Interaktionen

Die meisten Arzneimittelinteraktionsstudien mit Saquinavir wurden mit Invirase oder mit Saquinavir Weichgelatinekapseln beide ohne Zusatz von Ritonavir durchgeführt. Mit Invirase geboostet mit Ritonavir oder Saquinavir Weichgelatinekapseln geboostet mit Ritonavir wurden nur wenige Studien durchgeführt.
Die Beobachtungen aus Arzneimittelinteraktionsstudien, die mit «unboosted» Saquinavir durchgeführt wurden, sind möglicherweise nicht repräsentativ für die Effekte, die unter der Kombinationstherapie mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir auftreten. Ausserdem sind die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln beobachteten Ergebnisse möglicherweise nicht prädiktiv für Invirase und umgekehrt.
Die Clearance von Saquinavir erfolgt vorwiegend auf hepatischem Weg. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass der Metabolismus von Saquinavir durch Zytochrom P450 vermittelt wird, wobei das spezifische Isoenzym, CYP3A4, für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Saquinavir ist ausserdem ein Substrat für das P-Glykoprotein (P-gp). Daher können Arzneimittel, die entweder mit CYP3A4 und/oder P-gp interagieren, die Pharmakokinetik von Saquinavir beeinflussen. Analog dazu könnte auch Saquinavir die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, die Substrate für CYP3A4 oder P-gp sind.
Ritonavir kann die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel beeinflussen, weil es ein potenter Inhibitor von CYP3A4, CYP2D6 und P-gp ist. Deshalb sind bei gleichzeitiger Verabreichung von Saquinavir und Ritonavir die potenziellen Wirkungen von Ritonavir auf andere Arzneimittel zu beachten, wie z.B. die Kontraindikation von Flecainid und Propafenon (siehe Fachinformation für Norvir®). Zusätzlich können bei längerfristiger Anwendung von Ritonavir und zum Teil in Abhängigkeit von weiteren Kombinationspartnern induktive Wirkungen auf das CYP3A4 und das p-Glykoprotein ausgelöst werden.
Aufgrund von Beobachtungen von dosisabhängigen Verlängerungen des QT- bzw. des PR-Intervalls bei gesunden Probanden, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten haben (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungen auf das Elektrokardiogramm»), können mit folgenden Arzneimittelklassen additive Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten: Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, Neuroleptika, trizyklische Antidepressiva, PDE5-Inhibitoren, bestimmte Antimikrobiotika, bestimmte Antihistaminika und andere (siehe nachfolgend für einzelne Arzneimittel). Diese Wirkung kann zu einem erhöhten Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Torsade de Pointes, führen. Aus diesem Grund sollte die gleichzeitige Verabreichung dieser Wirkstoffe und Invirase geboostet mit Ritonavir vermieden werden, wenn alternative Behandlungsoptionen verfügbar sind. Arzneimittel, die sowohl pharmakokinetische Interaktionen mit Invirase geboostet mit Ritonavir als auch additive Wirkungen auf eine Verlängerung des QT- bzw PR-Intervalls aufweisen, sind streng kontraindiziert. Die Kombination von Invirase geboostet mit Ritonavir mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT- bzw. PR-Intervall verlängern, wird nicht empfohlen und sollte mit Vorsicht angewendet werden, falls eine gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird.

Antiretrovirale Arzneimittel
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Der Einfluss einer Einzeldosis Didanosin zu 400 mg auf die Pharmakokinetik von Saquinavir wurde bei acht gesunden Probanden untersucht, denen zwei Wochen lang täglich 1600/100 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir verabreicht wurden. Didanosin verringerte die AUC und den C-Wert von Saquinavir um zirka 30% bzw. 25%, hatte im Wesentlichen aber keinen Einfluss auf den C-Wert von Saquinavir. Die klinische Bedeutung dieser Veränderun­gen ist unbekannt.
Saquinavir: Die Interaktion zwischen Saquinavir bei Verwendung ohne Ritonavir und Didanosin wurde nicht untersucht.

Tenofovir
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Tenofovir Disoproxil Fumarat mit Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) hatte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Saquinavir-Exposition. Bei 18 HIV-infizierten Patienten, die zweimal täglich Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) und einmal täglich Tenofovir Disoproxil Fumarat (300 mg) erhielten, waren die AUC und der C-Wert von Saquinavir 1% und 7% niedriger als bei einer Therapie mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir allein. Die Dosierung von Invirase muss nicht angepasst werden, wenn Invirase geboostet mit Ritonavir in Kombination mit Tenofovir Disoproxil Fumarat verabreicht wird.

