ZusammensetzungWirkstoffe
Hydroxychloroquini sulfas.
Hilfsstoffe
Maydis amylum, lactosum monohydricum, povidonum, magnesii stearas, hypromellosum, titanii dioxidum, macrogolum 4000.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenProgredient chronische Polyarthritis
Lupus erythematodes
Lichtdermatosen
Malariaprophylaxe und -therapie
Dosierung/AnwendungTabletten möglichst zu den Mahlzeiten mit genügend Flüssigkeit einnehmen.
Übliche Dosierung
Progredient chronische Polyarthritis
Initialdosis: 2–3 x täglich 1 Filmtablette (= 400–600 mg pro Tag). Die therapeutische Wirksamkeit kann erst nach 4–12 Behandlungswochen mit Plaquenil beurteilt werden. Nach Besserung des klinischen Bildes (zunächst Schmerzlinderung, dann Rückgang des Gelenkumfangs und grössere Beweglichkeit) oder sobald die Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit wesentlich abgenommen hat, kann die tägliche Dosierung auf 1–2 Filmtabletten reduziert werden, d.h. 200–400 mg pro Tag.
Lupus erythematodes
Initialdosis: 2–3 x täglich 1 Filmtablette (= 400–600 mg pro Tag). Sobald nach einigen Wochen eine Remission eintritt, wird die Dosierung auf 1 Filmtablette 1–2 x täglich herabgesetzt, d.h. 200–400 mg pro Tag.
Lichtdermatosen
Plaquenil bietet einen wirksamen Schutz gegen Lichtstrahlen von 3'100–3'500 Å Wellenlänge. Dosierung wie beim Lupus erythematodes mit einer Initialdosis von 400–600 mg pro Tag (2–3 x täglich 1 Filmtablette).
Malaria
Beim einem Malaria-Anfall mit Plaquenil-empfindlichen Plasmodien, initial 800 mg (4 Filmtabletten), 6–8 Stunden später 400 mg (2 Filmtabletten) und an den beiden folgenden Tagen 400 mg pro Tag verschreiben.
Malariaprophylaxe
400 mg (2 Filmtabletten) 1 x pro Woche (immer am gleichen Wochentag!). Prophylaktische Behandlung 2 Wochen vor der Einreise in ein Malaria-Endemiegebiet beginnen und nach Verlassen während 8 Wochen weiterführen. Diese Behandlung ist bei Plaquenil-empfindlichen Plasmodien angemessen.
Kinder und Jugendliche
Kinder > 6 Jahre (> 35 kg):
Empfohlen wird eine tägliche Dosis von 5–7 mg/kg Körpergewicht bei den folgenden Indikationen:
Progredient chronische Polyarthritis
Lupus erythematodes
Lichtdermatosen
Dieses Arzneimittel darf nicht an Kinder unter 6 Jahren und/oder mit weniger als 35 kg Körpergewicht verabreicht werden, da die 200-mg-Filmtabletten für sie nicht geeignet sind.
Es wird empfohlen, die Behandlung abzubrechen, wenn nach 6 Monaten keine Besserung eingetreten ist.
Bei einem Malaria-Anfall soll eine einmalige Initialdosis von 13 mg/kg Körpergewicht verschrieben werden (max. 800 mg). Die weitere Behandlung ist nach folgendem Schema fortzusetzen:
nach 6 Stunden: 6,5 mg/kg Körpergewicht,
nach 24 Stunden: 6,5 mg/kg Körpergewicht,
nach 48 Stunden: 6,5 mg/kg Körpergewicht.
Malariaprophylaxe
1 x pro Woche, immer am gleichen Wochentag, 6,5 mg/kg Körpergewicht Plaquenil (max. 400 mg) einnehmen. Behandlung 2 Wochen vor Abreise beginnen und bis 8 Wochen nach der Rückkehr fortsetzen.
Eine Langzeitanwendung zur Malariaprophylaxe ist bei Kindern zu vermeiden.
KontraindikationenPlaquenil ist bei Überempfindlichkeit gegen 4-Aminochinoline, bei hämolytischer Anämie, bei Porphyrie und bei Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel kontraindiziert.
Bei den ersten Anzeichen einer Agranulozytose, aplastischen Anämie, Thrombozytopenie oder Leukopenie (sofern nicht durch Malaria bedingt) ist die Behandlung mit Plaquenil abzubrechen.
Plaquenil darf bei Patienten mit vorbestehender Retinopathie oder Gesichtsfeldeinschränkung sowie bei Myastenia gravis nicht angewendet werden.
Die Anwendung von Plaquenil bei Patienten mit Psoriasis ist ebenfalls kontraindiziert.
Dieses Arzneimittel darf nicht an Säuglinge und Kinder unter 6 Jahren verabreicht werden (die Filmtabletten zu 200 mg sind für ein Körpergewicht von unter 35 kg nicht geeignet).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenHepatotoxizität
Bei der Anwendung von Plaquenil wurden schwere Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden (DILI), bestehend aus hepatozellulärer sowie cholestatischer Schädigung, akuter Hepatitis und fulminanter Leberinsuffizienz (einschliesslich Todesfällen), berichtet.
Risikofaktoren können unter anderem eine vorbestehende Lebererkrankung, prädisponierende Erkrankungen wie Uroporphyrinogen-Decarboxylase-Mangel (kutane Porphyrie) oder die gleichzeitige Einnahme hepatotoxischer Arzneimittel sein.
Eine schnelle klinische Beurteilung und Leberfunktionstests (hepatozelluläre Zytolyse, Cholestase, Leberfunktion) sind bei Patienten durchzuführen, die über Symptome berichten, welche auf eine Leberschädigung hindeuten könnten.
Bei Patienten mit signifikant abnormen Leberfunktionstests (siehe «Unerwünschte Wirkungen») muss der Arzt den Nutzen und die Risiken einer Fortsetzung der Behandlung abwägen.
Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei Patienten, die mit Hydroxychloroquin in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva behandelt wurden, wurde über eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus berichtet.
Chronische Kardiotoxizität
Bei mit Hydroxychloroquin behandelten Patienten wurden Fälle von Kardiomyopathie berichtet, die zu Herzversagen, bisweilen mit tödlichem Ausgang, führen kann. In mehreren Fällen zeigte die Endomyokardbiopsie einen Zusammenhang zwischen Kardiomyopathie und Phospholipidose ohne Entzündung, Infiltration oder Nekrose. Eine arzneimittelbedingte Phospholipidose kann auch in anderen Organsystemen auftreten.
Eine klinische Überwachung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Kardiomyopathie wird empfohlen, und Hydroxychloroquin sollte bei Entwicklung einer Kardiomyopathie abgesetzt werden. Treten Reizleitungsstörungen (Schenkelblock, AV-Block) sowie biventrikuläre Hypertrophie auf, sollte eine chronische Toxizität in Betracht gezogen werden.
Während der Behandlung ist die Herzfunktion entsprechend der klinischen Indikation zu überwachen. Plaquenil ist abzusetzen, wenn eine Kardiotoxizität vermutet bzw. durch eine Gewebebiopsie nachgewiesen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Myopathie oder Neuropathie der Skelettmuskeln
Es wurden Fälle von Myopathie oder Neuropathie der Skelettmuskeln berichtet, die zu einer progredienten Schwäche und Atrophie der proximalen Muskelgruppen, verminderten Sehnenreflexen und Anomalien der Nervenleitung führten. Muskel- und Nervenbiopsien zeigten eine assoziierte Phospholipidose. Eine arzneimittelbedingte Phospholipidose kann auch in anderen Organsystemen auftreten.
Bei Patienten, die chronisch mit Plaquenil behandelt werden, müssen Muskelkraft und Muskeleigenreflexe periodisch beurteilt werden. Plaquenil ist abzusetzen, wenn eine Muskel- oder Neurotoxizität vermutet bzw. durch eine Gewebebiopsie nachgewiesen wird.
Verlängerung des QT-Intervalls
Hydroxychloroquin kann das QT-Intervall bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren verlängern.
Mit Vorsicht angewendet werden sollte Hydroxychloroquin bei Patienten mit einer kongenitalen oder erworbenen Verlängerung des QT-Intervalls und/oder mit bekannten Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls wie:
·Herzerkrankung, z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt,
·Herzrhythmusstörungen, z.B. Bradykardie (< 50 bpm),
·ventrikuläre Arrhythmie in der Anamnese,
·unbehandelte Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie,
·gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit QT-verlängernder Wirkung wie Halofantrin, da dies mit einem erhöhten Risiko ventrikulärer Arrhythmien einhergehen kann. Auch kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ventrikulären Arrhythmie bestehen, wenn Hydroxychloroquin gleichzeitig mit anderen arrhythmogenen Molekülen angewendet wird, wie zum Beispiel Amiodaron oder Moxifloxacin.
Weitere Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind in der Rubrik «Interaktionen» aufgeführt. Das Ausmass der Verlängerung des QT-Intervalls kann mit der Erhöhung der Arzneimittelkonzentrationen steigen. Daher darf die empfohlene Dosis nicht überschritten werden.
Wägen Sie aufgrund des potenziellen Risikos für einen Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Mortalität sorgfältig den Nutzen und die Risiken ab, bevor Sie Patienten, die Plaquenil einnehmen, Azithromycin oder andere Makrolid-Antibiotika verschreiben (siehe «Interaktionen»).
Retinopathie
Vor Therapiebeginn und anschliessend alle 3–6 Monate muss eine sorgfältige ophthalmologische Kontrolluntersuchungen des Augenhintergrunds und der beiden Augen (Sehschärfe, zentrales Gesichtsfeld und Farbsehen) durchgeführt werden.
Die Retinaltoxizität ist stark dosisabhängig. Bei einer Tagesdosis Hydroxychloroquinsulfat bis 6,5 mg/kg Körpergewicht ist das Retinopathie-Risiko gering. Bei Überschreitung der empfohlenen Tagesdosis nimmt die Retinaltoxizität erheblich zu.
Öfters durchgeführt und an den Patienten angepasst werden muss diese Untersuchung unter den folgenden Umständen:
1.Tagesdosis über 6,5 mg/kg Idealgewicht (magere Körpermasse): sich nicht aufs Gesamtkörpergewicht beziehen, dies könnte bei übergewichtigen Patienten zu einer Überdosierung führen,
2.Niereninsuffizienz,
3.Kumulative Dosis über 200 g,
4.Ältere Patienten,
5.Verminderte Sehschärfe.
Bei Auftreten einer Augenanomalie (Sehschärfe, Farbsehen usw.) ist die Behandlung unverzüglich abzusetzen und der Patient muss engmaschig auf eine eventuelle Aggravierung der Anomalie überwacht werden. Die Retinopathien (und Sehstörungen) können auch nach Beendigung der Therapie anhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxychloroquin mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Retinaltoxizität induzieren, wie zum Beispiel Tamoxifen, sollte vermieden werden.
Hypoglykämie
Es wurde aufgezeigt, dass Hydroxychloroquin schwere Hypoglykämien auslösen kann, einschliesslich solcher, die zu Bewusstseinsverlust führen und das Leben von Patienten gefährden können, unabhängig davon, ob diese antidiabetische Behandlungen erhalten oder nicht. Patienten, die mit Hydroxychloroquin behandelt werden, müssen auf das Risiko einer Hypoglykämie sowie auf die damit einhergehenden klinischen Anzeichen und Symptome hingewiesen werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Plaquenil klinische Symptome auftreten, die auf eine Hypoglykämie hindeuten, müssen falls erforderlich ihren Blutzucker und ihre Behandlung überprüfen lassen.
