Pharmakokinetik

Absorption
Hydroxychloroquin wird schnell nach oraler Einnahme im Endteil des Ileums resorbiert. Eine Studie an 5 gesunden Freiwilligen zeigt, dass nach oraler Verabreichung die Spitzenkonzentration im Plasma oder Blut nach etwa 3 bis 4 Stunden erreicht wird. Die absolute mittlere orale Bioverfügbarkeit beträgt ungefähr 79 % bei Verabreichung auf nüchternen Magen. Die Ernährung hat keinen Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Hydroxychloroquin.
Nach oraler Gabe von 4-Aminochinolinen steigen die Plasma- und Gewebskonzentrationen bis zu einem Plateau an, das der Sättigung des Plasmaeiweiss-Transportsystems und der Gewebsbindungskapazität entspricht. 3 Stunden nach einer oralen Dosis von 400 mg Plaquenil (= 310 mg Hydroxychloroquin-Base) liegen die maximalen Plasmaspiegel bei durchschnittlich 80 µg/l. Diese bleiben während 72 Stunden auf einem therapeutischen Niveau (≥10 µg/l).
In der rheumatologischen Therapie mit 4-Aminochinolinen steigen die Plasmakonzentrationen in der ersten Woche stark an. Die Sättigung wird zwischen der 3. und 4. Behandlungswoche erreicht.
Distribution
Etwas 50 % des Hydroxychloroquins werden an Plasmaprotein gebunden. Die 4-Aminochinoline binden sich stark an grosse Moleküle, wie z.B. Nukleinsäure, Glykosaminoglykane und Melanin. Je nach verabreichter Dosis konzentrieren sie sich in zahlreichen Geweben und Organen, insbesondere im Hautgewebe und in den Gelenkstrukturen. Diese können Konzentrationen erreichen, die bisweilen um das Mehrhundertfache über den maximalen Plasmaspiegeln liegen. Hydroxychloroquin besitzt ein grosses Verteilungsvolumen (5500 l bei Bestimmung auf Basis der Blutkonzentration, 44'000 l bei Bestimmung auf Basis der Plasmakonzentration) aufgrund erheblicher Anreicherung in Geweben (wie Augen, Nieren, Leber und Lunge). Es wurde nachgewiesen, dass es mit einem Blut-Plasma-Verhältnis von 7,2 in Blutzellen akkumuliert.
Aus autohistoradiographischer Sicht gleicht die Distribution in der Synovialmembran derjenigen der Anti-Gammaglobulin-Antikörper. Ausserdem hat Plaquenil eine besondere Affinität zu den leukozytären Nukleoproteinen und bestimmten Gammaglobulin-Fraktionen des Plasmas. Nach Beendigung der Therapie mit 4-Aminochinolinen verbleiben sie noch über Wochen und Monate in den Geweben.
Plaquenil passiert die Plazentaschranke und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Hydroxychloroquin wird teilweise metabolisiert. Hydroxychloroquin wird hauptsächlich zu N-Desethylhydroxychloroquin und, wie Chloroquin, zu zwei weiteren Metaboliten, Desethylchloroquin und Bidesethylchloroquin, abgebaut. In vitro erfolgt die Metabolisierung von Hydroxychloroquin vorwiegend mittels CYP2C8, CYP3A4 und CYP2D6 sowie durch FMO-1 und MAO-A.
Elimination
Hydroxychloroquin weist ein mehrphasiges Eliminationsprofil mit einer langen terminalen Halbwertszeit von 30 bis 50 Tagen auf. Knapp 60 % des oral verabreichten Chloroquins oder Hydroxychloroquins werden über den Urin, etwa 10 % über die Faeces und die restlichen 30 % höchstwahrscheinlich über die Haut ausgeschieden. Etwa 20–25 % der Hydroxychloroquin-Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden.
Nach der chronischen und wiederholten oralen Gabe von 200 mg und 400 mg Hydroxychloroquinsulfat einmal täglich lagen die mittleren Steady-State-Konzentrationen im Blut von erwachsenen Patienten mit Lupus oder rheumatoider Arthritis bei ca. 450–490 ng/ml bzw. 870–970 ng/ml.
Die Pharmakokinetik von Hydroxychloroquin scheint innerhalb der therapeutischen Bandbreite von 200 bis 500 mg/Tag linear zu sein.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine spezifischen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor. Hydroxychloroquin wird überwiegend metabolisiert und nur 20–25 % der Hydroxychloroquin-Dosis werden unverändert über den Urin ausgeschieden. Folglich sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz keine wesentlichen pharmakokinetischen Veränderungen zu erwarten. Im Rahmen von Studien mit begrenzter Teilnehmerzahl und unterschiedlich zusammengesetzten Patientengruppen wurde bei Patienten mit mässiger und schwerer Niereninsuffizienz im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion eine Erhöhung der Hydroxychloroquin-Exposition um bis zu 46 % festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Der Einfluss einer Leberinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Hydroxychloroquin wurde nicht im Rahmen einer spezifischen pharmakokinetischen Studie beurteilt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Aufgrund der begrenzten Daten, die bezüglich älterer Patienten mit rheumatoider Arthritis vorliegen, ist anzunehmen, dass die Expositionen gegenüber Hydroxychloroquin im selben Bereich liegen wie bei jüngeren Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Hydroxychloroquin wurde bei Kindern unter 18 Jahren nicht ermittelt.