Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Refludan sollte unter der Leitung eines Arztes mit Erfahrungen auf dem Gebiet der Gerinnungsstörungen eingeleitet werden.
Da Lepirudin nahezu ausschliesslich renal ausgeschieden und metabolisiert wird, sollte die Nierenfunktion des Patienten vor der Anwendung beachtet werden.
Übliche Dosierung
1. Behandlung von Patienten mit diagnostizierter HAT Typ II
0,4 mg/kg KG i.v. als Bolus, anschliessend 0,15 mg/kg KG pro Stunde als i.v. Dauerinfusion über Tage entsprechend der klinischen Erfordernis.
2. Vorbeugung von Thromboembolien bei Patienten mit vorbekannter HAT Typ II
a) Standard-Prophylaxe: 0,1 mg/kg KG pro Stunde als i.v. Dauerinfusion über Tage je nach klinischer Erfordernis.
b) Patienten mit vorbekannter HAT Typ II bei Operationen am offenen Herzen: Die Dosierung richtet sich in diesen Fällen nach der aktivierten Gerinnungszeit (ACT) oder Ecarin-induzierten Gerinnungszeit (ECT).
Standard-Empfehlung für die kardiopulmonale Bypass-Operation
0,2 mg/kg KG zur Vorbehandlung der Herz-Lungen-Maschine; 0,25 mg/kg KG i.v. als Bolus; zur Erhaltung der ACT über 350 Sek. oder der ECT über 250 Sek. werden zusätzliche i.v.-Bolusgaben von je 5 mg empfohlen.
Die Anfangsdosierung richtet sich bis zu 110 kg nach dem Körpergewicht des Patienten (vgl. Kap. «Anwendung»). Über 110 kg sollte die Anfangsdosierung die für 110 kg KG geltende Dosis nicht überschreiten.
Hinweise zur Therapie-Überwachung
Die Dosierung (Infusionsgeschwindigkeit) richtet sich nach der aPTT (ausser bei der Anwendung bei Operationen am offenen Herzen; (vgl. Kap. «Übliche Dosierung 2b»).
1. Standard-Empfehlungen
Steuerung
Die erste aPTT Bestimmung sollte 4 Stunden nach Beginn der Refludan-Therapie durchgeführt werden. Die aPTT sollte mindestens einmal täglich bestimmt werden.
Häufigere Bestimmungen können nötig werden, z.B. bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder erhöhtem Blutungsrisiko.
Zielbereich (therapeutisches Fenster) für die aPTT
Unter Verwendung von «Actin FS» oder «Neothromtin» auf automatischen Koagulometern ist der Zielbereich für die aPTT die 1,5- bis 3fache Verlängerung des Normalwertes.
Bei Einsatz anderer Reagenzien sollte der obere Grenzwert des therapeutischen Fensters auf die 2,5fache Verlängerung des Normalwertes reduziert werden, um Überdosierungen zu vermeiden.
Zur Erzielung spezifischer und exakter aPTT-Grenzwerte kann die Laborausrüstung/das Testreagenz durch Mischung von standardisiertem Humanplasma mit 0,15 µg/ml Lepirudin (unterer Grenzwert) und 1,5 µg/ml Lepirudin (oberer Grenzwert) kalibriert werden.
Dosisanpassungen
Jeder aPTT-Wert ausserhalb des Zielbereichs ist sofort zu bestimmen, bevor Dosisanpassungen erfolgen, es sei denn, es besteht dringender klinischer Handlungsbedarf.
Liegt der erneut bestimmte aPTT Wert oberhalb des Zielbereichs, sollte die Infusion für 2 Stunden unterbrochen werden. Bei Wiederaufnahme sollte die Infusionsgeschwindigkeit um 50% gesenkt werden. (Eine zusätzliche intravenöse Bolusdosis sollte nicht gegeben werden.) Die aPTT sollte nach 4 Stunden erneut bestimmt werden.
Liegt der erneut bestimmte aPTT Wert unterhalb des Zielbereichs, sollte die Infusionsgeschwindigkeit um 20% erhöht werden. Die aPTT sollte nach 4 h erneut bestimmt werden.
Im Allgemeinen ist eine Infusionsrate von 0,21 mg/kg/h ohne Überprüfung auf Koagulationsabnormalitäten nicht zu überschreiten, da unter diesen Umständen eine zuverlässige aPTT-Überwachung nicht gewährleistet werden kann.