Schwere unerwünschte Hautreaktionen
Während der Behandlung mit Hydroxychloroquin wurden Fälle schwerer unerwünschter Hautreaktionen wie die Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet. Patienten mit schweren dermatologischen Reaktionen müssen womöglich hospitalisiert werden, da diese Erkrankungen lebensbedrohlich und tödlich sein können. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautmanifestationen informiert und engmaschig überwacht werden. Sollten Anzeichen und Symptome auftreten, die auf schwere Hautreaktionen hindeuten, ist Hydroxychloroquin umgehend abzusetzen und eine alternative Behandlung in Betracht zu ziehen.
Patienten, die längerfristig behandelt werden
Bei Patienten, die längerfristig behandelt werden, sollte das Blutbild regelmässig analysiert werden, da Fälle von Anämie, Knochenmarkaplasie, Agranulozytose und Thrombozytopenie berichtet wurden. Hydroxychloroquin sollte abgesetzt werden, falls die Analyse Anomalien aufzeigt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Langzeittherapie wird empfohlen, die Funktion der Muskeln sowie die Sehnenreflexe regelmässig zu kontrollieren. Bei Anzeichen von Muskelschwäche muss die Therapie abgebrochen werden.
Potenzielles kanzerogenes Risiko
Präklinische Daten zur Kanzerogenität liegen für Chloroquin (mit dem Hydroxychloroquin verwandtes Molekül) nur für eine Spezies vor, und diese Studie war negativ (siehe «Präklinische Daten»). Zur Anwendung beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, um bei Patienten in Langzeittherapie ein erhöhtes Krebsrisiko auszuschliessen.
Extrapyramidale Störungen
Während einer Behandlung mit Plaquenil kann es zu extrapyramidalen Störungen kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Suizidales Verhalten und psychiatrische Störungen
Suizidales Verhalten und psychiatrische Störungen wurden in sehr seltenen Fällen bei einigen mit Hydroxychloroquin behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Psychiatrische unerwünschte Wirkungen treten typischerweise innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Behandlung mit Hydroxychloroquin auf und wurden auch bei Patienten ohne psychiatrische Störungen in der Anamnese berichtet. Patienten sollte geraten werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn bei ihnen während der Behandlung psychiatrische Symptome auftreten.
Nierentoxizität
Bei der Anwendung von Plaquenil wurde über Proteinurie mit oder ohne mässige Verminderung der glomerulären Filtrationsrate berichtet. Die Nierenbiopsie zeigte eine Phospholipidose ohne Immunablagerungen, Entzündungen und/oder eine erhöhte Zellularität. Ärzte müssen Phospholipidose als eine mögliche Ursache für Nierenschädigungen bei Patienten mit zugrundeliegenden Störungen des Bindegewebes, die Plaquenil erhalten, in Betracht ziehen. Eine arzneimittelbedingte Phospholipidose kann auch in anderen Organsystemen auftreten. Plaquenil ist abzusetzen, wenn eine Nierentoxizität vermutet bzw. durch eine Gewebebiopsie nachgewiesen wird.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist geboten:
·bei Patienten mit schweren Leber- und Nierenerkrankungen. Bei diesen Patienten und bei Personen, die Medikamente einnehmen, die bekanntermassen diese Organe angreifen, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
·bei Patienten mit Alkoholabusus.
·bei Patienten mit gastrointestinalen, neurologischen oder hämatologischen Erkrankungen bzw. bei Überempfindlichkeit gegenüber Chinin.
·bei Patienten mit Porphyria cutanea tarda (PCT), da sie anfälliger für Hepatotoxizität sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Kinder
Kleinkinder reagieren auf die toxische Wirkung von 4-Aminochinolinen besonders empfindlich; deshalb muss den Patienten ausdrücklich gesagt werden, Hydroxychloroquin ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Plaquenil kann epileptische Anfälle auslösen, weshalb bei Epileptikern besondere Vorsicht geboten ist.
Anwendung bei Malaria
Hydroxychloroquin ist nicht wirksam bei Chloroquin-resistenten Stämmen von P. falciparum sowie bei extraerythrozytären Formen von P. vivax, P. ovale und P. malariae. Der Wirkstoff kann somit weder Infektionen noch Rückfällen von Infektionen infolge dieser Protozoen vorbeugen.
InteraktionenPharmakodynamische Interaktionen
Insulin und Antidiabetika:
Hydroxychloroquin kann den Bedarf an Hypoglykämie-Präparaten reduzieren. Patienten, die mit solchen Medikamenten behandelt werden, sollten ihren Blutzucker bei Beginn einer Hydroxychloroquin-Behandlung engmaschiger kontrollieren.
Sonstige Verbindungen:
Plaquenil darf nicht an Personen verschrieben werden, die hepatotoxische Arzneimittel einnehmen. 4-Aminochinoline dürfen auch nicht simultan mit Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) verabreicht werden. Substanzen, die eine Sensibilisierung oder Dermatitis hervorrufen, wie z.B. Phenylbutazon oder Goldsalze, sind nach Möglichkeit während der Plaquenil-Behandlung zu vermeiden.
Eine Kombination mit Probenecid oder Indometacin erhöht das Risiko der Sensibilisierung und der Retinopathie.
Durch gleichzeitige Gabe von Kortikosteroidderivaten können Myopathien und Kardiomyopathien verstärkt werden.
Eine Kombination mit Aminoglykosiden kann zu einer verstärkten neuromuskulären Blockade führen.
Eine Kombination mit Pyrimethamin oder Sulfadoxin erhöht deutlich das Risiko von Hautreaktionen.
Sonstige Antimalariamittel:
Hydroxychloroquin kann die Konvulsionsschwelle herabsetzen. Die gleichzeitige Gabe von Hydroxychloroquin mit anderen Antimalariamitteln, die dafür bekannt sind, die Konvulsionsschwelle zu erniedrigen (z.B. Mefloquin), kann das Konvulsionsrisiko erhöhen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Chloroquin mit anderen Antimalariamitteln kann womöglich die Wirksamkeit reduzieren.
