bioäquivalenzstudie, in der Invirase 500 mg Filmtabletten mit Invirase 200 mg Kapseln in Kombination mit Ritonavir verglichen wurden, wurde ein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet: Frauen hatten eine höhere Saquinavir-Exposition als Männer (AUC 56%, C26%). Es fand sich kein Hinweis darauf, dass Alter und Körpergewicht den Geschlechtsunterschied in dieser Studie erklären könnten. Die Invirase 500 mg Filmtabletten wurden nicht in therapeutischen Studien untersucht.
Präklinische DatenIn Studien zur akuten und chronischen Toxizität nach oraler Anwendung bei Mäusen, Ratten, Hunden und Marmosets wurde Saquinavir gut vertragen bei Dosierungen, die zu maximalen Plasmakonzentrationen (AUC-Werten) führten, die 1,5-, 1,0-, 4- bis 9- bzw. 3-fach höher waren als die bei Menschen in der empfohlenen Dosierung beobachteten Werte.
Mutagenese
Studien mit und ohne metabolische Aktivierung (soweit erforderlich) haben gezeigt, dass Saquinavir keine mutagene oder genotoxische Aktivität hat.
Karzinogenese
Die Gabe von Saquinavir-Mesylat über 96 bis 104 Wochen an Ratten (maximale Dosis 1000 mg/kg/Tag) und Mäusen (maximale Dosis 2500 mg/kg/Tag) ergab keinen Hinweis auf eine kanzerogene Aktivität. Die Plasmaspiegel (AUC-Werte) betrugen in den genannten Spezies bis zu 37% und 85% der Werte, die beim Menschen mit der empfohlenen klinischen Dosis von 1000 mg Invirase zweimal täglich plus 100 mg Ritonavir zweimal täglich erreicht wurden.
Reproduktionstoxizität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung wurden bei Ratten, die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) von ungefähr 33% der bei Menschen in der empfohlenen klinischen Dosierung von 1000 mg Invirase zweimal täglich geboostet mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich erreichten Werte aufwiesen, nicht beeinträchtigt.
Mit Saquinavir durchgeführte Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Teratogenität. Die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) bei der Ratte lagen dabei ungefähr bei 38% der bei Menschen in der empfohlenen Dosis erreichten Werte. Bei Kaninchen lagen die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) ungefähr bei 27% der in der empfohlenen klinischen Dosis erreichten Werte. Distributionsstudien an beiden Tierarten zeigten, dass die Plazentagängigkeit von Saquinavir niedrig ist (weniger als 5% der maternalen Plasmakonzentrationen).
Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Saquinavir vom späten Trächtigkeitsstadium bis während der Laktationsphase Überleben, Wachstum und Entwicklung des Nachwuchses bis zum Absetzen nicht beeinträchtigte. Die dabei erreichten Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) lagen ungefähr bei 38% der bei Menschen in der empfohlenen Dosis erreichten Werte.
Teratogenität
Es wurden keine embryotoxischen/teratogenen Wirkungen beobachtet bei Ratten oder Kaninchen, welche Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) von ungefähr 32% der bei Menschen in der empfohlenen Dosierung von 1000 mg Invirase zweimal täglich geboostet mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich aufwiesen.
Sonstige HinweiseKeine bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern.
Zulassungsnummer53691, 57318 (Swissmedic).
ZulassungsinhaberinRoche Pharma (Schweiz) AG, 4153 Reinach.
Stand der InformationAugust 2010.
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