Zalcitabin und/oder Zidovudin
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und mit Zalcitabin und/oder Zidovudin wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Invirase mit Zalcitabin und/oder Zidovudin wurde bei Erwachsenen untersucht. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel, die Resorption, Verteilung und Elimination aller Kombinationspartner unverändert bleiben.

Nicht nukleosidanaloge Reverse-Transkriptase Hemmer (NNRTIs)
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Delavirdin wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Delavirdin und Invirase hatte eine Zunahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 348% zur Folge. Gegenwärtig liegen nur wenige Daten über die Sicherheit beziehungsweise keine Angaben über die Wirksamkeit dieser Kombination vor. In einer kleinen orientierenden Studie kam es bei 13% der Probanden während der ersten Wochen einer Kombinationstherapie mit Delavirdin und Saquinavir zu einem Anstieg der Leberwerte (6% Grad 3 oder 4). Bei Verschreibung dieser Kombination sollten Veränderungen der Leberwerte engmaschig überwacht werden.

Efavirenz
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: In einer Studie mit 24 gesunden Probanden, die Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir/Efavirenz in der Dosierung von einmal täglich 1600/200/600 mg erhalten hatten, wurde ein Abfall der AUC von Saquinavir um 18,9% und ein Abfall der Cvon Saquinavir um 9% bei unveränderten C-Werten beobachtet, wenn Efavirenz zusätzlich zu Saquinavir geboostet mit Ritonavir verabreicht wurde. Diese Veränderungen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. In zwei nicht vergleichenden, klinischen Studien wurde die Wirkung einer Behandlung mit Efavirenz – entweder in Kombination mit zweimal täglich 1000/100 mg Invirase/Ritonavir (n= 32) oder einmal täglich 1200/100 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln /Ritonavir (n= 35) – bei HIV-infizierten Patienten untersucht. In keiner der beiden Studien stellte man klinisch signifikante Veränderungen der Konzentration von Saquinavir oder von Efavirenz im historischen Vergleich fest.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz (600 mg) und Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 12 Probanden verringerte die AUC, von Saquinavir um 62% und den C-Wert um 50%. Die Konzentrationen von Efavirenz gingen ebenfalls leicht zurück (um zirka 12%), aber dies wurde nicht als klinisch signifikant erachtet. Aufgrund dieser Resultate sollte Saquinavir nicht ohne Ritonavir mit Efavirenz verabreicht werden.

Nevirapin
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Nevirapin wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin und Invirase bewirkte eine Abnahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 24%. Die AUC von Nevirapin wurde nicht verändert. Diese Abnahme wird nicht als klinisch relevant erachtet und es wird keine Dosisanpassung für Invirase oder Nevirapin empfohlen.

HIV-Protease Hemmer (PIs)
Nach einfacher oder mehrfacher Gabe von Saquinavir an Probanden wurde die Pharmakokinetik von Ritonavir nicht verändert.
Ritonavir inhibiert deutlich den Metabolismus von Saquinavir und führt zu stark erhöhten Saquinavir-Plasmakonzentrationen.
Die steady state-AUCund C-Werte von 10 Patienten, die Invirase 600 mg dreimal täglich erhielten, waren 2596 ng × h/ml und 197 ng/ml. Bei HIV-infizierten Patienten führte die Gabe von Invirase/Ritonavir bzw. Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich über einen Zeitraum von 24 Stunden zu systemischen Expositionen von Saquinavir, die ähnlich oder grösser als diejenigen sind, die mit Saquinavir Weichgelatinekapseln 1200 mg dreimal täglich erzielt werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei 24 Patienten führten 1000/100 mg Invirase/Ritonavir zweimal täglich im steady state zu folgenden Werten: 29’214 ng × h/ml (AUC); 2623 ng/ml (C) und 371 ng/ml (C).
Bei der kombinierten Saquinavir geboostet mit Ritonavir Anwendung führten Ritonavir Dosen über 400 mg zweimal täglich zu einer erhöhten Rate an unerwünschten Wirkungen.

Fosamprenavir
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Fosamprenavir mit Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) hatte keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Saquinavir-Exposition. Bei 18 HIV-infizierten Patienten, die zweimal täglich Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) und Fosamprenavir (700 mg) erhielten, waren die AUC und der C-Wert von Saquinavir 15% und 9% niedriger als bei einer Therapie mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir allein. Der C-Wert von Saquinavir blieb über dem Schwellenwert für eine wirksame Therapie (Rückgang um 24% von 508 auf 386 ng/ml). Die Dosierung muss nicht angepasst werden, wenn Invirase geboostet mit Ritonavir in Kombination mit Fosamprenavir verabreicht wird.

