Pharmakokinetik

Invirase (Saquinavir Mesylat) ohne Ritonavir ist nicht bioäquivalent mit Saquinavir Weichgelatinekapseln (Forto­vase).

Absorption
Bei gesunden Freiwilligen war die Resorption (gemessen anhand der AUC) einer oralen Einmaldosis von 600 mg wesentlich grösser, wenn sie nach einer Mahlzeit eingenommen wurde (161 ng × h/ml) als bei Einnahme auf nüchternen Magen (24 ng × h/ml). Das Vorhandensein von Nahrung im Magen verlängerte auch die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentration von 2,4 Stunden auf 3,8 Stunden und bewirkte eine deutliche Erhöhung der mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (C) von 3,0 ng/ml auf 35,5 ng/ml. Es wurde nachgewiesen, dass dieser Einfluss der Nahrung bis zu 2 Stunden nach ihrer Einnahme anhält. Invirase sollte daher innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit eingenommen werden.
Bei 22 HIV-infizierten Patienten, die im Rahmen einer Studie mit Crossover-Design zweimal täglich mit Invirase/Ritonavir 1000/100 mg behandelt wurden und im Nüchternzustand oder nach einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit (46 g Fett, 1091 Kcal) drei aufeinanderfolgende Dosen erhielten, betrug die AUCvon Saquinavir 10’320 ng × h/ml bzw. 34’926 ng × h/ml. Bis auf einen Patienten erreichten alle im Nüchternzustand eine Cüber dem therapeutischen Schwellenwert. Dennoch sollte Invirase/Ritonavir innerhalb von 2 Stunden nach einer Mahlzeit verabreicht werden.
Im Anschluss an die Verabreichung einer Einmaldosis von 600 mg an gesunde Freiwillige zusammen mit einer Mahlzeit betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit 4% (Variationskoeffizient: 73%, Bereich: 1% bis 9%). Die geringe Bioverfügbarkeit wird auf eine Kombination von unvollständiger Absorption (ungefähr 30%) und einen ausgeprägten Effekt der ersten Leberpassage zurückgeführt. Dabei spielt der pH-Wert des Magens für die stark erhöhte Bioverfügbarkeit bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme eine untergeordnete Rolle.
Nach multiplen oralen Dosen (25–600 mg dreimal täglich) zusammen mit Nahrung nahm die Exposition stärker (50-fach) als direkt proportional zur Dosissteigerung (24-fach) zu. Die Kumulation nach multiplen Dosen (25–600 mg dreimal täglich) bei HIV-infizierten Patienten ist bescheiden. Die AUC war im Gleichgewichtszustand um 150% höher als nach Einzeldosen.
HIV-infizierte Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase (Saquinavir) erhielten mit der Anweisung, Saquinavir nach einer Mahlzeit oder einer reichhaltigen Zwischenmahlzeit einzunehmen, wiesen doppelt so hohe Werte für AUC und maximale Plasmakonzentration (C) auf wie die der gesunden Probanden (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7

                           AUC unendl.    Cmax      
                           (Dosierungs-   in ng/ml  
                           intervall)               
                           in ng × h/ml             
-----------------------------------------------------
Gesunde Probanden (n= 6)   359,0 (46)     90,39 (49)
Patienten (n= 113)         757,2 (84)     253,3 (99)