2. Empfehlung zur Anwendung bei Patienten zur Umstellung auf orale Gerinnungshemmung
Vor der Umstellung eines Patienten auf Cumarin-Derivate (Vitamin-K-Antagonisten) zur oralen Gerinnungshemmung nach Refludan-Therapie, sollte die Refludan-Dosis zunächst schrittweise reduziert werden, um einen aPTT-Wert von knapp über 1,5 zu erhalten, bevor mit der oralen Gerinnungshemmung begonnen wird. Sobald ein INR-Wert von 2,0 erreicht ist, sollte die Refludan-Therapie abgesetzt werden.
3. Spezielle Dosierungsanweisungen bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
Da Lepirudin nahezu vollständig renal ausgeschieden und metabolisiert wird (siehe auch «Pharmakokinetik»), sollte die individuelle Nierenfunktion vor der Verabreichung berücksichtigt werden. Bei Nierenfunktionseinschränkung kann selbst unter einer Standard-Dosierung eine relative Überdosierung auftreten. Daher müssen die Bolusgabe und die Infusionsrate bei bekannter oder vermuteter Niereninsuffizienz reduziert werden (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min oder Kreatinin-Wert über 1,5 mg/dl) (133 µmol/l), (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Refludan wurde bei HAT-Typ-II-Patienten mit signifikanter Nierenfunktionseinschränkung nicht therapeutisch angewendet. Die folgenden Dosierungsempfehlungen basieren auf Einzeldosis-Studien bei einer kleinen Zahl von Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung. Daher sind diese Empfehlungen nur vorläufig.
Wenn verfügbar, sollten Dosisanpassungen vorzugsweise an der zuverlässig bestimmten (24 h-Urin) Kreatinin-Clearance ausgerichtet werden. In allen anderen Fällen richtet sich die Dosierung nach dem Kreatinin-Wert. Grundsätzlich ist die Bolusdosis auf 0,2 mg/kg KG zu reduzieren.
Die Erhaltungsdosis, wie im Kap. «Übliche Dosierung» beschrieben, ist gemäss Tabelle 1 zu reduzieren. Eine zusätzliche aPTT-Überwachung ist notwendig.
Tabelle 1: Reduzierung der Infusionsrate bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung
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Kreatinin- Kreatinin-Wert Erhaltungsdosis
Clearance mg/dl (% der
(ml/min) (µmol/l) Originaldosis)
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45-60 1,6-2,0 (141-177) 50%
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30-44 2,1-3,0 (178-265) 30%
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15-29 3,1-6,0 (266-530) 15%
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unter 15* über 6,0* (530) keine Infusion
bzw.
Infusions-STOP!
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* Bei Hämodialyse Patienten oder akutem Nierenversagen (Kreatinin-Clearance unter 15 ml/min oder Kreatinin-Werten über 6,0 mg/dl) ist die Infusion von Refludan zurückzustellen oder abzubrechen. Nur bei Rückgang der aPTT-Werte unter das 1,5fache des Normalwertes können weitere i.v.-Bolusgaben von 0,1 mg/kg KG jeden 2. Tag erwogen werden.
4. Unterstützende Behandlung bei Patienten unter thrombolytischer Therapie
0,2 mg/kg KG i.v. als Bolus, anschliessend 0,1 mg/kg KG pro Stunde als i.v.-Dauerinfusion über Tage entsprechend der klinischen Erfordernis.
Bei aPTT-Werten oberhalb des Zielbereichs innerhalb der ersten 24 h nach einer Einzeldosis-Thrombolyse sollte keine Dosisanpassung erfolgen, ausser wenn Blutungen es erfordern.
Anwendung
Besonders beachten! Für die i.v.-Bolus-Injektion ist eine Refludan-Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml vorzubereiten (siehe unter «Zubereitung»), für die i.v.-Dauerinfusion ist eine Refludan-Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml vorzubereiten (siehe unter «Zubereitung»).
Applikation
Die i.v.-Injektion ist langsam (über 1-2 Min.) zu verabreichen.
I.v.-Infusion: Die Geschwindigkeit des Perfusors (ml/h) richtet sich nach dem Körpergewicht (vgl. Tab. unten).