Indinavir
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Verabreichung von niedrig dosiertem Ritonavir erhöht die Konzentrationen von Indinavir, was zu einer Nephrolithiasis führen kann.
Saquinavir: Die gleichzeitige Anwendung von dreimal täglich 800 mg Indinavir und Einmalgabe von Saquinavir (600 mg Invirase, 800 mg Invirase oder 1200 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln) führte zu einer 6,0-, 7,2- bzw. 4,6-fachen Zunahme der Saquinavir AUC. Die Indinavir AUC über 8 Stunden wurde um den Faktor 1,2–1,4 erhöht. Zurzeit liegen keine Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination vor, und es können keine Dosierungsempfehlungen erteilt werden. Geeignete Dosen für die Kombination sind nicht ermittelt worden.

Lopinavir
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die pharmakokinetischen Parameter von Saquinavir, Ritonavir und Lopinavir wurden in einer Studie mit HIV-infizierten Patienten untersucht. Die Patienten erhielten entweder zweimal täglich Saquinavir Weichgelatinekapseln/Ritonavir (1000 mg/100 mg) in Kombination mit 2 oder 3 NRTI (n= 32) bzw. zweimal täglich Saquinavir Weichgelatinekapseln (1000 mg) und die feste Kombination von Lopinavir/Ritonavir in einer Dosierung von zweimal täglich 400 mg/100 mg (n= 45). Lopinavir veränderte die Pharmakokinetik von Saquinavir geboostet mit Ritonavir nicht. Die Ritonavir-Exposition war signifikant niedriger bei den Patienten, denen Lopinavir verabreicht wurde, doch die Wirksamkeit als Booster wurde nicht verändert. Die Konzentration von Lopinavir schien bei einer Kombination von Lopinavir/Ritonavir und Saquinavir nicht beeinflusst zu werden, verglichen mit historischen Daten für die Therapie mit Lopinavir/Ritonavir allein. Die Dosierung muss nicht angepasst werden, wenn Invirase geboostet mit Ritonavir in Kombination mit Lopinavir verabreicht wird.
Lopinavir/Ritonavir sollte mit Vorsicht angewendet werden, da mit Invirase geboostet mit Ritonavir additive Wirkungen in Bezug auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).

Nelfinavir
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Unter Mehrfachgaben von Invirase geboostet mit Ritonavir (1000 mg Saquinavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich) wurde die steady state Pharmakokinetik von Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich) bei 12 HIV-infizierten Patienten untersucht. Die AUCund Cvon Nelfinavir wurden nicht beeinflusst. Die AUCund der C-Wert des M8-Metaboliten von Nelfinavir waren 2,25-fach erhöht Das Sicherheitsprofil von Nelfinavir wurde jedoch nicht beeinflusst. Unter Mehrfachdosierungen von Nelfinavir (1250 mg zweimal täglich) war die Pharmakokinetik von Invirase geboostet mit Ritonavir (1000 mg Saquinavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich) im steady state bei 12 HIV-infizierten Patienten nicht verändert.

Tipranavir
In einer klinischen Studie mit einer «double boosting» Proteasehemmer-Kombinationen bei mehrfach vorbehandelten HIV-positiven Erwachsenen führte Tipranavir, welches gleichzeitig mit einer tiefen Dosis Ritonavir verabreicht wurde, zu einer Abnahme des C-Werts von Saquinavir um 78%. Die gleichzeitige Gabe von Tipranavir – das zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht wird – mit Saquinavir/Ritonavir wird deshalb nicht empfohlen, da die klinische Relevanz dieser Abnahme nicht ermittelt wurde. Falls die Kombination trotzdem als notwendig erachtet wird, sollten die Plasmaspiegel von Saquinavir unbedingt überwacht werden.

HIV-Fusionshemmer
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: In einer Studie mit 12 HIV-infizierten Patienten wurde Enfuvirtide zusammen mit zweimal täglich 1000/100 mg Saquinavir Weichgelatinekapseln/ Ritonavir über 4 Tage verabreicht. Durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir wurde die AUCvon Enfuvirtide um 14% erhöht, die Cstieg um 7% und die Cum 26%. Der Hauptmetabolit von Enfuvirtide stieg durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir bezüglich AUCum 37%, Cum 34% und Cum 38% an. Der Einfluss von Enfuvirtide auf Saquinavir geboostet mit Ritonavir wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die Interaktion zwischen Saquinavir bei Verwendung ohne Ritonavir und Enfuvirtide wurde nicht untersucht.

Andere Arzneimittel
Die Konzentrationen dieser Antiarrhythmika können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erheblich erhöht sein. Diese Antiarrhythmika sind in Verbindung mit Invirase geboostet mit Ritonavir wegen der Möglichkeit lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).

