Thymidinanalogon, Virostatikum 

Zusammensetzung

Wirkstoff: Stavudin (d4T).

Galenische Formen

Kapseln zu 15 mg, 20 mg, 30 mg und 40 mg.

Pulver zur Bereitung einer oralen Lösung mit einer Konzentration von 1 mg/ml.

Hilfsstoffe

Kapseln: Excipiens pro capsula.

Pulver zur Bereitung einer oralen Lösung: Conserv.: Methylis parahydroxybenzoas (E 218), Propylis parahydroxybenzoas (E 216), Acidum sorbicum (E 200); Aromatica, Excipiens ad pulverem corresp. solutio reconstituta 1ml.

Eigenschaften/Wirkungen

Stavudin, ein Thymidinanalogon, ist antiviral wirksam, indem es die Vermehrung von HIV in menschlichen Zellen in vitro hemmt. Stavudin wird durch zelluläre Kinasen zu Stavudintriphosphat phosphoriliert, welches als kompetitiver Hemmstoff des natürlichen Substrats Thymidintriphosphat die reverse Transkriptase des HIV inhibiert. Ferner inhibiert es die virale DNS-Synthese, indem es aufgrund der fehlenden 3'-Hydroxylgruppe zu einem DNS-Kettenabbruch führt. Die 3'-Hydroxylgruppe ist für die Verlängerung der DNS unerlässlich. In In-vitro-Systemen inhibiert Stavudintriphospat die zelluläre DNS-Polymerase Gamma, indem es die Synthese mitochondrialer DNS reduziert. Seine Wirkung auf die zelluläre DNS-Polymerase Alpha und Beta ist 100-mal geringer als auf die HIV-Reverse-Transkriptase.
HIV-1-Stämme mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Stavudin wurden nach In-vitro-Passage sowie aus einigen Isolaten von Patienten nach Behandlung isoliert.
Die Entwicklung einer HIV-Resistenz gegen Stavudin in vivo oder die Entwicklung einer Kreuzresistenz gegen andere Nukleosidanaloga wurde an einer grösseren Zahl von Patienten untersucht; es zeigte sich eine geringe phänotypische Resistenzentwicklung. Genotypische Mutationen, die auf eine Stavudin-Resistenz hindeuten, wurden bisher nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Erwachsene

Absorption
Stavudin wird nach oraler Gabe rasch absorbiert. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit beträgt 86%. Maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden innerhalb von Â≤1 Stunde nach Verabreichung von Zerit erreicht. Die Cmax-Werte sind linear dosisabhängig.
Eine Untersuchung bei asymptomatischen HIV-infizierten Patienten zeigte, dass die systemische Verfügbarkeit - unabhängig davon, ob Stavudin nüchtern oder nach einer standardisierten Mahlzeit mit hohem Fettgehalt verabreicht wurde - vergleichbar ist.

Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen nach einer Einmaldosis beträgt 66 Liter (21-81 l). Stavudin durchdringt die Blut-Liquorschranke und geht in die Cerebrospinalflüssigkeit über, allerdings in geringen Mengen. Stavudin wird nicht an Plasmaeiweisse gebunden und verteilt sich gleichmässig zwischen Erythrozyten und Blutplasma. Nach Mehrfachdosierung alle 6, 8 oder 12 Stunden wurde keine signifikante Akkumulation von Stavudin beobachtet.

Metabolismus
Der Metabolismus von Stavudin wurde beim Menschen bisher nicht abgeklärt. Nach Inkubation von radioaktiv markiertem Stavudin mit Schnitten von Humanleber fanden sich 87% der Radioaktivität in der unveränderten Muttersubstanz, 2% wurden zu Thymin metabolisiert und 7% wurden in nicht näher identifizierten polaren Verbindungen festgestellt. Bei Affen wurde ca. 48% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 0,1% in den Faeces gefunden. 92% der Gesamtradioaktivität im Urin (entsprechen ca. 44% der verabreichten Dosis) fanden sich in der nicht metabolisierten Muttersubstanz. Die restliche Radioaktivität konnte dem Thymin, der Beta-Aminobuttersäure und einem weiteren nicht identifizierten Metaboliten zugeordnet werden. Der Rest der Dosis wurde wahrscheinlich über den Pyrimidin-Abbauweg und über Nebenstoffwechselwege metabolisiert.