Antiepileptika:
Die Wirkung von Antiepileptika kann ebenfalls beeinträchtigt sein, wenn diese gleichzeitig mit Hydroxychloroquin verabreicht werden.
Arzneimittel mit bekannter QT-verlängernder Wirkung oder solche, die eine kardiale Arrhythmie induzieren können:
Mit Vorsicht angewendet werden muss Hydroxychloroquin bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern, beispielsweise Antiarrhythmika der Klasse IA und III, trizyklische Antidepressiva, Antipsychotika, bestimmte Antiinfektiva aufgrund des erhöhten Risikos für eine ventrikuläre Arrhythmie.
Halofantrin verlängert das QT-Intervall und darf nicht zusammen mit Hydroxychloroquin verabreicht werden.
Makrolid-Antibiotika:
Beobachtungsdaten haben gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Hydroxychloroquin und Azithromycin bei Patienten mit rheumatoider Arthritis mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und kardiovaskuläre Mortalität assoziiert ist. Wägen Sie sorgfältig das Nutzen-Risiko-Verhältnis ab, bevor Sie Patienten, die Hydroxychloroquin einnehmen, Azithromycin verschreiben. Auch vor dem Verschreiben anderer Makrolid-Antibiotika für Patienten, die Hydroxychloroquin einnehmen, ist aufgrund eines ähnlichen potenziellen Risikos bei gleichzeitiger Verabreichung mit diesen Arzneimitteln eine sorgfältige Prüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich.
Folsäureantagonisten:
Folsäureantagonisten (Methotrexat) werden in ihrer Wirkung durch Plaquenil verstärkt.
Folgende Interaktionen wurden im Zusammenhang mit Chloroquin beobachtet. Durch Extrapolation ist in Anbetracht der strukturellen und pharmakokinetischen Ähnlichkeiten zwischen Chloroquin und Hydroxychloroquin eine ähnliche Wirkung bei Hydroxychloroquin zu erwarten:
Agalsidase:
Von der gleichzeitigen Gabe von Chloroquin und α-Galactosidase ist abzuraten, da theoretisch das Risiko einer verminderten intrazellulären α-Galactosidase-Aktivität besteht.
Cholinesterasehemmer:
Die Wirkung von Neostigmin oder Pyridostigmin kann durch die gleichzeitige Gabe von Plaquenil abgeschwächt werden.
Metronidazol:
Nach Metronidazol wurde eine akute dystone Reaktion beobachtet.
Penicillamin:
Penicillamin kann das Risiko von schweren hämatologischen Erkrankungen und/oder von renalen Nebenwirkungen sowie von Hautreaktionen erhöhen.
Impfstoffe:
Nach der Tollwutimpfung mit einem HDC-Impfstoff kann die Antikörperbildung vermindert sein (es wird eine prophylaktische intramuskuläre Verabreichung des Tollwutimpfstoffs empfohlen). Ein Einfluss auf Routineimpfungen (Tetanus, Diphtherie, Masern, Poliomyelitis, Typhus und Tuberkulose) wurde nicht beobachtet.
Pharmakokinetische Interaktionen
Wirkung von Plaquenil auf andere Arzneimittel
CYP3A4-Substrate:
Hydroxychloroquin hemmt CYP3A4 in vitro und könnte bei gleichzeitiger Gabe die Expositionen von CYP3A4-Substraten erhöhen. Ein Anstieg des Plasmaspiegels von Ciclosporin (einem CYP3A4- und P-gp-Substrat) wurde berichtet, wenn Ciclosporin und Hydroxychloroquin gemeinsam verabreicht wurden. Bei der gleichzeitigen Gabe von CYP3A4-Substraten (wie Ciclosporin, Statine) ist Vorsicht geboten (z.B. Überwachung hinsichtlich unerwünschter Wirkungen).
CYP2D6-Substrate:
Hydroxychloroquin hemmt CYP2D6 in vitro. Bei Patienten, die Hydroxychloroquin und eine Einzeldosis Metoprolol, einen Liganden von CYP2D6, erhielten, waren die Cmax und die AUC von Metoprolol um das 1,7-Fache erhöht. Dies deutet darauf hin, dass Hydroxychloroquin ein schwacher CYP2D6-Inhibitor ist. Bei gleichzeitiger Verabreichung von CYP2D6-Substraten mit einem schmalen therapeutischen Index (wie Flecainid, Propafenon) ist Vorsicht geboten (gegebenenfalls z.B. Überwachung der unerwünschten Wirkungen oder der Plasmakonzentrationen).
P-Glykoprotein-(P-gp)-Substrate:
Hydroxychloroquin hemmt in hohen Konzentrationen P-gp in vitro. Daher besteht bei gleichzeitiger Anwendung von Hydroxychloroquin das Potential einer erhöhten Konzentration von P-gp-Substraten. Die simultane Gabe von Hydroxychloroquin und Digoxin kann eine Erhöhung des Digoxin-Plasmaspiegels bewirken.
Bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Substraten mit einem schmalen therapeutischen Index (wie Digoxin, Dabigatran) ist Vorsicht geboten (gegebenenfalls z.B. Überwachung auf Nebenwirkungen oder der Plasmakonzentrationen). Bei Patienten, die beide Präparate gleichzeitig erhalten, muss der Digoxin-Plasmaspiegel sorgfältig überwacht werden.
Substrate anderer CYP oder Transporter:
Hydroxychloroquin hat in vitro kein signifikantes Potenzial zur Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Hydroxychloroquin hat kein signifikantes Potenzial zur Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.
Basierend auf den In-vitro-Daten hat Hydroxychloroquin kein signifikantes Potenzial zur Hemmung der wichtigsten Transporter BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1 und OAT3.
