Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hepatotoxizität
Bei der Anwendung von Plaquenil wurden schwere Fälle von arzneimittelinduzierten Leberschäden (DILI), bestehend aus hepatozellulärer sowie cholestatischer Schädigung, akuter Hepatitis und fulminanter Leberinsuffizienz (einschliesslich Todesfällen), berichtet.
Risikofaktoren können unter anderem eine vorbestehende Lebererkrankung, prädisponierende Erkrankungen wie Uroporphyrinogen-Decarboxylase-Mangel (kutane Porphyrie) oder die gleichzeitige Einnahme hepatotoxischer Arzneimittel sein.
Eine schnelle klinische Beurteilung und Leberfunktionstests (hepatozelluläre Zytolyse, Cholestase, Leberfunktion) sind bei Patienten durchzuführen, die über Symptome berichten, welche auf eine Leberschädigung hindeuten könnten.
Bei Patienten mit signifikant abnormen Leberfunktionstests (siehe «Unerwünschte Wirkungen») muss der Arzt den Nutzen und die Risiken einer Fortsetzung der Behandlung abwägen.
Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus
Bei Patienten, die mit Hydroxychloroquin in Kombination mit weiteren Immunsuppressiva behandelt wurden, wurde über eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus berichtet.
Chronische Kardiotoxizität
Bei mit Hydroxychloroquin behandelten Patienten wurden Fälle von Kardiomyopathie berichtet, die zu Herzversagen, bisweilen mit tödlichem Ausgang, führen kann. In mehreren Fällen zeigte die Endomyokardbiopsie einen Zusammenhang zwischen Kardiomyopathie und Phospholipidose ohne Entzündung, Infiltration oder Nekrose. Eine arzneimittelbedingte Phospholipidose kann auch in anderen Organsystemen auftreten.
Eine klinische Überwachung im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer Kardiomyopathie wird empfohlen, und Hydroxychloroquin sollte bei Entwicklung einer Kardiomyopathie abgesetzt werden. Treten Reizleitungsstörungen (Schenkelblock, AV-Block) sowie biventrikuläre Hypertrophie auf, sollte eine chronische Toxizität in Betracht gezogen werden.
Während der Behandlung ist die Herzfunktion entsprechend der klinischen Indikation zu überwachen. Plaquenil ist abzusetzen, wenn eine Kardiotoxizität vermutet bzw. durch eine Gewebebiopsie nachgewiesen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Myopathie oder Neuropathie der Skelettmuskeln
Es wurden Fälle von Myopathie oder Neuropathie der Skelettmuskeln berichtet, die zu einer progredienten Schwäche und Atrophie der proximalen Muskelgruppen, verminderten Sehnenreflexen und Anomalien der Nervenleitung führten. Muskel- und Nervenbiopsien zeigten eine assoziierte Phospholipidose. Eine arzneimittelbedingte Phospholipidose kann auch in anderen Organsystemen auftreten.
Bei Patienten, die chronisch mit Plaquenil behandelt werden, müssen Muskelkraft und Muskeleigenreflexe periodisch beurteilt werden. Plaquenil ist abzusetzen, wenn eine Muskel- oder Neurotoxizität vermutet bzw. durch eine Gewebebiopsie nachgewiesen wird.
Verlängerung des QT-Intervalls
Hydroxychloroquin kann das QT-Intervall bei Patienten mit spezifischen Risikofaktoren verlängern.
Mit Vorsicht angewendet werden sollte Hydroxychloroquin bei Patienten mit einer kongenitalen oder erworbenen Verlängerung des QT-Intervalls und/oder mit bekannten Risikofaktoren für eine Verlängerung des QT-Intervalls wie:
·Herzerkrankung, z.B. Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt,
·Herzrhythmusstörungen, z.B. Bradykardie (< 50 bpm),
·ventrikuläre Arrhythmie in der Anamnese,
·unbehandelte Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie,
·gleichzeitige Verabreichung von Substanzen mit QT-verlängernder Wirkung wie Halofantrin, da dies mit einem erhöhten Risiko ventrikulärer Arrhythmien einhergehen kann. Auch kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer ventrikulären Arrhythmie bestehen, wenn Hydroxychloroquin gleichzeitig mit anderen arrhythmogenen Molekülen angewendet wird, wie zum Beispiel Amiodaron oder Moxifloxacin.
