Pharmakokinetik

Die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve nimmt etwa proportional zur Dosiserhöhung zu.
Absorption
Die Bioverfügbarkeit von oralem Topotecan beträgt beim Menschen ungefähr 40%. Die Plasmakonzentration von Topotecan erreicht den Spitzenwert nach ungefähr 1.5 Stunden. Die Gesamtexposition (AUC) nimmt ungefähr proportional mit der Dosis zu. Nach einer Mahlzeit mit einem hohen Fettgehalt war das Ausmass der Belastung im postprandialen und im nüchternen Zustand ähnlich, während das tmax um 1.5 bis 3 Stunden (Topotecanlacton) verzögert war.
Distribution
Topotecan besitzt ein grosses Verteilungsvolumen von ca. 130 l. Die Plasmaproteinbindung ist gering (35%) und die Verteilung zwischen Blutzellen und Plasma homogen.
Metabolismus
Topotecan wird teilweise metabolisiert. Es erfolgt in der Leber hauptsächlich (<30%) eine nicht-enzymatische, pH-abhängige Hydrolyse des Lactonrings zur inaktiven Hydroxycarbonsäure. Ferner erfolgt zu < 10% Metabolisierung zu N-Desmethyl-Topotecan mit ähnlicher oder geringerer Aktivität als die Ausgangssubstanz und zu inaktiven O-Glucuroniden von Topotecan und N-Desmethyl-Topotecan.
Elimination
Die Clearance beträgt 64 l/h, die terminale Eliminationshalbwertszeit 2 – 3 h.
71 bis 76% der verabreichten intravenösen Dosis werden renal ausgeschieden, ungefähr 51% als Gesamt-Topotecan (Topotecan und ringoffene Form), 2.5% als N-Desmethyl-Topotecan und weniger als 2% als Glucuronide. Die fäkale Ausscheidung von Gesamt-Topotecan betrug 18%, die fäkale Ausscheidung von N-Desmethyl-Topotecan ungefähr 1.5%.
41 bis 76% (Mittel 57%) der verabreichten oralen Dosis werden als Gesamt-Topotecan ausgeschieden, ungefähr 20% renal und ungefähr 33% fäkal (N-Desmethyl-Topotecan 2% im Urin, 1.5% in den Fäzes).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Verschiedene Faktoren wie Alter, Gewicht und Aszites hatten keine signifikanten Auswirkungen auf die Clearance.
Die Plasmaclearance von Topotecan war bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert, die Gesamtclearance von Topotecan und der ringoffenen Form nur um ca. 10%.
Die Plasmaclearance bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 41-60 ml/min) war gegenüber der Kontrollgruppe auf etwa 67% verringert. Bei Patienten mit mässiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 20-40 ml/min) war die Plasmaclearance von Topotecan auf 34% des Wertes der Kontrollgruppe verringert, was zu einer Erhöhung der mittleren Halbwertszeit von 1.9 auf 4.9 Stunden führte.
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Topotecan wurden an pädiatrischen Patienten (im Alter von 2 bis 18 Jahren) untersucht, denen entweder eine 24-stündige Dauerinfusion mit 2 bis 7.5 mg/m2 oder eine 72-stündige Dauerinfusion mit 0.75 bis 1.9 mg/m2/Tag verabreicht wurde. In beiden Studien war die Clearance vergleichbar mit derjenigen bei Erwachsenen, die nach dem gleichen Dosierungsschema behandelt wurden. Die Anwendung bei Kindern wird jedoch mangels genügender Daten nicht empfohlen.
Die Ergebnisse der Studie zur Nierenfunktionsbeeinträchtigung an 59 Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren weisen auf eine Zunahme der mittleren Exposition gegenüber Topotecanlacton sowie der Topotecan-Gesamtexposition mit abnehmender Nierenfunktion hin. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton (aktive Fraktion) betrugen 6.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min; 7.5 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie; 9.1 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min und 13.9 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von 39 bis 49 ml/min. Das geometrische Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 21.4; 26.4; 36.7 und 56.6 ng*h/ml bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
Im Rahmen derselben Analyse wurde der Einfluss der ethnischen Abstammung ausgewertet (nichtasiatisch n = 36, asiatisch n = 23). Bei Patienten asiatischer Abstammung mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung war die Exposition generell höher als bei Patienten nichtasiatischer Abstammung; der Unterschied vergrösserte sich mit steigendem Schweregrad der Nierenfunktionsbeeinträchtigung. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton betrugen 6.1 (n = 1); 8.7; 11.0 und 18.2 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min. Die geometrischen Mittel der dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Gesamt-Topotecan betrugen 22.2 (n = 1); 30.5; 36.9 und 73.9 ng*h/ml bei Patienten asiatischer Abstammung mit einer Creatinin-Clearance von über 80 ml/min, von über 80 ml/min nach vorausgegangener platinbasierter Chemotherapie, von 50 bis 80 ml/min bzw. von 30 bis 49 ml/min.
Orale Verabreichung als Kapsel: Die Ergebnisse einer studienübergreifenden Analyse bei 276 Patienten (Nicht-Koreaner[n=254], Koreaner [n=22] mit soliden Tumoren im fortgeschrittenen Stadium zeigen, dass sich eine Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min nicht auf die Exposition mit Topotecanlacton – die aktive Form nach Verabreichung von Topotecan – auswirkt. Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min wiesen eine erhöhte Exposition auf. Für Studienteilnehmer mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min lagen nicht genügend Daten vor. Die geometrischen, mittleren, dosisnormalisierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton lagen bei Studienteilnehmern mit einer Kreatinin-Clearance über 80 ml/min bei 9.4 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 11.1 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 12.0 ng*h/ml.
Koreanische Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wiesen laut derselben Analyse im Allgemeinen eine höhere Exposition als nicht-koreanische Patienten auf. Die klinische Signifikanz der Feststellung ist nicht bekannt. Die geometrischen, mittleren, dosisnormierten AUC(0-∞)-Werte für Topotecanlacton lagen bei koreanischen Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von über 80 ml/min bei 7.9 ng*h/ml, bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 50 bis 80 ml/min bei 12.9 ng*h/ml und bei denen mit einer Kreatinin-Clearance von 30 bis 49 ml/min bei 19.7 ng*h/ml.