Elimination
Die mittlere terminale Eliminations-Halbwertszeit beträgt etwa 1,5 Stunden nach Gabe einer oralen Einmaldosis und ist dosisunabhängig. In vitro weist Stavudintriphosphat eine intrazelluläre Halbwertszeit von 3,5 Stunden in CEM T-Zellen und peripheren Blutmonozyten auf, was eine 2× tägliche Verabreichung von Zerit unterstützt.
Die renale Elimination beträgt ca. 40% der Gesamtkörperclearance. Die durchschnittliche renale Clearance beträgt etwa das Doppelte der durchschnittlichen endogenen Kreatinin-Clearance, was auf zusätzliche aktive tubuläre Sekretion schliessen lässt. Die restlichen 60% werden wahrscheinlich über endogene Wege ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Kinder: Die Pharmakokinetik von Stavudin wurde bei 25 HIV-infizierten Kindern (im Alter zwischen 5 Wochen und 15 Jahren und mit einem Körpergewicht zwischen 2-43 kg) nach i.v. und oraler Applikation von 0,125 mg, 0,5 mg, 1 mg, und 2 mg/kg Körpergewicht als Einzeldosis und nach 2-mal täglicher Applikation untersucht. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit betrug 76,9 ± 31,7%. Cmax- und AUC-Werte stiegen linear zur verabreichten Einzel- bzw. Mehrfachdosis. Nach einer i.v.-Infusion lag das mittlere Verteilungsvolumen bei 18,5 ± 9,17 l/m². Die Stavudin-Konzentration in der Cerebrospinalflüssigkeit erreichte nach einer 12-wöchigen, oralen Behandlung mit einer Dosis von 0,125-1 mg/kg Körpergewicht Werte zwischen 16-125% (Mittelwert: 59% ± 35%) im Vergleich zu den gleichzeitig gemessenen Plasmaspiegeln (2-3 Stunden nach Applikation).
Die terminale Eliminations-Halbwertszeit nach oraler oder i.v. Gabe von Zerit betrug ca. 1 Stunde. Die durchschnittliche totale Körperclearance betrug nach i.v.-Infusion 247 ± 94 ml/Min/m²; die mittlere Clearance nach oraler Applikation war 333 ± 87 ml/Min/m². Nach oraler Applikation wurden 34,5% der Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Stavudin-Clearance steht in Beziehung mit der Körperoberfläche und dem Körpergewicht.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Stavudinclearance nimmt entsprechend der Kreatinin-Clearance ab. Es wird empfohlen, die Dosis von Zerit bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion entsprechend anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eingeschränkte Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Stavudin war bei Patienten mit normaler oder eingeschränkter Leberfunktion ähnlich.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation
In Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen bei HIV-infizierten Erwachsenen und Kindern, die eine antiretrovirale Therapie benötigen.

Dosierung/Anwendung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis beträgt:

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Körpergewicht      Zerit-Dosis                      
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<60 kg             30 mg 2× tägl. (alle 12 Stunden) 
Â≥60 kg             40 mg 2× tägl. (alle 12 Stunden)
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Kinder
Die empfohlene Dosis beträgt:

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Körpergewicht  Zerit-Dosis                          
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<30 kg         1 mg/kg KG 2× tägl. (alle 12 Stunden)
Â≥30 kg         Erwachsenendosis                    
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Ältere Patienten
Untersuchungen an Patienten über 65 Jahre liegen nicht vor.

Einnahme von Zerit
Für eine optimale Absorption sollte Zerit nüchtern (mindestens 1 Stunde vor den Mahlzeiten) eingenommen werden. Falls dies nicht möglich ist, kann Zerit auch zu einer leichten Mahlzeit eingenommen werden. Dabei kann die Kapsel vorsichtig geöffnet und der Kapselinhalt mit der Mahlzeit gemischt werden.

