AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Felodipinum, Ramiprilum.
Hilfsstoffe: Antiox.: E310 (Propylis gallas); Excipiens pro compresso ob-ducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Unimax 2,5/2,5: 2,5 mg Felodipinum und 2,5 mg Ramiprilum pro Retardtablette.
Unimax 5/5: 5 mg Felodipinum und 5 mg Ramiprilum pro Retardtablette.
Die Retardtabletten enthalten eine Gel-Matrix mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Felodipin) und eine Schicht schnell lösliches Ramipril.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung der essentiellen Hypertonie leichten und mässigen Grades, wenn eine Kombinationstherapie angezeigt ist.

Dosierung/Anwendung

1× täglich 1 Retardtablette zu 2,5/2,5 mg. Wenn nötig kann die Dosis nach 2–4 Wochen auf 5/5 mg 1× täglich erhöht werden. Die Maximaldosis beträgt 1× täglich 2 Retardtabletten zu 5/5 mg.

Kinder und Jugendliche
Da keine Erfahrungen vorliegen, sollte Unimax bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten muss die Dosierung von Unimax entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden.
Bei Patienten, die einen der beiden Kombinationspartner (Felodipin/Ramipril) erstmals erhalten, müssen die in den entsprechenden Fachinformationen erwähnten einschleichenden Dosierungen und Vorsichtsmassnahmen berücksichtigt werden.

Korrekte Einnahme
Unimax Retardtabletten sind mit genügend Flüssigkeit einzunehmen und sollten ganz geschluckt werden; sie dürfen nicht zerkaut, zerstossen oder geteilt werden.
Die Retardtabletten können nüchtern oder nach einer leichten, fett- und kohlenhydratarmen Mahlzeit eingenommen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen
Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance unter 20 ml/Min. und Dialyse-Patienten bestehen mit Unimax keine Erfahrungen. Unimax soll bei diesen Patientengruppen nicht angewendet werden.
Es liegen keine Erfahrungen vor bezüglich der Anwendung von Unimax bei Patienten mit einer kürzlich erfolgten Nierentransplantation.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktionbestehen keine Erfahrungen mit Unimax. Da sowohl Felodipin als auch Ramipril durch die Leber metabolisiert werden, soll die Behandlung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unter strenger ärztlicher Überwachung mit einer niederen Dosis von Felodipin oder Ramipril begonnen werden. Die maximal zulässige Tagesdosis von Ramipril ist in solchen Fällen 2,5 mg.

Kontraindikationen

Unimax ist kontraindiziert bei Überempfindlichkeit gegenüber Felodipin, Ramipril, anderen ACE-Hemmern oder einem der Hilfsstoffe, bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, bei Patienten mit hämodynamisch relevanter bilateraler oder unilateraler Nierenarterienstenose (bei Patienten mit nur einer Niere), bei schwangeren oder stillenden Frauen sowie bei instabilen hämodynamischen Zuständen (kardiovaskulärer Schock, unbehandelte Herzinsuffizienz, akuter Myokardinfarkt, unstabile Angina pectoris, Schlaganfall).
Unter ACE-Hemmern wurden im Rahmen einer Dialyse mit bestimmten High-Flux-Membranen (z.B. Polyacrylonitril-Membranen) lebensbedrohliche, anaphylaktoide Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zum Schock beschrieben. Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und einer Hämofiltration mit solchen Membranen (negativ geladene Membrane) muss deshalb vermieden werden. Auch LDL-Apheresen mit Dextransulfat dürfen unter Behandlung mit ACE-Hemmern nicht durchgeführt werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Diese Patienten unterliegen dem Risiko eines ausgesprochen akuten Blutdruckabfalls und einer Verschlechterung der renalen Funktion infolge der ACE-Hemmung, speziell wenn ein ACE-Hemmer oder ein gleichzeitig verabreichtes Diuretikum als Initialbehandlung oder sogar in erhöhter Dosis verabreicht wird. Unter diesen Umständen muss der Blutdruck solange kontrolliert werden, bis keine weitere akute Blutdrucksenkung mehr zu erwarten ist.