Antikoagulanzien
Die Warfarinkonzentration kann beeinflusst werden. Es wird empfohlen, den INR-Wert (international normalized ratio) vor allem zu Beginn der Behandlung engmaschig zu überwachen, wenn Warfarin zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht wird.

Antikonvulsiva
Diese Antikonvulsiva induzieren CYP3A4 und das p-Glykoprotein, und können die Konzentrationen von Saquinavir erniedrigen, wenn Invirase ohne Ritonavir verabreicht wird. Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und diesen Substanzen wurde nicht untersucht. Durch subtherapeutische Saquinavirspiegel kann die Gefahr eines therapeutischen Versagens und beschleunigter Resistenzentwicklung bestehen. Antiepileptika ohne induzierende Wirkung auf das CYP3A4 und p-Glykoprotein sollen bevorzugt werden (z.B. Gabapentin).

Antidepressiva
Invirase geboostet mit Ritonavir kann die Konzentrationen trizyklischer Antidepressiva erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir wird die Überwachung der therapeutischen Konzentrationen trizyklischer Antidepressiva und die Kontrolle auf Anzeichen von Toxizität (z.B. kardiale Toxizität) empfohlen.

Nefazodon
Nefazodon hemmt CYP3A4 und kann die Konzentrationen von Saquinavir erhöhen. Wenn Nefazodon gleichzeitig mit Saquinavir verabreicht wird, wird eine Überwachung auf toxische Wirkungen von Saquinavir empfohlen.

Trazodon
Die gleichzeitige Verabreichung von Trazodon und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu höheren Trazodon-Plasmakonzentrationen führen. Unerwünschte Nebenwirkungen wie Übelkeit, Schwindel, Hypotonie und Synkopen wurden unter gleichzeitiger Behandlung mit Trazodon und Ritonavir beobachtet.
Trazodon ist in Kombination mit Invirase geboostet mit Ritonavir wegen der Möglichkeit lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).

Antihistaminika
Die Verabreichung von Terfenadin (60 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden führte – im Vergleich zur alleinigen Gabe von Terfenadin – zu 4,6-fach höheren AUC-Werten im steady state und 3,4-fach höheren CWerten. Die Konzentrationen des aktiven Terfenadinsäure-Metaboliten waren um das 2,2-Fache (AUC) und 1,9-Fache (C) erhöht. Die erhöhten Wirkstoffspiegel der Muttersubstanz standen bei einigen Patienten in Zusammenhang mit Veränderungen der kardialen Repolarisationszeit (QTc).
Invirase geboostet mit Ritonavir ist mit Terfenadin kontraindiziert. Da ähnliche Interaktionen wahrscheinlich sind, darf Astemizol nicht zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden (siehe «Kontraindikatio­nen»).

Antiinfektiva
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Clarithromycin wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunde Probanden führte – im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir – zu 2,8-fach höheren AUC- und C-Werten im steady state. Die AUC- und C-Werte von Clarithromycin waren – im Vergleich zu Clarithromycin allein – 1,4-fach höher. Eine Dosisanpassung wird bei gleichzeitiger Verabreichung der untersuchten Dosen über einen begrenzten Zeitraum nicht empfohlen.

Erythromycin
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Erythromycin wurde nicht untersucht. Erythromycin sollte mit Vorsicht angewendet werden, da mit Invirase geboostet mit Ritonavir additive Wirkungen in Bezug auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»).
Saquinavir: Die Verabreichung von Erythromycin (250 mg viermal täglich) zusammen mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an 22 HIV-infizierte Patienten führte zu Saquinavir AUC- und C-Werten im steady state, die um 99% bzw. 106% höher lagen als mit Saquinavir Weichgelatinekapseln alleine.

Streptogramin-Antibiotika wie Quinupristin/Dalfopristin
Streptogramin-Antibiotika hemmen CYP3A4 und können nach Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir die Konzentrationen von Saquinavir erhöhen. Wenn diese Substanzen zusammen mit Saquinavir verabreicht werden, wird eine Überwachung auf toxische Wirkungen von Saquinavir empfohlen.