Dosisanpassung bei Neuropathie
Eine periphere Neuropathie äussert sich üblicherweise in anhaltendem taubem Gefühl, Kribbeln oder Schmerzen in Füssen und/oder Händen. Falls diese Symptome auftreten, sollte die Therapie mit Zerit unterbrochen werden. Eine Stavudin bedingte periphere Neuropathie bildet sich üblicherweise nach Therapieabbruch zurück, obwohl nach Absetzen in einigen Fällen eine vorübergehende Verschlechterung der Symptome festgestellt wurde. Wenn die Symptomatik befriedigend abklingt, kann die Zerit-Behandlung mit einer gegenüber der ursprünglichen Dosis um 50% reduzierten Dosierung wieder aufgenommen werden.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion
Folgende Dosierungen werden empfohlen:

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                          Zerit-Dosis               
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Körper-    Kreatinin-Clearance  Kreatinin-Clearance 
gewicht    26-50 ml/Min         Â≤25 ml/Min (inkl.  
                                Dialysepatienten*)  
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<60 kg     15 mg 2× tägl.       15 mg 1× tägl. alle 
                                24 Std.             
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Â≥60 kg     20 mg 2× tägl.       20 mg 1× tägl. alle
                                24 Std.             
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Dosierung bei eingeschränkter Leberfunktion
Keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich.

Zubereitung der oralen Lösung
Das Pulver zur Bereitung einer oralen Lösung wird vom Arzt oder Apotheker mit Wasser wie folgt aufgelöst, wodurch 200 ml (entnehmbares Volumen) einer Lösung mit einer Stavudin-Konzentration von 1 mg/ml entsteht:
1. 202 ml Wasser in die Originalflasche geben. Die Kappe aufsetzen.
2. Die Flasche schütteln, bis das Pulver gelöst ist. Die Lösung kann leicht trüb bleiben.
3. Einnahme der Lösung mit dem beiliegenden Messbecher (graduiert). Der Patient sollte die Flasche vor jedem Gebrauch gut schütteln.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber Stavudin oder einem bzw. mehreren Inhaltsstoffen der Kapseln bzw. der oralen Lösung.

Vorsichtsmassnahmen
Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose, Neuropathie in Verbindung mit Muskelschwäche auftraten, müssen auch nach Absetzen von Zerit noch für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
Die häufigste aufgetretene Nebenwirkung von Zerit ist die periphere Neuropathie, die eine Dosisanpassung erforderlich macht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Periphere Neuropathien wurden sowohl mit anderen Nukleosidanaloga als auch mit der HIV-Infektion selbst in Verbindung gebracht. Bei Patienten mit peripherer Neuropathie in der Anamnese besteht ein erhöhtes Risiko für eine Neuropathie. Falls Zerit bei solchen Patienten verabreicht werden muss, sollte der Patient besonders sorgfältig überwacht werden.

Generalisierte motorische Schwäche: Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine kombinierte antiretrovirale Therapie (inkl. Zerit) erhielten. Viele Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inkl. respiratorischer Insuffizienz imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie ggf. weiter bestehen bleiben bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).
In klinischen Prüfungen wurde bei bis zu 2% der Patienten über Pankreatitis berichtet, die in einigen Fällen tödlich verlief. Patienten mit Pankreatitis in der Anamnese scheinen ein erhöhtes Risiko für das Wiederauftreten des Zustands aufzuweisen. Deshalb sollten Patienten mit hohem Risiko und solche, die Pankreatitis auslösende Präparate erhalten, besonders sorgfältig überwacht werden.

Laktatazidose: In Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga (einschliesslich Zerit) wurde über Laktatazidose berichtet, die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war. Frühsymptome (symptomatische Hyperlaktatämie) umfassen gutartige Verdauungsbeschwerden (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitverlust, Gewichtsverlust, respiratorische Symptome (beschleunigtes und/oder vertieftes Atmen) oder neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Laktatazidose hat eine hohe Mortalitätsrate und kann mit Pankreatitis, Leberversagen, Nierenversagen oder motorischer Lähmung verbunden sein. Die Behandlung mit Nukleosidanaloga sollte bei symptomatischer Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, progressiver Hepatomegalie oder rasch ansteigenden Transaminasespiegeln abgebrochen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Nukleosidanaloga an Patienten (insbesondere übergewichtige Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder bekannten Risikofaktoren für eine Lebererkrankung und eine Hepatosteatose (einschliesslich bestimmter Medikamente und Alkohol) verabreicht werden. Patienten mit gleichzeitiger Hepatitis-C-Infektion, die mit Alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, können ein besonderes Risiko haben. Patienten mit erhöhtem Risiko sollten engmaschig überwacht werden. Laktatazidose trat im Allgemeinen nach einigen bis mehreren Monaten Behandlung auf. Siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit».