Eine deutliche Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems ist zu erwarten bei:
Patienten mit starker Hypertonie (Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer soll vorsorglicherweise in einem Krankenhaus oder ähnlicher Umgebung erfolgen);
gleichzeitiger mässiger Herzinsuffizienz (Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer soll vorsorglicherweise in einem Krankenhaus oder ähnlicher Umgebung erfolgen).
Patienten mit hämodynamisch relevanter linksventrikulärer Ein- oder Ausflussbehinderung (z.B. Aorten- oder Mitralklappenstenose). Die Anfangsphase der Behandlung erfordert spezielle medizinische Überwachung.
Patienten mit hämodynamisch relevanter Nierenarterienstenose (Behandlungsbeginn mit einem ACE-Hemmer soll vorsorglicherweise in einem Krankenhaus oder ähnlicher Umgebung erfolgen). Unter Umständen kann das Absetzen des Diuretikums notwendig sein (siehe auch unter «Überwachung der Nierenfunktion»).
Patienten mit gleichzeitiger Diuretika-Therapie.
Patienten, die einen Flüssigkeits- oder Salzmangel aufweisen. Eine Dehydratation oder ein Salzmangel sollte vor Beginn der Behandlung behoben werden.

Patienten mit speziellem Risiko eines ausgesprochenen Blutdruckabfalls
Eine besonders sorgfältige Überwachung (vorzugsweise im Krankenhaus oder ähnlicher Umgebung) ist erforderlich bei Patienten mit hämodynamisch relevanten Stenosen der hirnzuführenden Gefässe und/oder Koronargefässe.

Überwachung der Nierenfunktion
Besonders in den ersten Behandlungswochen mit einem ACE-Hemmer sollte die Nierenfunktion überwacht werden. Eine speziell sorgfältige Überwachung ist angezeigt bei:
gleichzeitiger Herzinsuffizienz;
renovaskulärer Erkrankung (Bei Patienten mit hämodynamisch relevanter einseitiger Nierenarterienstenose kann sogar ein nur kleiner Serumkreatininanstieg den einseitigen Verlust der Nierenfunktion anzeigen);
hämodynamisch noch unwirksamer Nierenarterienstenose;
Nierenfunktionsstörung;
nierentransplantierten Patienten.

Überwachung der Elektrolyte/Hyperkaliämie
Erhöhte Serum-Kalium-Spiegel wurden bei Patienten unter ACE-Hemmer-Therapie beobachtet, wie auch unter Ramipril. Patienten mit Niereninsuffizienz, Diabetes Mellitus, gleichzeitiger Therapie mit kaliumsparenden Diuretika, Kalium-Supplementen oder Kalium enthaltendem Salzersatz, haben ein erhöhtes Risiko, eine Hyperkaliäme zu entwickeln, wie auch Patienten, die Medikamente verbunden mit Erhöhung des Serum-Kaliums einnehmen (z. B. Heparin). Falls eine gleichzeitige Therapie mit einer der erwähnten Substanzen als angebracht erachtet wird, wird eine regelmässige Überwachung des Serum-Kalium-Spiegels empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Erfahrungen zur Verwendung von Unimax vor. Bei Patienten mit schwerer Leberzirrhose mit Ödemen und/oder Aszites, kann das Renin-Angiotensin-System signifikant aktiviert sein; bei der Behandlung dieser Patienten mit Ramipril ist deshalb besondere Vorsicht geboten. Da sowohl Felodipin als auch Ramipril durch die Leber metabolisiert werden, soll die Behandlung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unter strenger ärztlicher Überwachung mit einer niederen Dosis von Felodipin oder Ramipril begonnen werden. Die maximal zulässige Tagesdosis von Ramipril ist in solchen Fällen 2,5 mg.