Tabelle 8

Behandlung   n   AUCt      AUC0–24   Cmax      Cmin 
                 (ng×h/ml) (ng×h/ml) (ng/ml)   (ng/ 
                                               ml)  
------------------------------------------------------
Invirase     24  14,607    29,214    2,623     371  
(Kapseln)        (10,218–            (1,894–   (245–
2× 1000 mg/      20,882)             3,631)    561) 
Tag plus                                            
Ritonavir                                           
2× 100 mg/                                          
Tag*                                                
------------------------------------------------------
Saquinavir   24  19,085    38,170    3,344     433  
Weichgela-       (13,943–            (2,478–   (301–
tine-Kapseln     26,124)             4,513)    622) 
2× 1000 mg/                                         
Tag plus                                            
Ritonavir                                           
2× 100 mg/                                          
Tag*                                                
------------------------------------------------------
Invirase     7   16000     32000     2500       480 
2× 400 mg/                                          
Tag plus                                            
Ritonavir                                           
2× 400 mg/                                          
Tag*                                                
------------------------------------------------------
Saquinavir   31  7,249     21,747    2,181      216 
Weichgela-       (85)                (74)       (84)
tine-Kapseln                                        
3× 1200 mg/                                         
Tag                                                 
------------------------------------------------------
Invirase     10  866       2,598     197        75  
(Kapseln)        (62)                (75)       (82)
3× 600 mg/                                          
Tag                                                 
------------------------------------------------------
Invirase/    22  10320     20640     –          1179
Ritonavir                                           
1000 mg/                                            
100 mg                                              
zweimal                                             
täglich im                                          
Nüchtern-                                           
zustand                                             
------------------------------------------------------
Invirase/    22  34926     69852     –          1179
Ritonavir                                           
1000 mg/                                            
100 mg                                              
zweimal                                             
täglich                                             
nach fett-                                          
reicher                                             
Mahlzeit                                            

Distribution
Saquinavir verteilt sich stark im Gewebe. Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 12 mg Saquinavir wurde im Verteilungsgleichgewicht ein mittleres Verteilungsvolumen von 700 l bestimmt. Saquinavir wird zu einem hohen Anteil an Proteine gebunden (98%). Dieser ist im Bereich von 15–700 ng/ml unabhängig von der Konzentration.
Bei zwei Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase erhalten hatten, waren die Konzentrationen von Saquinavir in der Cerebrospinalflüssigkeit gering im Vergleich zu den Konzentrationen in den entsprechenden Plasmaproben.

Metabolismus
Saquinavir wird weitgehend über die Leber metabolisiert. Mehr als 96% einer radioaktiv markierten intravenösen Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung im Stuhl. 88% einer radioaktiv markierten oral verabreichten Dosis erscheinen innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung im Stuhl und 1% im Urin. In-vitro-Arbeiten haben gezeigt, dass der Metabolismus von Saquinavir durch P450 vermittelt wird, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Die renale Ausscheidung spielt bei der Elimination von Saquinavir nur eine sehr unbedeutende Rolle (<4%). Das metabolische Profil von Saquinavir wurde in Galle, Plasma und Mikrosomen von Ratten und in Mikrosomen von anderen Spezies, einschliesslich des Menschen, untersucht. Saquinavir wird rasch zu einer Reihe von mono- und dihydroxylierten inaktiven Substanzen abgebaut.

Elimination
Die systemische Clearance ist sehr schnell, 80 l/Stunde, was annähernd dem hepatischen Plasmadurchfluss entspricht. Die systemische Clearance war nach intravenösen Einzeldosen von 6, 36 und 72 mg, welche über 3 Stunden infundiert wurden, konstant. Die Halbwertzeit des Arzneimittels betrug 7 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Es liegen bisher keine Daten vor. Nur 1% von Saquinavir wird im Urin ausgeschieden. Bei Niereninsuffizienz dürfte deshalb die Eliminationskinetik nur minimal beeinflusst werden.

Geschlechtsspezifischer Effekt
Ein geschlechtsspezifischer Effekt auf die Pharmakokinetik von Invirase 200 mg Kapseln, die als Einmaldosis von 600 mg an 71 gesunde Probanden verabreicht wurden, wurde nicht beobachtet.
In der Bioäquivalenzstudie, in der Invirase 500 mg Filmtabletten mit Invirase 200 mg Kapseln in Kombination mit Ritonavir verglichen wurden, wurde ein geschlechtsspezifischer Unterschied beobachtet: Frauen hatten eine höhere Saquinavir-Exposition als Männer (AUC 56%, C26%). Es fand sich kein Hinweis darauf, dass Alter und Körpergewicht den Geschlechtsunterschied in dieser Studie erklären könnten. Die Invirase 500 mg Filmtabletten wurden nicht in therapeutischen Studien untersucht.