Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XX17
Wirkungsmechanismus
Die zytostatische Wirkung von Topotecan beruht auf der Hemmung der Topoisomerase I. Dieses Enzym spielt in der Zelle bei der DNS-Replikation eine wichtige Rolle, indem es die Torsionsspannung des DNS-Stranges vor der sich vorwärts bewegenden Replikationsgabel herabsetzt. Als Zwischenschritt kommt es dabei zu einer vorübergehenden kovalenten Bindung zwischen der Topoisomerase I und der in Einzelstränge aufgespaltenen DNS. Topotecan hemmt die Topoisomerase I durch eine Stabilisierung dieser kovalenten Bindung. Die zellulären Folgen der Hemmung der Topoisomerase I durch Topotecan sind DNS-Einzelstrangbrüche.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Ovarialkarzinom:
Eine Vergleichsstudie von Topotecan mit Paclitaxel bei Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom ergab für Topotecan eine numerisch bessere Ansprechrate (21% [95% CI: 18, 28] gegenüber 14% [95% CI: 8, 21] für Paclitaxel) verbunden mit einer längeren medianen Ansprechdauer von 26 Wochen (95% CI: 22, 33) gegenüber 22 Wochen (95% CI: 16, 34) (Relatives Risiko: 0.77) und der Zeitraum bis zur Progression gegenüber den mit Paclitaxel behandelten Patientinnen war verlängert (19 Wochen [95% CI: 12, 24] gegenüber 15 Wochen [95% CI: 12, 18]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 63 Wochen unter Topotecan (95% CI: 47, 72) gegenüber 53 Wochen unter Paclitaxel (95% CI: 42, 69) (Relatives Risiko: 0.97 [0,7; 1,3]). Der Median für die Zeit bis zum Ansprechen beträgt 9 Wochen. Deshalb muss mit der Beurteilung der Therapie genügend lange gewartet werden.
Eine zusätzliche retrospektive Analyse wurde bei 523 Patientinnen, die an einem rezidivierenden Ovarialkarzinom litten, durchgeführt, um den Nutzen einer verlängerten Therapiedauer mit Topotecan abzuschätzen. 18% dieser Patientinnen, die auf die Therapie angesprochen hatten, zeigten ein initiales Ansprechen nach 5 oder mehr Therapiezyklen. Zusätzlich wurde die Überlebensrate von denjenigen Patientinnen mit positiven Ergebnissen (vollständige Antwort, partielle Antwort und stabiler Krankheitsverlauf), die ihre Therapie nach 6 Zyklen ohne unerwünschte Begleiterscheinungen oder Fortschreiten der Erkrankung beendet hatten, mit der Überlebensrate von denjenigen Patientinnen verglichen, die mit 7 oder mehr Zyklen behandelt worden waren. Die mittlere Überlebensrate betrug für diejenigen Patientinnen, die ihre Therapie nach genau 6 Behandlungszyklen beendeten, 84 Wochen und 107 Wochen für diejenigen Patientinnen, die verlängert therapiert worden waren.
Zervixkarzinom:
In einer von der Gynaecological Oncology Group durchgeführten randomisierten Phase III-Vergleichsstudie (GOG 0179) wurde die Behandlung des bestätigten rezidivierenden, persistenten oder Stadium IV-B Zervixkarzinom, das nicht auf eine Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie anspricht, mit Topotecan plus Cisplatin (n=147) vs. Cisplatin allein (n=146) verglichen. Keine der Patientinnen hatte zuvor eine primäre Chemotherapie mit Cisplatin oder einem anderen zytotoxischen Arzneimittel erhalten. Die Gesamtansprechrate in der Gruppe Topotecan plus Cisplatin war mit 24% signifikant höher als in der Gruppe Cisplatin alleine (12%, p=0,01).
Bei Topotecan plus Cisplatin war das progressionsfreie Überleben mit 4.6 vs. 2.9 Monaten (p=0.03) und das Gesamtüberleben mit 9.4 vs. 6.5 Monaten (p=0.03) verlängert.
Kleinzelliges Bronchialkarzinom
In einer Vergleichsstudie von Topotecan mit dem Behandlungsschema CAV (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin jeden 21. Tag verabreicht) an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom (n=107 bzw. n=104) betrug die Ansprechrate bei Topotecan 22% (95% CI: 15, 30) gegenüber 15% (95% CI: 8, 22) bei CAV. Die mediane Zeit bis zur Progression lag bei 13 Wochen gegenüber 12 Wochen (Relatives Risiko 0.86 [0.6; 1.2]) und die mediane Ansprechdauer 14 Wochen bei Topotecan gegenüber 15 Wochen bei CAV (Relatives Risiko 1.3 [0.6; 2.9]). Die mediane Gesamtüberlebenszeit betrug 25 Wochen bei Topotecan gegenüber 22 bei CAV (Relatives Risiko 1.17 [0.8; 1.6]). In einer symptomspezifischen Erhebung gaben Patienten, die mit Topotecan behandelt wurden, eine ausgeprägtere Besserung an bei folgenden Symptomen: Atemnot*, Husten, Brustschmerz, Appetitverlust, Schlafstörungen, Heiserkeit*, Müdigkeit* und Beeinträchtigung der täglichen Aktivität*. Bluthusten wurde bei Patienten, die mit CAV behandelt wurden, in einem stärkeren (jedoch nicht statistisch signifikanten) Ausmass gelindert. Bei den mit Topotecan behandelten Patienten war im Vergleich zu den mit CAV behandelten Patienten die Zeit bis zur Verschlechterung der folgenden Symptome zahlenmässig länger: Atemnot*, Appetitlosigkeit*, Schlafstörungen, Husten, Beeinträchtigung der täglichen Aktivität, Heiserkeit und Müdigkeit. Die Zeit bis zur Verschlechterung des Symptoms Brustschmerzen war gleich und für Bluthusten zahlenmässig länger für CAV (* = p ≤0.05).