Angioödem
Tritt während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer ein Angioödem auf, muss die Behandlung sofort abgebrochen werden.
Ein Angioödem kann Schwellungen im Bereich des Gesichtes (z.B. Augenlider, Lippen), der Zunge, im Bereich des Rachens oder Kehlkopfes (Schluckbeschwerden oder Atembehinderung) zur Folge haben. Als Notfallmedikation bei einem lebensbedrohlichen Angioödem ist die sofortige Verabreichung von Epinephrin (subkutan oder als langsame i.v. Injektion) unter EKG- und Blutdruckkontrolle angezeigt. Hospitalisierung und Überwachung des Patienten während mindestens 12–24 Stunden wird empfohlen. Die Entlassung sollte erst nach gänzlicher Genesung und Abklingen der Symptome erfolgen.
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern behandelt wurden, sind intestinale Angioödeme beobachtet worden. Diese Patienten hatten Abdominalschmerzen (mit oder ohne Übelkeit und Erbrechen); einige Fälle hatten in der Anamnese noch nie ein Angioödem im Bereich des Gesichts und die C1-Esterase-Spiegel waren normal. Das Angioödem wurde mittels abdominaler Computertomographie oder Ultraschall, oder beim chirurgischen Eingriff diagnostiziert, und nach dem Absetzen des ACE-Hemmers verschwanden die Symptome. Ein intestinales Angioödem soll bei der Differentialdiagnose von Patienten mit Abdominalschmerzen unter ACE-Hemmer-Therapie in Betracht gezogen werden.

Anaphylaktische Reaktion während Hymenoptera-Desensibilisierung
Bei Patienten, die während einer Desensibilisierungstherapie gegen tierische Gifte (z.B. Bienen-, Wespenstich) einen anderen ACE-Hemmer erhielten, traten zum Teil lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen auf. Bei denselben Patienten konnten diese Reaktionen vermieden werden, wenn der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde. Jedoch traten sie bei nochmaliger versehentlicher Gabe des ACE-Hemmers wieder auf. In solchen Fällen darf Ramipril überdies nicht durch einen Betablocker ersetzt werden.

Laborwerte
Es werden regelmässige Kontrollen des Serum-Kaliums empfohlen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind noch häufigere Kontrollen erforderlich.
Die Leukozytenzahl soll kontrolliert werden, um eine mögliche Leukopenie zu erkennen. Zu Behandlungsbeginn sowie bei den im Kapitel «Unerwünschte Wirkungen» genannten Risikogruppen werden häufigere Kontrollen empfohlen.
Treten Leukopenie (resultierend in z.B. Fieber, Lymphknotenschwellung oder Tonsillitis) oder Thrombozytopenie-bedingte Blutungsneigung (resultierend in z.B. Petechien, Purpura oder schwer stillbarem Zahnfleischbluten) auf, so ist Unimax abzusetzen.

Hypoglykämie bei Diabetikern
Siehe «Interaktionen»

Chirurgie/Anästhesie
Im Zusammenhang mit einer Anästhesie (Vollnarkose oder Regionalanästhesie) oder Blut- und Volumenverlusten (z.B. während eines operativen Eingriffs) muss bei der Beurteilung und Behandlung von hypotensiven Reaktionen und Hypovolämie berücksichtigt werden, dass infolge der ACE-Hemmung Angiotensin-II-Bildung und Aldosteron-Ausschüttung reduziert sind. Als Prävention und Gegenmassnahme kommt z.B. eine Erhöhung des Plasmavolumens in Betracht.
Dieses Produkt enhält Laktose. Patienten mit seltener vererbter Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase Defizienz oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollen dieses Medikament nicht einnehmen.