Hydroxychloroquin hemmt in vitro die Transporter OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2-K. Da keine In-vivo-Daten zur Verfügung stehen, ist bei der gleichzeitigen Gabe von Substraten dieser Transporter (z.B. Metformin) Vorsicht geboten.
Folgende Interaktionen wurden im Zusammenhang mit Chloroquin beobachtet. Durch Extrapolation ist in Anbetracht der strukturellen und pharmakokinetischen Ähnlichkeiten zwischen Chloroquin und Hydroxychloroquin eine ähnliche Wirkung bei Hydroxychloroquin zu erwarten:
Die Aufnahme von Ampicillin kann durch die gleichzeitige Gabe von Plaquenil vermindert sein.
In einer Einzeldosisstudie zur Untersuchung von Interaktionen wurde berichtet, dass Chloroquin die Bioverfügbarkeit von Praziquantel verminderte.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Plaquenil
Antazida und Kaolin:
Die gleichzeitige Verabreichung von magnesiumhaltigen Antazida oder Kaolin kann zu einer Verminderung der Chloroquin-Resorption führen. Gemäss Extrapolation sollte daher die Verabreichung von Hydroxychloroquin in einem zeitlichen Abstand von mindestens vier Stunden zu Antazida oder Kaolin erfolgen.
CYP-Inhibitoren oder -Induktoren:
Beim Menschen wird Hydroxychloroquin in vivo unverändert metabolisiert und über den Urin ausgeschieden (20 bis 25 % der Dosis). In vitro erfolgt die Metabolisierung von Hydroxychloroquin durch CYP2C8, CYP3A4 und CYP2D6 sowie durch FMO-1 und MAO-A (siehe «Pharmakokinetik»). Aus diesem Grund besteht die Möglichkeit von Interaktionen zwischen Inhibitoren und Induktoren von CYP2C8 sowie CYP3A4 und Hydroxychloroquin.
In Ermangelung von In-vivo-Studien zu Arzneimittelinteraktionen ist bei gleichzeitiger Verabreichung von starken oder moderaten CYP2C8- und/oder CYP3A4-Inhibitoren (wie Gemfibrozil, Clopidogrel, Ritonavir, Itraconazol, Clarithromycin, Grapefruitsaft) Vorsicht geboten (z.B. Überwachung auf Nebenwirkungen).
Es wurde eine mangelnde Wirksamkeit von Hydroxychloroquin berichtet, wenn Rifampicin, ein starker CYP2C8- und/oder CYP3A4-Induktor, gleichzeitig verabreicht wurde. Bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP2C8- oder CYP3A4-Induktoren (wie Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin, Phenobarbital) ist Vorsicht geboten (z.B. Überwachung der Wirksamkeit).
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Hydroxychloroquin passiert die Plazentaschranke. Für Hydroxychloroquin liegen nur wenige Daten zur Reproduktionstoxizität vor, daher werden aufgrund der Ähnlichkeit der Struktur und der pharmakologischen Eigenschaften der beiden Moleküle die Daten zu Chloroquin verwendet. Tierexperimentelle Studien mit Chloroquin zeigten eine Toxizität mit Auswirkung auf die embryofetale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).
Anwendung bei Malaria:
Beim Menschen scheint die Einnahme von Chloroquin in der Schwangerschaft in der für die Prophylaxe und die Therapie von Malaria empfohlenen Dosis gefahrlos zu sein. Beobachtungsstudien zu Chloroquin sowie eine Metaanalyse prospektiver Studien mit einer grossen Exposition haben kein erhöhtes Risiko für kongenitale Missbildungen oder schädliche Auswirkungen auf die Schwangerschaft aufgezeigt.
Im Falle einer Anwendung als Antimalariamittel während der Schwangerschaft ist eine Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in der Regel zugunsten des Hydroxychloroquins zu entscheiden, da die Malariainfektion selbst Schädigungen beim Fötus verursacht.
Anwendung bei Autoimmunerkrankungen:
Bei der Langzeittherapie von Autoimmunerkrankungen mit hohen Dosen Hydroxychloroquin:
Daten aus einer populationsbasierten Kohortenstudie (Huybrechts et al.-2021) mit 2'045 Hydroxychloroquin-exponierten Schwangerschaften deuten auf eine leichte Erhöhung des relativen Risikos (RR) für schwere kongenitale Missbildungen im Zusammenhang mit einer Hydroxychloroquin-Exposition im ersten Trimenon hin (n = 112 Ereignisse). Bei einer Tagesdosis ≥400 mg betrug das RR 1,33 (95 %-KI: 1,08 bis 1,65). Bei einer Tagesdosis < 400 mg betrug das RR 0,95 (95 %-KI: 0,60 bis 1,50).
Bei Dosen ≥400 mg ist Vorsicht angezeigt. Hydroxychloroquin ist während der Schwangerschaft zu vermeiden, es sei denn, der individuelle potenzielle Nutzen überwiegt nach Ansicht des Arztes die potenziellen Risiken. Eine engmaschige Überwachung der Schwangerschaft empfiehlt sich zur Früherkennung von kongenitalen Missbildungen.
Im Falle einer Anwendung bei systemischem Lupus erythematodes während der Schwangerschaft ist eine Abwägung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in der Regel zugunsten des Hydroxychloroquins zu entscheiden, da bei Abbruch der Behandlung das Risiko eines Lupus-Schubes besteht.
Im Falle einer Anwendung bei anderen Indikationen darf Hydroxychloroquin nur bei Frauen angewendet werden, bei denen der potenzielle Nutzen der Behandlung die potenziellen Risiken übersteigt.
Tierexperimentelle Studien mit Chloroquin haben eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Für den Menschen liegen keine Daten vor.
Stillzeit
Obwohl Hydroxychloroquin in die Muttermilch ausgeschieden wird, ist die Menge nicht ausreichend, um den Säugling in irgendeiner Weise vor Malaria zu schützen. Es ist eine separate Chemoprophylaxe für den Säugling erforderlich.