Antimykotika
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Bei gleichzeitiger Gabe von 200 mg/Tag Ketoconazol mit Invirase geboostet mit Ritonavir (1000 mg Saquinavir/100 mg Ritonavir zweimal täglich) bei 20 gesunden Freiwilligen waren Cund AUCvon Saquinavir und Ritonavir im steady state unverändert. Die Pharmakokinetik von Ketoconazol im steady state war folgendermassen: Die Cnahm um 45% (90% Konfidenzintervall: 32% bis 59%) und die AUC um 168% (90% Konfidenzintervall: 146% bis 193%) zu. Diese Resultate sollten bedacht werden, wenn Ketoconazol zusammen mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir verabreicht wird. Daher werden hohe Ketoconazoldosierungen (>200 mg/Tag) nicht empfohlen.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol (200 mg zweimal täglich) und Invirase führte zu einem 1,6-fachen Anstieg der Plasmakonzentration von Saquinavir ohne Verlängerung der Eliminationshalbwertzeit und ohne Veränderung der Absorptionsgeschwindigkeit. Die Pharmakokinetik von Ketoconazol wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir in einer Dosierung von 600 mg dreimal täglich nicht beeinflusst. Wenn die beiden Arzneimittel in den untersuchten Dosierungen kombiniert werden, ist bei keinem der beiden Arzneimittel eine Dosisanpassung aus Gründen der Verträglichkeit erforderlich.

Itraconazol
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Itraconazol wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Itraconazol ist wie Ketoconazol ein mässig potenter Inhibitor des CYP3A4-Isoenzyms und es ist eine Interaktion ähnlicher Grössenordnung möglich. Wenn Itraconazol zusammen mit Saquinavir verabreicht wird, wird eine Überwachung auf toxische Wirkungen von Saquinavir empfohlen.

Fluconazol/Miconazol
Fluconazol und Miconazol, die beide CYP3A4-Inhibitoren sind, können die Plasmakonzentrationen von Saquinavir erhöhen. In einer kleinen Studie (5 Patienten) verursachte die mehrfache Gabe von 200 mg Fluconazol einen Anstieg der AUC von Saquinavir (3× 1200 mg) ohne Ritonavir um 50% und der Cum 56%. Die Interaktion zwischen Saquinavir geboostet mit Ritonavir und Fluconazol/Miconazol wurde nicht untersucht.

Antimykobakteriell wirksame Substanzen
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Rifabutin in therapeutischer Dosierung mit Invirase/Ritonavir (1000 mg/100 mg) wurde nicht untersucht. Wegen starker induktiver Wirkungen von Rifabutin auf das CYP3A4 und das p-Glycoprotein ist die gleichzeitige Gabe mit Saquinavir geboostet mit Ritonavir kontraindiziert.
Saquinavir: Rifabutin reduziert die Plasmakonzentration von Saquinavir um 40%. Rifabutin und Invirase sollten nicht gleichzeitig verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Rifampicin
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: In einer offenen, ran­domisierten Phase-I-Studie mit Mehrfachdosen, an der 28 gesunde Probanden teilnahmen, entwickelte sich bei 11 von 17 Teilnehmenden (65%), die mit der Kombination von einmal täglich 600 mg Rifampicin sowie zweimal täglich 1000 mg Invirase/100 mg Ritonavir behandelt wurden, im Laufe der 28-tägigen Studiendauer eine schwere hepatozelluläre Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Rifampicin darf daher Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir als Bestandteil einer antiretroviralen Therapie erhalten, nicht gleichzeitig verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Saquinavir: Es wurde nachgewiesen, dass Rifampicin (600 mg einmal täglich) die Plasmakonzentration von Saquinavir um 80% vermindert. Da dies zu subtherapeutischen Konzentrationen von Saquinavir führen könnte, sollte Rifampicin nicht gleichzeitig mit Saquinavir angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Benzodiazepine
Die Konzentrationen dieser Sedativa/Hypnotika können stark erhöht sein, wenn sie zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden. Wegen der Gefahr einer Atemdepression dürfen diese Substanzen nicht mit Saquinavir und Ritonavir verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Midazolam
Geboostetes Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 7,5 mg Midazolam an 16 gesunde Probanden, die im Rahmen einer Studie im Cross­over-Design bereits während zwei Wochen mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich behandelt worden waren, erhöhte den C-Wert von Midazolam um das 4,3-Fache und die AUC um das 12,4-Fache. Invirase/Ritonavir verlängerte die Eliminationshalbwertszeit von oral eingenommenem Midazolam von 4,7 auf 14,9 Stunden. Aus diesem Grund ist die gleichzeitige Verabreichung von Invirase/Ritonavir und oralem Midazolam kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase und parenteralem Midazolam ist Vorsicht geboten. Es liegen keine Daten über die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir geboostet mit Ritonavir mit intravenösem Midazolam vor. Bei der Kombination von Saquinavir mit intravenös verabreichtem Midazolam (0,05 mg/kg) verringerte Saquinavir die Elimination von Midazolam um 56% und verlängerte die Eliminationshalbwertzeit von 4,1 auf 9,5 Stunden; allerdings war nur die subjektive Empfindung der medikamentösen Wirkung verstärkt. Studien mit anderen CYP3A-Modulatoren und intravenösem Midazolam ergaben Hinweise auf eine mögliche 3- bis 4-fache Zunahme der Midazolam-Plasmaspiegel. Wenn Invirase gleichzeitig mit parenteralem Midazolam verabreicht wird, sollte dies in einer Intensivpflegestation (IPS) oder einem ähnlichen Umfeld geschehen, wo die engmaschige klinische Überwachung und entsprechende medizinische Betreuung im Falle einer Atemdepression und/oder verlängerten Sedierung gewährleistet sind. Eine Dosisanpassung sollte in Betracht gezogen werden, besonders wenn mehr als eine Einzeldosis Midazolam verabreicht wird.