Interaktionen

Die Kombination von Unimax mit Diuretika oder anderen Substanzen mit blutdrucksenkendem Potential (z.B. Nitropräparate, Antipsychotika, Narkotika, Anästhetika) kann die blutdrucksenkende Wirkung von Unimax potenzieren.
ACE-Hemmer zusammen mit kaliumsparenden Diuretika, Kaliumsalzen oder Heparin verstärken das Risiko einer Hyperkaliämie. Es wird empfohlen, Kaliumzusätze nicht gleichzeitig mit Unimax anzuwenden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Heparin verstärkt das Risiko einer Hyperkaliämie.
Die gleichzeitige Verabreichung von ACE-Hemmern und nichtsteroidalen Antiphlogistika kann zu einer Abschwächung der Ramipril-Wirkung sowie zu einem erhöhten Risiko einer Nierenfunktionsverschlechterung und einem erhöhten Kaliumserumspiegel führen.
Wie bei anderen Medikamenten, die Natrium ausschwemmen, kann sich die Ausscheidung von Lithium reduzieren. Deshalb sollen die Lithiumspiegel sorgfältig überwacht werden, falls Lithiumsalze verabreicht werden müssen.
Die gleichzeitige Einnahme von Ramipril und Allopurinol, Immunsuppressiva, Kortikosteroide, Procainamid, Zytostatika oder anderen blutbildverändernden Substanzen erhöht die Wahrscheinlichkeit von Blutbildveränderungen.
Sympathomimetika können die antihypertensive Wirkung von Unimax verringern. Enge Blutdrucküberwachung ist angezeigt.
Mit Antidiabetika (Insulin, Biguanide, Sulfonylharnstoffe) besteht die Gefahr von hypoglykämischen Reaktionen wegen einer durch ACE-Hemmer verursachten potenzierten Insulinsensitivität. Dieser Effekt ist zu Behandlungsbeginn am Stärksten ausgeprägt.
Gleichzeitige Verabreichung von Alkohol erhöht die Vasodilatation.
Bei Patienten, die mit ACE-Hemmern – einschliesslich Ramipril – behandelt werden, kann eine Hämodialyse mit Membranen hoher Durchflussleistung (z.B. Polyacrylnitril) oder eine LDL-Apherese mit Dextransulfat schwere anaphylaktische oder anaphylktoide Reaktionen auslösen und zu einem lebensbedrohlichen Schock führen (vgl. «Kontraindikationen»).
Die gleichzeitige Verabreichung von Enzym-Inhibitoren des Cytochrom-P450-Enzymsystems (z.B. Cimetidin, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol und gewissen Flavonoiden wie z.B. in Grapefruitsaft enthalten) kann zu einem Anstieg des Felodipin-Plasmaspiegels führen.
Die gleichzeitige Verabreichung von Enzym-induzierenden Substanzen des Cytochrom-P450-Enzymsystems (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin oder Barbiturate) kann zu einer Abnahme des Felodipin-Plasmaspiegels führen.
Felodipin kann die Konzentration von Tacrolimus erhöhen. Bei gleichzeitiger Verabreichung sollte die Serumkonzentration von Tacrolimus kontrolliert werden. Eine Dosisanpassung von Tacrolimus muss in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Unimax darf in der Schwangerschaft nicht eingenommen werden (siehe «Kontraindikationen»). Vor Beginn einer Therapie mit Unimax muss daher eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden.
Eine Einnahme von Ramipril im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildung im Gesicht und Schädel führen. Der Fetus ist in utero einem potentiellen Hypotonierisiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurde ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Feten steht.
Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf Hypotonie, Oligurie und Hyperkaliämie untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, vorgenommen werden, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.

