Pharmakokinetik

Absorption
Ramipril wird aus dem Gastrointestinaltrakt schnell absorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innerhalb von einer Stunde erreicht. Die Absorption wird durch gleichzeitig aufgenommene Nahrung nur wenig beeinflusst.
Ramipril wird durch Esterasen in der Leber zum wirksamen Metaboliten Ramiprilat (Dicarbonsäure) hydrolysiert. Die maximale Plasmakonzentration von Ramiprilat wird 2–4 Stunden nach der oralen Einnahme erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt für Ramiprilat nach oraler Verabreichung von Ramipril 28%.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Eine Steady-state-Plasmakonzentration von Ramiprilat wird nach täglicher Einmaldosierung mit den empfohlenen Dosen ungefähr am 4. Behandlungstag erreicht.
Die Serum-Proteinbindung beträgt für Ramipril ca. 73% und für Ramiprilat ca. 56%.
Metabolismus
Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat essentiell ist. Ramipril wird zudem zu inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Estern abgebaut. Ramiprilat wird glucuronidiert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.
Elimination
Nach oraler Einnahme von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität über den Stuhl und ca. 60% über den Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnten ca. 50–60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat betrug die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal eliminierte Anteil ca. 30–50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während der ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten über den Urin und die Galle ausgeschieden. Ca. 80–90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
Die für die Dosierung relevante effektive Halbwertszeit beträgt 13–17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertszeit beträgt ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertszeit von ungefähr 4 bis 5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase wird eine Steady-state-Plasmakonzentration von Ramiprilat nach einer täglichen Gabe von ≥2,5 mg Ramipril am 4. Tag erreicht.
In Laboruntersuchungen konnte eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertszeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden nachgewiesen werden. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach zweiwöchiger Behandlung mit 1 x 5 mg Ramipril täglich keine signifikante Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat nachgewiesen werden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Bei Leberfunktionsstörungen ist die Umwandlung von Ramipril zu seinem aktiven Metaboliten verzögert. Bei hohen Dosen (10 mg Ramipril) tritt eine langsamere Elimination von Ramiprilat auf. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen werden, siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Spezielle Dosierungsanweisungen».
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Ramipril und Ramiprilat verzögert und erfordert eine Dosisanpassung entsprechend der Kreatinin-Clearance, siehe «Dosierung/Anwendung» sowie «Spezielle Dosierungsanweisungen»