Weitere Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind in der Rubrik «Interaktionen» aufgeführt. Das Ausmass der Verlängerung des QT-Intervalls kann mit der Erhöhung der Arzneimittelkonzentrationen steigen. Daher darf die empfohlene Dosis nicht überschritten werden.
Wägen Sie aufgrund des potenziellen Risikos für einen Anstieg kardiovaskulärer Ereignisse und kardiovaskulärer Mortalität sorgfältig den Nutzen und die Risiken ab, bevor Sie Patienten, die Plaquenil einnehmen, Azithromycin oder andere Makrolid-Antibiotika verschreiben (siehe «Interaktionen»).
Retinopathie
Vor Therapiebeginn und anschliessend alle 3–6 Monate muss eine sorgfältige ophthalmologische Kontrolluntersuchungen des Augenhintergrunds und der beiden Augen (Sehschärfe, zentrales Gesichtsfeld und Farbsehen) durchgeführt werden.
Die Retinaltoxizität ist stark dosisabhängig. Bei einer Tagesdosis Hydroxychloroquinsulfat bis 6,5 mg/kg Körpergewicht ist das Retinopathie-Risiko gering. Bei Überschreitung der empfohlenen Tagesdosis nimmt die Retinaltoxizität erheblich zu.
Öfters durchgeführt und an den Patienten angepasst werden muss diese Untersuchung unter den folgenden Umständen:
1.Tagesdosis über 6,5 mg/kg Idealgewicht (magere Körpermasse): sich nicht aufs Gesamtkörpergewicht beziehen, dies könnte bei übergewichtigen Patienten zu einer Überdosierung führen,
2.Niereninsuffizienz,
3.Kumulative Dosis über 200 g,
4.Ältere Patienten,
5.Verminderte Sehschärfe.
Bei Auftreten einer Augenanomalie (Sehschärfe, Farbsehen usw.) ist die Behandlung unverzüglich abzusetzen und der Patient muss engmaschig auf eine eventuelle Aggravierung der Anomalie überwacht werden. Die Retinopathien (und Sehstörungen) können auch nach Beendigung der Therapie anhalten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die gleichzeitige Anwendung von Hydroxychloroquin mit Arzneimitteln, die bekanntermassen eine Retinaltoxizität induzieren, wie zum Beispiel Tamoxifen, sollte vermieden werden.
Hypoglykämie
Es wurde aufgezeigt, dass Hydroxychloroquin schwere Hypoglykämien auslösen kann, einschliesslich solcher, die zu Bewusstseinsverlust führen und das Leben von Patienten gefährden können, unabhängig davon, ob diese antidiabetische Behandlungen erhalten oder nicht. Patienten, die mit Hydroxychloroquin behandelt werden, müssen auf das Risiko einer Hypoglykämie sowie auf die damit einhergehenden klinischen Anzeichen und Symptome hingewiesen werden. Patienten, bei denen während der Behandlung mit Plaquenil klinische Symptome auftreten, die auf eine Hypoglykämie hindeuten, müssen falls erforderlich ihren Blutzucker und ihre Behandlung überprüfen lassen.
Schwere unerwünschte Hautreaktionen
Während der Behandlung mit Hydroxychloroquin wurden Fälle schwerer unerwünschter Hautreaktionen wie die Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS-Syndrom), akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) berichtet. Patienten mit schweren dermatologischen Reaktionen müssen womöglich hospitalisiert werden, da diese Erkrankungen lebensbedrohlich und tödlich sein können. Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hautmanifestationen informiert und engmaschig überwacht werden. Sollten Anzeichen und Symptome auftreten, die auf schwere Hautreaktionen hindeuten, ist Hydroxychloroquin umgehend abzusetzen und eine alternative Behandlung in Betracht zu ziehen.