Stillzeit
In Tieren wird Ramipril in die Milch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt ob Ramipril in die Muttermilch von stillenden Frauen ausgeschieden wird. Während der Behandlung mit Unimax darf nicht gestillt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund möglicher Nebenwirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten. Dies gilt in verstärktem Mass zu Behandlungsbeginn sowie beim gleichzeitigen Genuss von Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Die meisten in den klinischen Studien aufgetretenen Nebenwirkungen waren mässig und entsprachen jenen, die auf Grund der gemachten Erfahrungen mit den Monopräparaten erwartet wurden. In Bezug auf die gemachten klinischen Erfahrungen scheint das periphere Ödem bei der Kombination eine geringere Inzidenz zu haben verglichen mit dem Monopräparat Felodipin.
Die nachfolgend aufgeführten Nebenwirkungen und ihre Häufigkeit basieren auf der breiten Erfahrung mit den Monopräparaten in den üblichen Dosierungen. Viele davon sind als zu erwartende Sekundärwirkung der Blutdrucksenkung einzustufen (Folge der adrenergen Gegenregulation und/oder Abnahme der Organdurchblutung). Andere Reaktionen werden durch die ACE-Hemmung ausgelöst, wie zum Beispiel die das Elektrolyt-Gleichgewicht beeinflussende Aldosteron-Reduktion oder der zu anaphylaktischen Reaktionen oder Entzündungen der mukösen Membranen führende reduzierte Kinin-Abbau.
Die folgenden Wirkungen können im Zusammenhang mit einer Felodipinbehandlung auftreten:

Störungen des Immunsystems
Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen z.B. Angioödem, Fieber.

Störungen des Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen.
Gelegentlich: Schwindel, Parästhesie, Müdigkeit.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe
Häufig: periphere Ödeme.
Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie.
Selten: Synkope.

Respiratorische Funktionsstörungen
Einzelfälle mit Dyspnoe.

Gastrointestinale Beschwerden
Gelegentlich: Nausea, abdominale Schmerzen.
Selten: Erbrechen.
Sehr selten: Gingivitis, Gingivahyperplasie.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Sehr selten: Erhöhung der Leberenzyme.

Funktionsstörungen der Haut
Häufig: Flush.
Gelegentlich: Pruritus, Rash.
Selten: Urtikaria.
Sehr selten: Photosensitive Reaktionen, leukozytoklastische Vaskulitis.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
Selten: Myalgie, Arthralgie.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Sehr selten: Pollakisurie (häufige Entleerung kleiner Harnmengen).

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane
Selten: Impotenz/Sexuelle Dysfunktion.
Die folgenden Wirkungen können im Zusammenhang mit Ramipril auftreten:

Störungen des Blut- und Lymphsystems
Selten: Verminderung der Erythrozytenzahl, des Hämoglobingehaltes, der Thrombozyten- und der Leukozytenzahl.
Sehr selten: Agranulozytose , Panzytopenie, Knochenmarksdepression, hämolytische Anämie, Eosinophilie.
Mit solchen, in manchen Fällen lebensbedrohlichen Störungen des Blutbildes ist eher zu rechnen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, bei Patienten mit gleichzeitig bestehender Kollagenose (z.B. Lupus erythematodes, Sklerodermie) oder bei Patienten, die gleichzeitig mit anderen Medikamenten behandelt werden, die Störungen des Blutbildes verursachen können (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Störungen des Immunsystems
Gelegentlich: Angioödem.
Selten: Anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen.
Die Wahrscheinlichkeit und der Schweregrad von anaphylaktischen und anaphylaktoiden Reaktionen auf Insektengift ist unter ACE-Hemmern erhöht (vgl. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Kopfschmerzen, Gleichgewichtsstörungen, Benommenheit, beeinträchtigtes Reaktionsvermögen.
Selten: Schwindel, Müdigkeit, Nervosität, depressive Stimmung, Tremor, Ruhelosigkeit, Schlafstörungen, Angstgefühl, Verwirrtheit.
Sehr selten: Parästhesien.

Störungen der Sinnesorgane
Gelegentlich: Konjunktivitis.
Selten: Tinnitus, Sehstörungen, Hörstörungen, Geschmacks- und Geruchsveränderung, Geschmacksverlust.

Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe
Gelegentlich: Tachykardie.
Selten: schwere Hypotonie unter Umständen bis hin zum Schock, peripheres Ödem, Palpitationen, orthostatische Kreislaufregulationsstörungen, Angina Pectoris, Herzrhythmusstörungen, Synkopen.
Sehr selten: Myokardiale oder zerebrale Ischämie, Myokardinfarkt, Auslösung oder Verstärkung eines Raynaud-Syndrom, transitorische ischämische Attacken, Schlaganfall, Verschlechterung von Durchblutungsstörungen infolge einer Gefässstenose, Vaskulitis.

Respiratorische Funktionsstörungen
Häufig: trockener Reizhusten.
Selten: Rhinitis, Sinusitis, Bronchitis, Bronchospasmen, Dyspnoe, Halsentzündung, Heiserkeit.

Gastrointestinale Beschwerden
Gelegentlich: Nausea.
Selten: Mundtrockenheit, Glossitis, entzündliche Reaktionen der Mundhöhle und des Gastrointestinaltraktes, abdominelle Beschwerden, Magenschmerzen, Verdauungsstörungen, Obstipation, Durchfall, Erbrechen.
Sehr selten: Ileus.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle
Gelegentlich: Anstieg des Serumspiegels der Leberenzyme und/oder des Bilirubins, cholestatische Gelbsucht.
Selten: Erhöhung der Pankreasenzyme (mit Oberbauchbeschwerden).
Sehr selten: Pankreatitis, Hepatitis, Leberfunktionsstörungen (inkl. akutes Leberversagen).

Funktionsstörungen der Haut
Gelegentlich: Rash, Pruritus, Urtikaria.
Selten: Flush.
Sehr selten: Makulopapuläres Exanthem, Pemphigus, Verschlimmerung einer Psoriasis, Psoriasisähnliches, pemphigoides oder lichenoides Exanthem/Enanthem, Erythema multiforme, Steven-Johnson Syndrom, Dermatitis exfoliativa, toxisch epidermale Nekrolyse, Alopezie, Onycholyse, Photosensibilität.

Funktionsstörungen des Bewegungsapparates
Selten: Muskelkrämpfe.
Sehr selten: Myalgie, Arthralgie.

Störungen des Elektrolytgleichgewichts
Gelegentlich: Erhöhung von Serumkreatinin und Serumharnstoff.
Selten: Anstieg der Serum-Kaliumkonzentration.
Sehr selten: Abnahme der Serum-Natrium-Konzentration.

Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
Gelegentlich: Beeinträchtigung der Nierenfunktion.
Sehr selten: akutes Nierenversagen, Verschlechterung einer bereits bestehenden Proteinurie, Erhöhung der Urinausscheidung.

Funktionsstörungen der Fortpflanzungsorgane
Selten: Vorübergehende erektile Impotenz, Libidoabnahme.

Allgemeine Störungen/Untersuchungen
Gelegentlich: Schwächegefühl.
Selten: Appetitmangel, Schwitzen.
Sehr selten: Fieber, erhöhte Titer antinukleärer Antikörper.

Überdosierung

Eine Überdosierung verursacht eine exzessive periphere Vasodilatation. Die klinischen Symptome zeigen sich in Form einer Hypotonie, Bradykardie, Schock, Elektrolytstörungen und Nierenversagen.