Hydroxychloroquin wird in die Muttermilch ausgeschieden (weniger als 2 % der Dosis der Mutter nach Korrektur entsprechend dem Körpergewicht).
Es liegen keine ausreichenden Daten zur Unbedenklichkeit von Hydroxychloroquin beim gestillten Säugling vor. Es wird im Übrigen darauf hingewiesen, dass eine Überdosierung mit 4-Aminochinolinen bei Säuglingen besonders gefährlich ist (siehe «Überdosierung»). Bei der Entscheidung, ob das Stillen unterbrochen oder die Behandlung mit Plaquenil ausgesetzt/unterlassen werden sollte, sind der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter zu berücksichtigen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenPlaquenil hat einen gewissen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Beim Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da unter Plaquenil manchmal reversible Veränderungen am Auge (Akkomodationsschwäche, Flimmern, Beeinträchtigung des Farbsehens) beobachtet wurden.
Unerwünschte WirkungenDie Häufigkeiten von unerwünschten Wirkungen sind wie folgt aufgeführt: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000)), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Nicht bekannt: Neutropenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, Anämie, aplastische Anämie und hämolytische Anämie.
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: allergische Reaktionen (Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus).
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Anorexie.
Nicht bekannt: Hypoglykämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: emotionale Labilität.
Gelegentlich: nervöse Erscheinungen.
Nicht bekannt: Psychosen, suizidales Verhalten, Depression, Halluzinationen, Angstzustände, Agitiertheit, Verwirrtheit, Delirium, Manie und Schlafstörungen.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzerkrankungen.
Gelegentlich: Benommenheit.
Nicht bekannt: Konvulsionen, extrapyramidale Störungen wie Dystonie, Dyskinesie, Tremor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Augenerkrankungen
Häufig: reversible ophthalmologische Veränderungen, z.B. Akkommodationsschwäche wie Verschwommenes Sehen.
Gelegentlich: Retinopathie mit Pigmentanomalien und Gesichtsfeldveränderungen, die in ihrer Frühform und nach Therapieabbruch reversibel ist; bei Langzeitbehandlung kann die Retinopathie irreversibel sein; daher sollten ophthalmologische Kontrolluntersuchungen vor und während der Plaquenil-Therapie (alle 3–6 Monate) durchgeführt werden. Retinopathien können initial asymptomatisch verlaufen oder sich durch Gesichtsfeldveränderungen infolge von (zentralen, peripheren oder temporalen) Skotomen oder Störungen in der Wahrnehmung von Farben manifestieren. Bei Langzeitbehandlungen mit einer Gesamtdosis bis 400 mg/Tag wurden bisher keine irreversiblen Retinopathien beobachtet.
Veränderungen der Cornea, darunter Ödem und Trübung, die zu Sehstörungen wie Flimmern führen können.
Nicht bekannt: Makulopathien und Makuladegenerationen, die irreversibel sein können.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Gelegentlich: Vertigo, Tinnitus.
Nicht bekannt: Hörverlust.
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Hypotonie, EKG-Veränderungen.
Nicht bekannt: Kardiomyopathie, die zu Herzversagen führen kann, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang. Bei Reizleitungsstörungen (Schenkelblock, AV-Block) sowie in Fällen von biventrikulärer Hypertrophie sollte eine chronische Toxizität in Betracht gezogen werden. Diese Erscheinungen verschwinden im Allgemeinen nach Beendigung der Therapie. Verlängerung des QT-Intervalls bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren für eine Arrhythmie (Torsade de Pointes, ventrikuläre Tachykardie).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (14,8 %), Abdominalschmerzen (12,2 %).
Häufig: Erbrechen, Diarrhoe.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Veränderte Leberwerte, z.B. Transaminasenanstieg.
Nicht bekannt: Arzneimittelinduzierte Leberschäden (DILI), einschliesslich hepatozellulärer sowie cholestatischer Schäden akuter Hepatitis und fulminanter Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Pruritus, Hautausschlag.
Gelegentlich: Rötung, Exanthem, Alopezie und Entfärbung der Haare. Diese Erscheinungen verschwinden im Allgemeinen rasch nach Dosisreduktion bzw. Beendigung der Therapie.
Nicht bekannt: polymorphe Erytheme, Photosensitivität, exfoliative Dermatitis, Sweet-Syndrom und schwere unerwünschte Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN), Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), akuter generalisierter exanthematischer Pustulose (AGEP) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die akute generalisierte exanthematische Pustulose ist klar von einer Psoriasis zu unterscheiden, obwohl Hydroxychloroquin eine Psoriasis verschlimmern kann. Solche Fälle können im Zusammenhang mit Fieber und Hyperleukozytose auftreten. Im Allgemeinen klingen die Erscheinungen nach Therapieabbruch wieder ab.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: sensomotorische Störungen.
Nicht bekannt: Es wurden Fälle von Myopathie und Neuromyopathie (insbesondere motorisch), die zu Muskelschwäche führen können, sowie Atrophie der proximalen Muskeln berichtet. Die Myopathie geht im Allgemeinen nach Beendigung der Therapie zurück, dies kann aber mehrere Monate dauern. Ferner können leichte sensorische Störungen, Sehnenbeschwerden sowie Nervenreizleitungsstörungen beobachtet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: renale Phospholipidose, die zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion führt (Proteinurie mit oder ohne mässige Verminderung der glomerulären Filtrationsrate) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Die Dosierung von 4-Aminochinolinen ist bei Säuglingen besonders gefährlich: Intoxikationen mit nur 1–2 g haben sich als tödlich erwiesen.