Beispiel für Standard-Injektionsvolumina in Abhängigkeit vom Körpergewicht
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Initiale i.v.-Bolusgaben: Refludan-Lösung,
Konzentration 5 mg/ml
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Körpergewicht Injektionsvolumen
(kg) Dosierung Dosierung
(0,4 mg/kg KG) (0,2 mg/kg KG)
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40 3,2 ml 1,6 ml
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50 4,0 ml 2,0 ml
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60 4,8 ml 2,4 ml
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70 5,6 ml 2,8 ml
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80 6,4 ml 3,2 ml
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90 7,2 ml 3,6 ml
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100 8,0 ml 4,0 ml
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Â≥110* 8,8 ml* 4,4 ml*
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* Maximale Initialdosis für Patienten mit HAT Typ II (siehe «Übliche Dosierung»).
Beispiel für Standard-Infusionsgeschwindigkeit (ml/h) in Abhängigkeit vom Körpergewicht
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I.v.-Dauerinfusion: Refludan-Lösung,
Konzentration 2 mg/ml
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Körpergewicht Infusionsgeschwindigkeit
(kg) Dosierung Dosierung
(0,15 mg/kg KG/h) (0,1 mg/kg KG/h)
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40 3,0 ml/h 2,0 ml/h
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50 3,8 ml/h 2,5 ml/h
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60 4,5 ml/h 3,0 ml/h
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70 5,3 ml/h 3,5 ml/h
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80 6,0 ml/h 4,0 ml/h
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90 6,8 ml/h 4,5 ml/h
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100 7,5 ml/h 5,0 ml/h
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Â≥110* 8,3 ml/h* 5,5 ml/h*
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* Maximale Initialdosis für Patienten mit HAT Typ II (siehe «Übliche Dosierung»).
Zubereitung
Allgemeine Hinweise zur Rekonstitution und weiteren Verdünnung:
- Rekonstitution und weitere Verdünnung sind unter sterilen Bedingungen durchzuführen.
- Zur Rekonstitution ist Wasser für Injektionszwecke oder isotonische Kochsalzlösung zu verwenden.
- Zur weiteren Verdünnung eignen sich isotonische Kochsalzlösung oder 5%ige Glukoselösung.
- Zur schnellen und vollständigen Auflösung ist 1 ml des Lösungsmittels in die Vakuumflasche zu injizieren, anschliessend Flasche leicht schwenken. Nach Auflösung (innerhalb von 3 min) erhält man eine klare, farblose Lösung.
- Das Präparat sollte vor der Anwendung auf Raumtemperatur erwärmt werden.
- Zur Injektion dürfen nur Polypropylen-Spritzen verwendet werden.
- Trübe Lösungen oder Lösungen mit Niederschlag dürfen nicht verwendet werden.
- Die hergestellte Lösung ist sofort zu gebrauchen.
- Nicht verbrauchte Lösung muss fachgerecht entsorgt werden.
Herstellung einer Refludan-Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml
- Zur i.v.-Bolus-Injektion oder Vorbehandlung der Herz-Lungen-Maschine wird eine Lösung mit einer Konzentration von 5 mg/ml benötigt.
- Inhalt einer Flasche Refludan (50 mg) mit 1 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung auflösen.
- Die Konzentration von 5 mg/ml wird durch Überführung in eine sterile Einmalspritze (Grösse mind. 10 ml) und weitere Verdünnung mit isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung auf ein Gesamtvolumen von 10 ml erreicht.
- Die Lösung wird in Abhängigkeit vom Körpergewicht verabreicht.
Herstellung einer Refludan-Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml
- Zur i.v.-Dauerinfusion wird eine Lösung mit einer Konzentration von 2 mg/ml benötigt.
- Inhalt zweier Flaschen Refludan (je 50 mg) mit je 1 ml Wasser für Injektionszwecke oder isotonischer Kochsalzlösung auflösen.
- Die Konzentration von 2 mg/ml wird durch Überführung der beiden Lösungen in eine sterile Einmal-Perfusor-Spritze (Grösse 50 ml) und weitere Verdünnung mit isotonischer Kochsalzlösung oder 5%iger Glukoselösung auf ein Gesamtvolumen von 50 ml erreicht.
- Die Infusionsgeschwindigkeit des Perfusors richtet sich nach dem Körpergewicht.
- Die Perfusor-Spritze ist spätestens 24 h nach Beginn der Infusion zu wechseln.
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