Verkehrstüchtigkeit: Es gibt keinen Hinweis, dass Zerit die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Hepatitis: Über Hepatitis oder Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet. Bei Patienten mit vorbestehender Leberfunktionsstörung sollte im Falle einer Verschlechterung der Lebererkrankung das Absetzen von Zerit und potentiell hepatotoxischen Arzneimitteln in Erwägung gezogen werden.
Klinisch signifikante Erhöhungen von Lebertransaminasen (ALT/AST, über das 5-fache der normalen Werte, ULN): bei raschem Ansteigen der Transaminasewerte sollte ein Absetzen von Zerit und potentiell hepatotoxischen Arzneimitteln in Erwägung gezogen werden.

Diabetiker: Die zubereitete Lösung von Zerit Pulver enthält 50 mg Saccharose (= 0,2 kcal; = 0,86 kJ) pro ml. 1 ml der zubereiteten Lösung enthält 0,005 Obstwerte = 0,005 BW.

Laktoseintoleranz: Zerit Kapseln enthalten zwischen 120 mg und 240 mg Laktose, abhängig von der Kapselstärke. Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, die spezifischen Symptome einer Laktoseintoleranz auszulösen.

Blutbildveränderung: Obwohl eine Myelosuppression unter einer Zerit-Behandlung selten beobachtet wurde (Neutropenie 5%, Thrombozytopenie 3%), wird eine Blutbildkontrolle vor Therapiebeginn empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft: Schwangerschaftskategorie C.
Reproduktionsstudien am Tier haben kein erhöhtes Risiko für Schädigungen am Fötus gezeigt, obwohl Skelettveränderungen (keine oder unvollständige Verknöcherung) bei Rattenföten, die der 399-fachen Humandosis ausgesetzt waren, festgestellt wurden.
An einem ex-vivo-Modell mit reifer humaner Plazenta konnte gezeigt werden, dass Stavudin durch einfache Diffusion in den fötalen Kreislauf gelangt. Eine Studie an Ratten zeigte ferner, dass Stavudin die Plazentaschranke durchdringt und die Konzentrationen im Fötalgewebe ca. 50% der Plasmakonzentration des Muttertieres betrugen.
Klinische Erfahrungen über die Anwendung von Zerit in der Schwangerschaft sind beschränkt. Laktatazidose, die in einigen Fällen tödlich verlief, trat bei schwangeren Frauen auf, die eine Kombination aus Stavudin und Didanosin, mit oder ohne andere antiretrovirale Behandlung, erhielten. Siehe auch «Vorsichtsmassnahmen: Laktatazidose».
Zerit sollte während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden.

Stillzeit
Die verfügbaren Daten über die Ausscheidung von Stavudin in die Muttermilch beim Menschen reichen nicht aus, um das Risiko für das Kind abzuschätzen. Studien an säugenden Ratten zeigten, dass Stavudin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Deshalb wird empfohlen abzustillen, bevor mit der Zerit-Therapie begonnen wird.

Unerwünschte Wirkungen

Viele der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, die in den klinischen Studien beobachtet wurden, stimmen mit der klinischen Symptomatik einer HIV-Infektion überein. In den klinischen Studien war ferner die gleichzeitige Einnahme einer Vielzahl von Medikamenten erlaubt. Deshalb ist es schwierig zu beurteilen, welche unerwünschten Ereignisse auf Zerit, welche auf die zugrundeliegende Krankheit und welche auf andere Medikamente zurückzuführen sind. In den kontrollierten klinischen Studien wurden diejenigen unerwünschten Ereignisse, für die kein Zusammenhang mit der Verabreichung von Zerit bzw. mit dessen Dosierung eruiert werden konnte, als «möglicherweise durch die HIV-Infektion oder andere Therapien verursacht», beurteilt.