Symptome einer starken Überdosierung von 4-Aminochinolinen sind Kopfschmerzen, Sehstörungen, kardiovaskulärer Kollaps, Konvulsionen, Hypokaliämie, Rhythmus- und Reizleitungsstörungen, einschliesslich QT-Verlängerung, Torsade de Pointes, ventrikulärer Tachykardie und ventrikulärer Fibrillation, eine Zunahme der Breite des QRS-Komplexes, Brady-Arrhythmien, Knotenrhythmus und atrioventrikuläre Blocks, die zu einem plötzlichen, möglicherweise fatalen Atem- und Herzstillstand führen.
Behandlung
Da diese Phänomene kurz nach Einnahme einer zu hohen Dosis auftreten können, ist eine sofortige medizinische Überwachung der Patienten nötig.
Der Magen muss sofort (durch Erbrechen bzw. Magenspülung) entleert werden. Konvulsionen müssen vorrangig behandelt werden (ultrakurzwirkende Barbiturate, Benzodiazepine, Intubation etc.).
Aktivkohle, die innerhalb von 30 Minuten nach der Intoxikation und nach der Magenspülung mittels einer Sonde in den Magen eingeführt wird, kann die Resorption des Medikaments hemmen (die Dosis der Aktivkohle muss mindestens 5 x der Arzneimittelüberdosierung entsprechen).
Ist die akute Phase abgeklungen und bleibt der Patient symptomfrei, ist für mindestens 6 Stunden eine strikte Überwachung erforderlich. Zur Förderung der Plaquenil-Ausscheidung im Urin wird empfohlen, die Flüssigkeitszufuhr des Patienten über einige Tage zu erhöhen und zusätzlich Ammoniumchlorid zu verabreichen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
P01BA02
Wirkungsmechanismus
Plaquenil ist ein synthetisches Antimalariamittel aus der Gruppe der 4-Aminochinoline.
Plaquenil wirkt antiphlogistisch, wahrscheinlich durch Stabilisierung der Lysosomen-Membranen, wodurch eine Freisetzung von hydrolytischen lysosomalen Enzymen verhindert wird.
Durch Hemmung der Komplementreaktionen beeinflusst Plaquenil immunologische Reaktionen, z.B. Antigen-Antikörper-Reaktionen. 4-Aminochinoline können SH-Gruppen blockieren und damit Enzyme in ihrer Aktivität hemmen, wie z.B. Proteasen und Kollagenasen.
Pharmakodynamik
In der Rheumatologie wird Plaquenil als Basistherapeutikum bei chronischer Polyarthritis eingesetzt. Dabei kann der Verlauf der Krankheit gebremst, die Dauer der Remissionen verlängert und die Häufigkeit sowie der Schweregrad akuter Schübe signifikant verringert werden. Die therapeutische Wirkung wird erst nach mehrmonatiger Behandlung sichtbar.
Plaquenil wird ferner zur Behandlung von chronischem und subakutem Lupus erythematodes sowie von Lichtdermatosen verwendet. Plaquenil hat einen photoprotektiven Effekt durch Herabsetzung der Empfindlichkeit der Haut für UV-Strahlen. Dies könnte die therapeutische Wirkung bei Lupus erythematodes und Lichtdermatosen erklären.
Plaquenil ist wirksam gegen die erythrozytären Formen von Plasmodium vivax (Erreger der gutartigen Malaria tertiana) und P. malariae (Erreger der Malaria quartana) sowie gegen die meisten Stämme von P. falciparum (Erreger der Malaria tropica). Plaquenil ist aber nicht wirksam gegen die Gametozyten von P. falciparum.
Plaquenil verhindert nicht Rückfälle bei gutartiger Malaria tertiana und bei Malaria quartana, da es unwirksam gegen die extraerythrozytären Parasitenformen in der Leber ist. Diese Formen extraerythrozytärer Parasiten bewirken keine klinischen Symptome, vermögen aber, noch nach langer Zeit Spätrezidive zu verursachen.
Klinische Wirksamkeit
Siehe «Pharmakodynamik».
PharmakokinetikAbsorption
Hydroxychloroquin wird schnell nach oraler Einnahme im Endteil des Ileums resorbiert. Eine Studie an 5 gesunden Freiwilligen zeigt, dass nach oraler Verabreichung die Spitzenkonzentration im Plasma oder Blut nach etwa 3 bis 4 Stunden erreicht wird. Die absolute mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 79 % bei Verabreichung auf nüchternen Magen. Die Ernährung hat keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Hydroxychloroquin.
Nach oraler Gabe von 4-Aminochinolinen steigen die Plasma- und Gewebskonzentrationen bis zu einem Plateau an, das der Sättigung des Plasmaeiweiss-Transportsystems und der Gewebsbindungskapazität entspricht. 3 Stunden nach einer oralen Dosis von 400 mg Plaquenil (= 310 mg Hydroxychloroquin-Base) liegen die maximalen Plasmaspiegel bei durchschnittlich 80 µg/l. Diese bleiben während 72 Stunden auf einem therapeutischen Niveau (≥10 µg/l).
In der rheumatologischen Therapie mit 4-Aminochinolinen steigen die Plasmakonzentrationen in der ersten Woche stark an. Die Sättigung wird zwischen der 3. und 4. Behandlungswoche erreicht.
Distribution
Etwas 50 % des Hydroxychloroquins werden an Plasmaprotein gebunden. Die 4-Aminochinoline binden sich stark an grosse Moleküle, wie z.B. Nukleinsäure, Glykosaminoglykane und Melanin. Je nach verabreichter Dosis konzentrieren sie sich in zahlreichen Geweben und Organen, insbesondere im Hautgewebe und in den Gelenkstrukturen. Diese können Konzentrationen erreichen, die bisweilen um das Mehrhundertfache über den maximalen Plasmaspiegeln liegen. Hydroxychloroquin besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (5500 l bei Bestimmung auf Basis der Blutkonzentration, 44'000 l bei Bestimmung auf Basis der Plasmakonzentration) aufgrund erheblicher Anreicherung in Geweben (wie Augen, Nieren, Leber und Lunge). Es wurde nachgewiesen, dass es mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 7,2 in Blutzellen akkumuliert.
