Präklinische Daten

In Studien zur akuten und chronischen Toxizität nach oraler Anwendung bei Mäusen, Ratten, Hunden und Marmosets wurde Saquinavir gut vertragen bei Dosierungen, die zu maximalen Plasmakonzentrationen (AUC-Werten) führten, die 1,5-, 1,0-, 4- bis 9- bzw. 3-fach höher waren als die bei Menschen in der empfohlenen Dosierung beobachteten Werte.

Mutagenese
Studien mit und ohne metabolische Aktivierung (soweit erforderlich) haben gezeigt, dass Saquinavir keine mutagene oder genotoxische Aktivität hat.

Karzinogenese
Die Gabe von Saquinavir-Mesylat über 96 bis 104 Wochen an Ratten (maximale Dosis 1000 mg/kg/Tag) und Mäusen (maximale Dosis 2500 mg/kg/Tag) ergab keinen Hinweis auf eine kanzerogene Aktivität. Die Plasmaspiegel (AUC-Werte) betrugen in den genannten Spezies bis zu 37% und 85% der Werte, die beim Menschen mit der empfohlenen klinischen Dosis von 1000 mg Invirase zweimal täglich plus 100 mg Ritonavir zweimal täglich erreicht wurden.

Reproduktionstoxizität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»)
Fruchtbarkeit und Reproduktionsleistung wurden bei Ratten, die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) von ungefähr 33% der bei Menschen in der empfohlenen klinischen Dosierung von 1000 mg Invirase zweimal täglich geboostet mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich erreichten Werte aufwiesen, nicht beeinträchtigt.
Mit Saquinavir durchgeführte Reproduktionsstudien an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Embryotoxizität oder Teratogenität. Die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) bei der Ratte lagen dabei ungefähr bei 38% der bei Menschen in der empfohlenen Dosis erreichten Werte. Bei Kaninchen lagen die Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) ungefähr bei 27% der in der empfohlenen klinischen Dosis erreichten Werte. Distributionsstudien an beiden Tierarten zeigten, dass die Plazentagängigkeit von Saquinavir niedrig ist (weniger als 5% der maternalen Plasmakonzentrationen).
Studien an Ratten zeigten, dass die Gabe von Saquinavir vom späten Trächtigkeitsstadium bis während der Laktationsphase Überleben, Wachstum und Entwicklung des Nachwuchses bis zum Absetzen nicht beeinträchtigte. Die dabei erreichten Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) lagen ungefähr bei 38% der bei Menschen in der empfohlenen Dosis erreichten Werte.

Teratogenität
Es wurden keine embryotoxischen/teratogenen Wirkungen beobachtet bei Ratten oder Kaninchen, welche Plasmakonzentrationen (AUC-Werte) von ungefähr 32% der bei Menschen in der empfohlenen Dosierung von 1000 mg Invirase zweimal täglich geboostet mit 100 mg Ritonavir zweimal täglich aufwiesen.