Kalziumantagonisten
Die Konzentrationen dieser Kalziumantagonisten können stark erhöht sein, wenn sie gleichzeitig mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden. Es ist Vorsicht geboten und eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten wird empfohlen. Es können infolge Interaktion symptomatische Hypotensionen auftreten.

Kortikosteroide
Dexamethason induziert CYP3A4 und kann die Konzentrationen von Saquinavir erniedrigen. Bei Patienten, die diese Substanzen gleichzeitig erhalten, ist Vorsicht geboten, da Saquinavir in diesem Fall weniger wirksam sein könnte.
Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Dexamethason wurde nicht untersucht. Es ist möglich, dass der Metabolismus von Dexamethason durch Saquinavir geboostet mit Ritonavir behindert wird. Dies kann zum Auftreten eines Cushing-Syndroms führen.

Fluticason und Budesonid
Es wurde über eine systemische Exposition mit Fluticason und Budesonid berichtet, wenn eine dieser Substanzen mittels oraler Inhalation oder intranasaler Applikation zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir verabreicht wurde. In der Literatur wurde über mehrere Fälle eines Cushing-Syndroms in Zusammenhang mit dieser Interaktion berichtet.

Digitalisglykoside
Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 0,5 mg Digoxin an 16 gesunde Probanden, die im Rahmen einer Studie im Crossover-Design bereits während zwei Wochen mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich behandelt worden waren, erhöhte den C-Wert von Digoxin um 27% und die AUCum 49%. Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Invirase/Ritonavir und Digoxin ist Vorsicht geboten. Die Dosis von Digoxin sollte reduziert und die Serumkonzentration überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ergotaminderivative
Invirase geboostet mit Ritonavir ist in Kombination mit Ergotaminderivaten wegen der Gefahr akuter ergotoxischer Wirkungen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Prokinetika
Die gleichzeitige Verabreichung von Cisaprid und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Cisaprid-Exposition (AUC) begleitet von einer Verlängerung des QTc-Intervalls führen. Deshalb ist Cisaprid bei Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten, wegen der Möglichkeit lebensbedrohlicher kardialer Arrhythmien kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungs­störungen»).

Histamin-H2-Rezeptorantagonisten
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Ranitidin wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Bei Verabreichung von Saquinavir zusammen mit Ranitidin und Nahrung kam es – im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir mit Nahrung – zu einem Anstieg der systemischen Verfügbarkeit von Saquinavir. Das führte zu einer 1,7-fachen Erhöhung der AUC-Werte von Saquinavir. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht relevant erachtet. Daher wird eine Dosisanpassung von Saquinavir nicht empfohlen.

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer
Der Metabolismus von Atorvastatin ist weniger stark von CYP3A4 abhängig. Bei Verabreichung zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir sollte die niedrigst mögliche Dosis Atorvastatin verwendet und der Patient sorgfältig auf Zeichen/Symptome einer Myopathie (Muskelschwäche, Muskelschmerzen, Anstieg der Plasmakreatinkinasespiegel) überwacht werden.
Atorvastatin Dosen von mehr als 20 mg/Tag sind kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Pravastatin, Fluvastatin
Da Pravastatin und Fluvastatin nicht durch CYP3A4 metabolisiert werden, sind keine Interaktionen mit Proteasehemmern einschliesslich Ritonavir zu erwarten. Wenn eine Behandlung mit einem HMG-CoA-Reduktasehemmer angezeigt ist, wird Pravastatin oder Fluvastatin empfohlen.

Simvastatin, Lovastatin
Da der Metabolismus dieser HMG-CoA-Reduktasehemmer stark von CYP3A4 abhängig ist, sind die Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir deutlich erhöht. Bei erhöhten Konzentrationen dieser Substanzen kann eine Rhabdomyolyse auftreten und ihre Verwendung zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir ist kontraindiziert.

Immunsuppressiva
Die Konzentrationen dieser Immunosuppressiva können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erhöht sein. Die therapeutischen Konzentrationen von Immunsuppressiva sollten engmaschig überwacht werden, wenn sie zusammen mit Invirase geboostet mit Ritonavir verwendet werden.