Erwachsene
Die häufigste Nebenwirkung in Monotherapie-Studien ist die periphere Neuropathie, die dosisabhängig auftritt. In einer ausgedehnten Studie mit ca. 12'000 Patienten mit fortgeschrittener HIV-Infektion (mittlere CD4-Zahl von 44 Zellen/mm3) und Vorbehandlung mit anderen antiretroviralen Nukleosiden über längere Zeit betrug die Neuropathie-Inzidenz über ein Jahr 24% unter 40 mg Stavudin 2× täglich bzw. 19% unter 20 mg 2× täglich. Der Verlauf der Neuropathie war meist mild und nach Dosisreduktion oder Therapieabbruch reversibel. Nach 24 Wochen betrug die Therapieabbruchrate in dieser Patientenpopulation 13% (40 mg 2× täglich) bzw. 10% (20 mg 2× täglich).
In einer Monotherapie-Vergleichsstudie, die Patienten mit weniger weit fortgeschrittener HIV-Infektion (mittlere CD4-Zahl: 250 Zellen/mm3) einschloss, lag - nach einer mittleren Dauer von 79 Wochen unter einer Zerit-Behandlung versus 53 Wochen unter Zidovudin - die jährliche Rate von peripherer Neuropathie bei 12% für Zerit und 4% für Zidovudin.

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Zerit eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnlich war. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie auftreten, in sehr seltenen Fällen wurde ein Fortschreiten bis zur respiratorischen Insuffizienz mit letalem Ausgang beobachtet. Siehe auch «Vorsichtsmassnahmen» sowie unter «Laktatazidose».
Andere unerwünschte Wirkungen, die bei mehr als 5% der Patienten in einer Monotherapie-Vergleichsstudie gegen Zidovudin auftraten, waren: Kopfschmerzen (54%), Schüttelfrost/Fieber (50%), Unwohlsein (20%), Diarrhoe (50%), Verstopfung (6%), Dyspepsie (12%), Schwäche (35%), Anorexie (19%), Übelkeit/Erbrechen (39%), Pneumonie (7%), Brust- (11%), Bauch- (34%), Rückenschmerzen (19%), Schmerzen (21%), Myalgien (32%), Arthralgien (23%), Schlaflosigkeit (29%), Depression (24%), Ängstlichkeit (22%), Grippesyndrom (15%), Schwitzen (18%), Benommenheit (11%), Dyspnoe (15%), allergische Reaktionen (9%), Hautausschlag (40%), makulopapulöser Ausschlag (6%), Hautjuckreiz (15%), gutartige Hautneoplasmen (6%), periphere neurologische Symptome (39%), Lymphadenopathie (20%), Neuropathie (14%), Neoplasmen (6%).
Abweichungen bei Labortests traten selten auf. In der Monotherapie-Vergleichsstudie, die Patienten mit weniger weit fortgeschrittener HIV-Infektion einschloss, wurden sowohl asymptomatische als auch klinisch signifikante Erhöhungen von ALT bzw. AST beobachtet, letztere mit einer Häufigkeit von 13% bzw. 11% bei zeritbehandelten Patienten und mit einer Häufigkeit von 11% bzw. 10% bei zidovudinbehandelten Patienten.
Ein Anstieg der alkalischen Phosphatase über das 5-fache des oberen Normalwertes und des Bilirubins über das 2,5-fache des oberen Normalwertes trat bei je 1% der Patienten unter Zerit und bei 0-3% unter Zidovudin auf. Über Neutropenie (<750 Zellen/mm3) wurde bei 5% unter Zerit bzw. 9% unter Zidovudin, über Thrombozytopenie (Blutplättchen <50'000/mm3) bei jeweils 3% der Patienten unter Zerit bzw. Zidovudin berichtet. Die Amylasewerte stiegen bei 23% der Patienten unter Zerit bzw. 22% unter Zidovudin über das Doppelte des oberen Normalwertes an.
Stavudin wurde in Vergleichsregimes untersucht, meist bei Patientenpopulationen mit weniger weit fortgeschrittener Erkrankung ohne antiretrovirale Vorbehandlung. Verglichen mit der Monotherapie wurde bei den Kombinationen über keine neuen oder offensichtlichen Sicherheitsprobleme berichtet. Im Allgemeinen waren die Inzidenzraten von unerwünschten Wirkungen bei den Kombinationen geringer (z.B. schwere periphere Neuropathie <2%) verglichen mit denen bei Patienten mit weiter fortgeschrittener HIV-Erkrankung unter Monotherapie.
Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosidanaloga wurde über Laktatazidose, die in manchen Fällen tödlich verlief und die üblicherweise mit Hepatomegalie und Hepatosteatose assoziiert war, berichtet. Siehe auch «Vorsichtsmassnahmen: Laktatazidose» und «Schwanger­schaft/Stillzeit».
Über das Auftreten von Hepatitis und Leberversagen, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet.
In klinischen Studien wurde bei bis zu 2% der Patienten über Pankreatitis berichtet, die in einigen Fällen tödlich verlief (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Die Kombinationstherapie mit antiretroviralen Medikamenten ist bei einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden. Dazu gehören Verlust des subkutanen Fetts an der Peripherie, eine Zunahme des intraabdominalen Fetts, eine Mammahypertrophie sowie eine dorsozervikale Fettakkumulation (Büffelnacken).