Patienten, die längerfristig behandelt werden
Bei Patienten, die längerfristig behandelt werden, sollte das Blutbild regelmässig analysiert werden, da Fälle von Anämie, Knochenmarkaplasie, Agranulozytose und Thrombozytopenie berichtet wurden. Hydroxychloroquin sollte abgesetzt werden, falls die Analyse Anomalien aufzeigt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Langzeittherapie wird empfohlen, die Funktion der Muskeln sowie die Sehnenreflexe regelmässig zu kontrollieren. Bei Anzeichen von Muskelschwäche muss die Therapie abgebrochen werden.
Potenzielles kanzerogenes Risiko
Präklinische Daten zur Kanzerogenität liegen für Chloroquin (mit dem Hydroxychloroquin verwandtes Molekül) nur für eine Spezies vor, und diese Studie war negativ (siehe «Präklinische Daten»). Zur Anwendung beim Menschen liegen keine ausreichenden Daten vor, um bei Patienten in Langzeittherapie ein erhöhtes Krebsrisiko auszuschliessen.
Extrapyramidale Störungen
Während einer Behandlung mit Plaquenil kann es zu extrapyramidalen Störungen kommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Suizidales Verhalten und psychiatrische Störungen
Suizidales Verhalten und psychiatrische Störungen wurden in sehr seltenen Fällen bei einigen mit Hydroxychloroquin behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Psychiatrische unerwünschte Wirkungen treten typischerweise innerhalb des ersten Monats nach Beginn der Behandlung mit Hydroxychloroquin auf und wurden auch bei Patienten ohne psychiatrische Störungen in der Anamnese berichtet. Patienten sollte geraten werden, unverzüglich ärztlichen Rat einzuholen, wenn bei ihnen während der Behandlung psychiatrische Symptome auftreten.
Nierentoxizität
Bei der Anwendung von Plaquenil wurde über Proteinurie mit oder ohne mässige Verminderung der glomerulären Filtrationsrate berichtet. Die Nierenbiopsie zeigte eine Phospholipidose ohne Immunablagerungen, Entzündungen und/oder eine erhöhte Zellularität. Ärzte müssen Phospholipidose als eine mögliche Ursache für Nierenschädigungen bei Patienten mit zugrundeliegenden Störungen des Bindegewebes, die Plaquenil erhalten, in Betracht ziehen. Eine arzneimittelbedingte Phospholipidose kann auch in anderen Organsystemen auftreten. Plaquenil ist abzusetzen, wenn eine Nierentoxizität vermutet bzw. durch eine Gewebebiopsie nachgewiesen wird.
Sonstige Vorsichtsmassnahmen
Vorsicht ist geboten:
·bei Patienten mit schweren Leber- und Nierenerkrankungen. Bei diesen Patienten und bei Personen, die Medikamente einnehmen, die bekanntermassen diese Organe angreifen, kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.
·bei Patienten mit Alkoholabusus.
·bei Patienten mit gastrointestinalen, neurologischen oder hämatologischen Erkrankungen bzw. bei Überempfindlichkeit gegenüber Chinin.
·bei Patienten mit Porphyria cutanea tarda (PCT), da sie anfälliger für Hepatotoxizität sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Kinder
Kleinkinder reagieren auf die toxische Wirkung von 4-Aminochinolinen besonders empfindlich; deshalb muss den Patienten ausdrücklich gesagt werden, Hydroxychloroquin ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.
Plaquenil kann epileptische Anfälle auslösen, weshalb bei Epileptikern besondere Vorsicht geboten ist.
Anwendung bei Malaria
Hydroxychloroquin ist nicht wirksam bei Chloroquin-resistenten Stämmen von P. falciparum sowie bei extraerythrozytären Formen von P. vivax, P. ovale und P. malariae. Der Wirkstoff kann somit weder Infektionen noch Rückfällen von Infektionen infolge dieser Protozoen vorbeugen.