Narkoanalgetika
Die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir/Ritonavir 1000/100 mg zweimal täglich und Methadon 60–120 mg einmal täglich an 12 HIV-negative Patienten mit Metha­donerhaltungsdosis führte zu einer Verringerung der Methadon AUC um 19%.
Bei keinem Patienten in dieser Studie kam es zu Entzugserscheinungen. Bei der Kombination von durch Ritonavir verstärktem Saquinavir mit Methadon ist keine Dosisanpassung erforderlich. Mit Vorsicht anwenden, da mit Ritonavir-geboosteter Invirase additive Wirkungen in Bezug auf eine Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls auftreten können (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungs­störungen»).

Neuroleptika
Die gleichzeitige Verabreichung von Pimozid und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Pimozid-Exposition (AUC) begleitet von additiven Wirkungen bezüglich einer Verlängerung des QT- bzw. PR-Intervalls führen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Kardiale Reizleitungsstörungen»). Deshalb ist Pimozid bei Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten, kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Clozapin
Die gleichzeitige Verabreichung von Clozapin und Invirase geboostet mit Ritonavir kann zu einem Anstieg der Clozapin-Exposition (AUC) führen. Infolgedessen können verstärkte Sedierung und Koma mit Todesfolge auftreten. Deshalb ist Clozapin bei Patienten, die Invirase geboostet mit Ritonavir erhalten kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Orale Kontrazeptiva
Die Konzentration von Ethinylestradiol kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erniedrigt sein. Ritonavir verursachte in einer Studie einen Abfall der AUC von Ethinylestradiol von 41% und der Cum 32%. Eine sichere Antikonzeption ist somit nicht mehr gewährleistet. Bei gleichzeitiger Verwendung oraler Kontrazeptiva sollten alternative oder zusätzliche Empfängnisverhütungsmassnahmen getroffen werden. Zur Reduzierung der HIV-Übertragung sind Barrieremethoden (Kondome) zu empfehlen.

Phosphodiesterase-Typ-5-(PDE5)-Hemmer
Die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir Weichgelatinekapseln im steady state (dreimal täglich 1200 mg) und von Sildenafil (Einzeldosis zu 100 mg), einem Substrat von CYP3A4, hatte eine Zunahme der Cvon Sildenafil um 140% sowie eine Erhöhung der AUC von Sildenafil um 210% zur Folge, was zu einem Anstieg der Sildenafil-assoziierten unerwünschten Wirkungen einschliesslich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen kann (siehe Fachinformation von Sildenafil). Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saquinavir. Ritonavir verursacht einen 11-fachen Anstieg der AUC von Sildenafil (siehe Fachinformation Norvir). Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir ist Sildenafil mit Vorsicht und in niedrigen Dosen von nicht mehr als 25 mg alle 48 Stunden zu verwenden. Zudem ist eine verstärkte Überwachung auf Nebenwirkungen notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tadalafil
Die Tadalafil-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir erhöht sein. Tadalafil ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir mit Vorsicht und in niedrigen Dosen von nicht mehr als 10 mg alle 72 Stunden zu verwenden. Überdies ist eine verstärkte Überwachung auf Nebenwirkungen notwendig.

Vardenafil
Die Vardenafil-Konzentrationen können bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir sehr stark erhöht sein. Vardenafil ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Protonenpumpenhemmer: Omeprazol
Die gleichzeitige Verabreichung von Omeprazol (einmal täglich 40 mg) und Invirase/Ritonavir (zweimal täglich 1000/100 mg) an 18 gesunden Probanden führte zu AUC- und C-Werten für Saquinavir im steady state, die 82% (90% Konfidenzintervall: 44% bis 131%) bzw. 75% (90% Konfidenzintervall: 38% bis 123%) höher waren als nach Verabreichung von Invirase geboostet mit Ritonavir allein. Die Ritonavir-Plasmaspiegel änderten sich nicht signifikant nach Verwendung von Omeprazol. Es stehen keine Daten zur gleichzeitigen Verabreichung von Invirase/Ritonavir und anderen Protonenpumpenhemmern zur Verfügung. Werden Omeprazol oder andere Protonenpumpenhemmer gleichzeitig mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht, empfiehlt sich eine Überwachung in Bezug auf mögliche Nebenwirkungen von Saquinavir.

Andere Substanzen
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Grapefruitsaft wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Invirase und Grapefruitsaft in einer Einzelverabreichung an gesunde Probanden nahm die Saquinavir-Exposition beim normalen Saft um 50% und beim Zweifachkonzentrat um 100% zu. Diese Zunahme wird nicht als klinisch relevant eingestuft, und keine Dosisanpassung für Invirase wird empfohlen.