Massnahmen
Die Therapie richtet sich nach Art und Zeitpunkt der Einnahme sowie nach Art und Schwere der Symptome. Zur Elimination von noch nicht resorbiertem Unimax können, möglichst innerhalb der ersten halben Stunde, z.B. eine Magenspülung durchgeführt oder Adsorbantien und/oder Natriumsulfat verabreicht werden. Die Vital- und Organfunktionen müssen dabei unter intensivmedizinischen Bedingungen überwacht und nötigenfalls gesichtert werden. Bei Hypotonie kann neben Volumensubstitution mit physiologischer Kochsalzlösung auch die Gabe von Katecholaminen und Angiotensin II (falls verfügbar) erwogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BB05
Der Calcium-Antagonist Felodipin sowie der ACE-Hemmer Ramipril senken den Blutdruck durch Vasodilatation jedoch mit unterschiedlichen Wirkmechanismen. Calcium-Antagonisten erweitern die arteriellen Gefässe, während ACE-Hemmer die arteriellen und die venösen Gefässe erweitern. Durch die Vasodilatation und Blutdrucksenkung kann es zu einer Aktivierung des sympathischen Nervensystems und des Renin-Angiotensin-Systems kommen. Die Hemmung des Angiotensin Converting Enzyms (ACE) führt zu einer Abnahme von Angiotensin II im Plasma.
Die Senkung des Blutdruckes tritt 1–2 Stunden nach einmaliger oraler Applikation ein und hält dank der verzögerten Wirkstofffreisetzung über 24 Stunden an.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung tritt nach 2–4 Wochen ein und wird mit einer Langzeittherapie erhalten.
Daten zur Morbidität und Mortalität liegen nicht vor.

Felodipin
Felodipin ist ein Calcium-Antagonist, welcher den arteriellen Blutdruck durch Herabsetzen des peripheren vaskulären Widerstandes via einer direkten hemmenden Wirkung auf die vaskuläre glatte Muskulatur senkt. Felodipin erweist sich als selektiv auf die glatte Muskulatur in den Arteriolen. In therapeutischen Dosen hat Felodipin keine direkte Wirkung auf die Kontraktilität oder das Reizleitungssystem des Herzens. Wegen seiner fehlenden Wirkung auf die venöse Gefässmuskulatur oder die adrenerge vasomotorische Steuerung verursacht Felodipin keine orthostatische Hypotension. Der renale Gefässwiderstand wird durch Felodipin reduziert, während die glomeruläre Filtrationsrate unverändert bleibt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann sich die glomeruläre Filtrationsrate erhöhen. Felodipin hat eine leicht natriuretische/diuretische Wirkung. Es tritt keine Flüssigkeitsretention ein.

Ramipril
Ramiprilat, der aktive Metabolit des «Prodrugs» Ramipril, ist ein ACE-Hemmer (Angiotensin-Converting-Enzym). Im Plasma und Gewebe katalysiert ACE die Umwandlung von Angiotensin I zum Vasokonstriktor Angiotensin II sowie den Abbau des gefässerweiternden Bradykinins. Die Vasodilatation, die durch den ACE-Hemmer induziert wird, verursacht eine Senkung des Blutdruckes der Vor- und Nachlast.
Angiotensin II stimuliert auch die Freisetzung von Aldosteron, die durch Ramiprilat reduziert wird. Ramipril verursacht eine markante Herabsetzung des peripheren arteriellen Widerstandes, ohne den renalen Plasmafluss und die glomeruläre Filtrationsrate bedeutend zu verändern. Ramipril senkt den Blutdruck sowohl beim stehenden wie auch beim liegenden Patienten ohne die Herzfrequenz zu erhöhen.
Die Blutdrucksenkung tritt 1–2 Stunden nach einmaliger oraler Applikation ein; die maximale Wirkung wird 3–6 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht und hält mindestens 24 Stunden an.
Die maximale blutdrucksenkende Wirkung tritt nach 3–4 Wochen ein. Ein abruptes Absetzen von Ramipril hat keinen schnellen und exzessiven Rebound-Effekt auf den Blutdruck.

Pharmakokinetik

Durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung ist die Resorptionsphase verlängert. Felodipin wird nach oraler Verabreichung im Gastrointestinaltrakt, unabhänging von der Nahrungsaufnahme, vollständig resorbiert. Wegen einem extensiven First-Pass-Metabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit von Felodipin bei etwa 15% und ist im therapeutischen Bereich dosisunabhängig.