Aus autohistoradiographischer Sicht gleicht die Distribution in der Synovialmembran derjenigen der Anti-Gammaglobulin-Antikörper. Ausserdem hat Plaquenil eine besondere Affinität zu den leukozytären Nukleoproteinen und bestimmten Gammaglobulin-Fraktionen des Plasmas. Nach Beendigung der Therapie mit 4-Aminochinolinen verbleiben sie noch über Wochen und Monate in den Geweben.
Plaquenil passiert die Plazentaschranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Hydroxychloroquin wird teilweise metabolisiert. Hydroxychloroquin wird hauptsächlich zu N-Desethylhydroxychloroquin und, wie Chloroquin, zu zwei weiteren Metaboliten, Desethylchloroquin und Bidesethylchloroquin, abgebaut. In vitro erfolgt die Metabolisierung von Hydroxychloroquin vorwiegend mittels CYP2C8, CYP3A4 und CYP2D6 sowie durch FMO-1 und MAO-A.
Elimination
Hydroxychloroquin weist ein mehrphasiges Eliminationsprofil mit einer langen terminalen Halbwertszeit von 30 bis 50 Tagen auf. Knapp 60 % des oral verabreichten Chloroquins oder Hydroxychloroquins werden über den Urin, etwa 10 % über die Faeces und die restlichen 30 % höchstwahrscheinlich über die Haut ausgeschieden. Etwa 20–25 % der Hydroxychloroquin-Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Nach der chronischen und wiederholten oralen Gabe von 200 mg und 400 mg Hydroxychloroquinsulfat einmal täglich lagen die mittleren Steady-State-Konzentrationen im Blut von erwachsenen Patienten mit Lupus oder rheumatoider Arthritis bei ca. 450–490 ng/ml bzw. 870–970 ng/ml.
Die Pharmakokinetik von Hydroxychloroquin scheint innerhalb der therapeutischen Bandbreite von 200 bis 500 mg/Tag linear zu sein.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine spezifischen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Hydroxychloroquin wird überwiegend metabolisiert und nur 20–25 % der Hydroxychloroquin-Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Folglich sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine wesentlichen pharmakokinetischen Veränderungen zu erwarten. Im Rahmen von Studien mit begrenzter Teilnehmerzahl und unterschiedlich zusammengesetzten Patientengruppen wurde bei Patienten mit mässiger und schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine Erhöhung der Hydroxychloroquin-Exposition um bis zu 46 % festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Hydroxychloroquin wurde nicht im Rahmen einer spezifischen pharmakokinetischen Studie beurteilt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Aufgrund der begrenzten Daten, die bezüglich älterer Patienten mit rheumatoider Arthritis vorliegen, ist anzunehmen, dass die Expositionen gegenüber Hydroxychloroquin im selben Bereich liegen wie bei jüngeren Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Hydroxychloroquin wurde bei Kindern unter 18 Jahren nicht ermittelt.
Präklinische DatenGenotoxizität
Basierend auf den durchgeführten Standard-Genotoxizitätsstudien ist davon auszugehen, dass Hydroxychloroquin kein genotoxisches Risiko für den Menschen birgt.
Hydroxychloroquin hat sich im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) als nicht mutagen erwiesen.
Im In-vitro-Mikronukleustest an primären menschlichen Lymphozyten zeigte Hydroxychloroquin positive Ergebnisse ohne metabolische Aktivierung. Hydroxychloroquin zeigte im In-vivo-Mikronukleustest bei Ratten nach oraler Gabe des 4-Fachen der Humanexposition unter der empfohlenen Dosis jedoch weder eine Klastogenität noch eine Aneugenität.
Kanzerogenität
Es stehen keine Daten zur Kanzerogenität von Hydroxychloroquin zur Verfügung.
In einer Zweijahresstudie an mit Chloroquin behandelten Ratten wurde kein Anstieg der neoplastischen oder proliferativen Veränderungen beobachtet. Es wurden keine Studien an Mäusen durchgeführt. In den Studien zur subchronischen Toxizität wurden keine proliferativen Veränderungen festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Es liegen nur begrenzte Daten zur Reproduktionstoxizität von Hydroxychloroquin vor. Aufgrund der Ähnlichkeit der Struktur und der pharmakologischen Eigenschaften der beiden Produkte werden daher die Daten zu Chloroquin berücksichtigt.
Laut Berichten aus der Literatur, die nicht den Grundsätzen der Guten Laborpraxis entsprechen, ist Chloroquin bei Ratten nach Verabreichung in hohen Dosen, d.h. zwischen 250 und 1'500 mg/kg (etwa das 3- bis 16-Fache der therapeutischen Maximaldosis von 900 mg Chloroquin-Base, basierend auf Körperoberflächenvergleichen) teratogen – mit einer fetalen Mortalität von 25 % und Missbildungen am Auge bei 45 % der Föten in der Gruppe mit 1'000 mg/kg.
Radiographische Studien ergaben, dass Chloroquin bei Verabreichung zu Beginn oder am Ende der Gravidität in Augen und Ohren akkumuliert.
Es liegen keine Daten zur Wirkung von Hydroxychloroquin auf die Fertilität vor.
In einer Studie an männlichen Ratten wurde nach 30-tägiger oraler Verabreichung von 5 mg Chloroquin pro Tag eine Abnahme der Testosteronproduktion sowie des Gewichts der Testes, der Nebenhoden, der Samenblasen und der Prostata nachgewiesen.
In einer weiteren Studie an Ratten nahm die Fertilitätsrate nach 14-tägiger intraperitonealer Behandlung mit 10 mg/kg/Tag Chloroquin ebenfalls ab.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behältnis mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel in der geschlossenen Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer53831 (Swissmedic)
PackungenFilmtabletten zu 200 mg (30) (B)
Zulassungsinhaberinsanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier
Stand der InformationSeptember 2023.
|