Knoblauchkapseln
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Knoblauchkapseln wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Knoblauchkapseln (Dosis entspricht ungefähr der Menge von zwei Knoblauchzehen zu 4 g täglich) und Saquinavir Weichgelatinekapseln (1200 mg dreimal täglich) an neun gesunde Probanden verringerte die Saquinavir AUC um 51% und die durchschnittlichen Konzentrationen 8 Stunden nach Einnahme um 49%. Die durchschnittliche Maximalkonzentration verringerte sich um 54%. Aus diesen Gründen dürfen Knoblauchkapseln während der Behandlung mit Invirase geboostet mit Ritonavir nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»).

Hypericum-Extrakte
Saquinavir geboostet mit Ritonavir: Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Johanniskraut wurde nicht untersucht.
Saquinavir: Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Die Plasmakonzentration von Saquinavir kann bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Zubereitungen, die Johanniskraut ( Hypericum perforatum ) enthalten, reduziert sein. Dies ist bedingt durch die Induktion von für den Arzneimittelmetabolismus verantwortlichen Enzymen und/oder von Transportpro­teinen. Pflanzliche Zubereitungen, die Johanniskraut enthalten, dürfen daher nicht gleichzeitig mit Invirase angewendet werden. Falls ein Patient bereits Johanniskraut nimmt, ist die Einnahme von Johanniskraut zu beenden und die Virusspiegel sowie, wenn möglich, die Saquinavirspiegel zu überprüfen. Die Saquinavirkonzentration kann sich erhöhen, wenn die Einnahme von Johanniskraut beendet wird, und eine Anpassung der Dosierung von Saquinavir kann notwendig sein. Der Induktionseffekt von Johanniskraut kann für mindestens 2 Wochen nach Ende der Behandlung dauern (siehe «Kontraindikationen»).

CYP3A4- oder P-Glykoprotein-Induktoren
In Anbetracht des weitgehend hepatischen Metabolismus von Saquinavir führt die gleichzeitige Verabreichung von Substanzen, deren Fähigkeit zur Induktion von Leberenzymen bekannt ist (z.B. Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), unter Umständen zu einer Verminderung der Plasmakonzentrationen von Saquinavir. Die Möglichkeit eines Wirkungsverlustes von Invirase muss daher in Betracht gezogen werden, wenn solche Medikamente gleichzeitig eingesetzt werden.

Arzneimittel, die Substrate von CYP3A4 sind
Während der Resorptionsphase von Saquinavir können die hohen präsystemischen Konzentrationen von Saquinavir die Aktivität von CYP3A4 reduzieren. Weitere Präparate, die Substrate von CYP3A4 sind (z.B. Kalziumantagonisten, Dapson, Disopyramid, Chinin, Amiodaron, Chinidin, Warfarin, Tacrolimus, Ciclosporin, Ergotaminderivate, Pimozid, Carbamazepin, Fentanyl, Alfentanyl, Alprazolam, Triazolam, Clindamycin und Nefazodon; weitere Substrate werden in diesem Kapitel vorgängig und nachfolgend erwähnt), können erhöhte Plasmakonzentrationen erreichen, wenn sie gleichzeitig mit Invirase geboostet mit Ritonavir verabreicht werden; die Patienten sollten deshalb auf die mit diesen Arzneimitteln verbundenen Nebenwirkungen hin überwacht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

CYP3A4-Inhibitoren
Ein Anstieg der Plasmakonzentration von Saquinavir könnte auch mit anderen Substanzen, die Hemmer des CYP3A4-Isoenzyms sind, auftreten. Es wird deshalb eine Überwachung bezüglich toxischer Wirkungen von Saquinavir empfohlen.

Arzneimittel, die die gastrointestinale Transitzeit verkürzen
Es ist nicht bekannt, ob Arzneimittel, die die gastrointestinale Verweildauer verkürzen (z.B. Metoclopramid), zu einer erniedrigten Plasmakonzentration von Saquinavir führen könnten.

Arzneimittel, die Substrate von P-Glykoprotein sind
Die gleichzeitige Anwendung von Invirase und Arzneimitteln, die Substrate, Hemmer oder Induktoren des P-Glykoproteins (P-gp) (wie z.B. Digoxin, Azithromycin) sind, kann zu veränderten Plasmaspiegeln der beteiligten Substan­zen führen. Daher wird eine Überwachung auf toxische oder verminderte Wirkungen empfohlen. Die Interaktion zwischen Invirase geboostet mit Ritonavir und Azithromycin wurde nicht untersucht. Eine engmaschige Kontrolle der HIV-RNA Werte (Therapieversager) wird empfohlen.