Kinder
Unerwünschte Ereignisse und schwere Abweichungen bei Labortests waren bei Kindern im Allgemeinen ähnlich und gleich häufig wie bei Erwachsenen.

Interaktionen

Während der gleichzeitigen Verabreichung von Zerit und Didanosin, Zerit und Lamivudin bzw. Zerit und Nelfinavir in klinischen Studien wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen festgestellt. Tierversuche zeigten, dass Arzneistoffe, die den Lebermetabolismus beeinflussen, keinen Einfluss auf die Verteilung von Stavudin haben. Interaktionsstudien in Kombination mit einem der bei AIDS-Patienten üblichen Präparate wie Cotrimoxazol oder Fluconazol fehlen. Möglicherweise besteht ein Antagonismus bei gleichzeitiger Verabreichung von Zidovudin und Stavudin (J. Infect. 173:355, 1996).

Überdosierung

Erwachsene Patienten, die mit einer bis zur 24fachen der üblichen empfohlenen Dosierung behandelt wurden, zeigten keine akuten Toxizitätserscheinungen. Mögliche Komplikationen einer chronischen Überdosierung sind periphere Neuropathie und Leberdysfunktionen. Stavudin ist dialysierbar. Die durchschnittliche Hämodialyse-Clearance von Stavudin beträgt 120 ml/Min. Es ist nicht bekannt, ob Stavudin durch Peritonealdialyse dialysierbar ist.
In Tierversuchen war die Toxizität nach oraler Einmaldosis gering, mit einer minimalen Letaldosis von 822 bis 4055 mg/kg Körpergewicht bei Nagern und mehr als 2000 mg/kg Körpergewicht bei Affen. Symptome der Toxizität waren auf Hypoaktivität und Ptosis bei den Ratten und Erbrechen bei den Affen beschränkt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten: Keine bekannt.

Hinweise

Hinweis für Diabetiker: Die zubereitete Lösung von Zerit-Pulver enthält 50 mg Saccharose (= 0,2 kcal; = 0,86 kJ) pro ml. 1 ml der zubereiteten Lösung enthält 0,005 Obstwerte = 0,005 BW.

Hinweis für Patienten mit Laktoseintoleranz: Zerit-Kapseln enthalten zwischen 120 mg und 240 mg Laktose, abhängig von der Kapselstärke. Diese Menge reicht wahrscheinlich nicht aus, die spezifischen Symptome einer Laktoseintoleranz auszulösen.

Haltbarkeit
Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Kapseln: Bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren.

Pulver zur Bereitung der oralen Lösung: Unter Feuchtigkeitsausschluss in fest verschlossenen Behältnissen bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Die fertige Lösung kann bis zu 30 Tagen im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Bei Raumtemperatur ist die gebrauchsfertige Lösung nur 3 Tage haltbar.

IKS-Nummern

53718, 53719.

Stand der Information

Februar 2002.
RL88