In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie sensitiv waren (während 3 Monaten behandlungsfrei), betrug die Ansprechrate für Topotecan 11-31%. Vollständiges Ansprechen wurde bei 4-11%, eine Stabilisierung der Krankheit bei 13-25% der Patienten erreicht. In drei Phase-II-Studien an Patienten mit rezidivierendem kleinzelligem Bronchialkarzinom, die gegenüber einer Primärtherapie refraktär waren (sofortiges Therapieversagen oder innerhalb von 3 Monaten), betrug die Ansprechrate 2-7%. In zwei Fällen wurde vollständiges Ansprechen erreicht. Eine Stabilisierung der Krankheit wurde bei 4-23% der Patienten erreicht. Alle radiologischen Response-Angaben wurden durch unabhängige Experten erhoben.
In einer Studie an nicht-vorbehandelten Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im Stadium «Extensive Disease» wurden 48 Patienten mit Topotecan in einer Dosierung von 2.0 mg/m2/Tag, verabreicht an fünf aufeinanderfolgenden Tagen alle 21 Tage, behandelt. In Anlehnung an das «Window of Opportunity»-Design wurden Patienten, die nicht nach 2 Zyklen angesprochen oder nach 4 Zyklen keine komplette Remission erreicht hatten oder zu irgendeinem Zeitpunkt ein Fortschreiten der Erkrankung zeigten, mit Cisplatin und Etoposid oder Carboplatin und Etoposid behandelt. Die Rate an partiellen Remissionen nach Topotecan-Behandlung lag bei 40% und die mittlere Gesamtüberlebenszeit bei 10 Monaten (nach «Salvage»-Therapie mit Cisplatin/Carboplatin und Etoposid).
Eine Aktivität bei zerebralen Metastasen wurde bei (sensitiven und refraktären) Patienten mit Hirnmetastasen beobachtet. In drei Studien sprachen von 35 Patienten mit messbaren Hirnmetastasen 9 (26%) objektiv an.
Kleinzelliges Bronchialkarzinom - Oraltherapie
In einer Phase-III-Studie (Studie 478) wurde orales Topotecan (2.3 mg/m2/Tag an 5 aufeinander folgenden Tagen verabreicht und alle 21 Tage wiederholt) plus «Best Supportive Care» [BSC] mit BSC alleine verglichen. Bei BSC war keine Chemotherapie erlaubt. Eingeschlossen wurden 141 Patienten, mit rezidiviertem, kleinzelligem Bronchialkarzinom (mediane Zeit bis zum Rezidiv: ca. 3 Monate), für welche eine erneute Behandlung mit einer i.v. Chemotherapie nicht angemessen schien und eine Strahlentherapie oder Resektion nicht in Frage kam. Das mediane Überleben betrug bei den mit Topotecan plus BSC behandelten Patienten 25.9 Wochen [95% CI: 18.3, 31.6] im Vergleich zu 13.9 Wochen [95% CI: 11.1, 18.6] bei den Patienten, die keine Chemotherapie und nur BSC erhielten; RR=0.64 (95% CI: 0.45, 0.90; p=0.0104). Die Selbsteinschätzung der Symptome durch die Patienten mittels einer unverblindeten Bewertungsskala zeigte einen konsistenten Trend für eine Symptom-Verbesserung durch orales Topotecan + BSC.
Eine Phase-II-Studie (Studie 065) und eine Phase-III-Studie (Studie 396) wurden durchgeführt, um die Wirksamkeit von oralem Topotecan (2.3 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) gegenüber i.v. Topotecan (1.5 mg/m2/Tag während 5 Tagen, alle 21 Tage) bei Patienten zu untersuchen. Aufgenommen in die Studien wurden Patienten mit limited und extended disease mit Progression auf die Vortherapie innerhalb von 6 Monaten und nach 6 Monaten.
In den Studien 065 und 396 war der Primärendpunkt Overall response (OR). Hier fand sich kein wesentlicher Unterschied zwischen oraler und intravenöser Behandlung. Die Gesamtansprechrate in Studie 065 war 23.1% (95% CI: 11.6, 34.5) für Topotecan oral und 14.8% (95% CI: 5.3, 24.3) für Topotecan i.v.. In Studie 396 war die Gesamtansprechrate 18.3% (95% CI: 12.2, 24.4) für Topotecan oral und 21.9% (95% CI: 15.3, 28.5) für Topotecan i.v.. Die Non-Inferiorität wurde in Studie 065 nicht untersucht und in Studie 396 verfehlt. In den sekundären Endpunkten TTP und Gesamtüberleben fand sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied. Die gastrointestinale Toxizität mit Diarrhoe war bei oraler Verabreichung von Hycamtin höher als bei i.v. Gabe.