Distribution
Plasmakonzentrationen sind direkt proportional zur Dosis innerhalb der therapeutischen Dosierungsbreite von 2,5–10 mg. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99%. Felodipin wird vorwiegend an Albumin gebunden. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb 3–4 Stunden nach Verabreichung erreicht und während 24 Stunden aufrecht erhalten.

Metabolismus
Felodipin wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Die dabei identifizierten Metaboliten sind hämodynamisch inaktiv.

Elimination
Rund 70% der verabreichten Dosis werden als Metaboliten durch den Urin ausgeschieden, der übrige Teil durch die Fäzes. Weniger als 0,5% der Dosis kann unverändert im Urin nachgewiesen werden. Felodipin ist ein Wirkstoff mit einer hohen durchschnittlichen Blut-Clearance von 1200 ml/Min. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit liegt bei 24 Stunden. Bei Langzeittherapie besteht keine signifikante Kumulation.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten weisen im Durchschnitt höhere Plasmakonzentrationen von Felodipin auf als jüngere Patienten.

Niereninsuffizienz
Die Kinetik von Felodipin wird bei Patienten mit einer Nierenschädigung nicht verändert, auch wenn diese durch Hämodialyse behandelt werden.

Leberinsuffizienz
Patienten mit reduzierter Leberfunktion weisen im Durchschnitt höhere Plasmakonzentrationen von Felodipin auf (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ramipril
Die Absorption von Ramipril ist schnell und beträgt mindestens 56% nach oraler Verabreichung. Die Verabreichung von Ramipril mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme beeinträchtigt die Absorption nicht. Nach oraler Verabreichung von 2,5 bzw. 5 mg Ramipril beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Ramiprilat ungefähr 28%.

Distribution
Die maximale Plasmakonzentration von Ramipril wird innerhalb von 1 Stunde erreicht, diejenige von Ramiprilat innerhalb von 2–4 Stunden. Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Die Proteinbindung von Ramipril ist ca. 73%, bzw. von Ramiprilat 56%.

Metabolismus
Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im weiteren abgebaut zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester. Ramiprilat wird glucuroniert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.

Elimination
Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50–60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal eliminierte Anteil ca. 30–50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und in der Galle ausgeschieden. Ca. 80–90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
Die effektive Halbwertzeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13–17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertzeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertzeit von ungefähr 4–5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertzeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach 2wöchiger oraler Behandlung mit 1× 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Ramiprilat reduziert. Die renale Ramiprilat-Clearance verhält sich proportional zur Kreatinin-Clearance. Dadurch entstehen erhöhte Plasmakonzentrationen von Ramiprilat, welche bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion langsamer absinken.

Leberinsuffizienz
Bei Leberfunktionsstörungen ist die Umwandlung von Ramipril zu seinem aktiven Metaboliten verzögert. Bei hohen Dosen (10 mg Ramipril) tritt eine langsamere Elimination von Ramiprilat auf. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung von Ramipril entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden.

Eigenschaften des Kombinationspräparates
Im wesentlichen ist die Pharmakokinetik Ramipril/Ramiprilat/Felodipin verglichen mit den Monosubstanzen unverändert. Felodipin beeinflusst die ACE-Hemmung von Ramipril nicht. Die fixe Kombination ist demzufolge bioäquivalent verglichen mit der freien Kombination.

Präklinische Daten

Präklinische Daten für Felodipin und Ramipril zeigen kein besonderes Tumorrisiko für den Menschen, basierend auf den üblichen Studien zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potenzial.

Reproduktionstoxizität
In Untersuchungen zur Fertilität und allgemeinen Fortpflanzungsfähigkeit bei Ratten wurde eine Verlängerung der Geburtsphase gesehen, die zu Geburtsschwierigkeiten, erhöhter fetaler und früh-postnataler Letalität führte. Studien zur Reproduktionstoxizität bei Kaninchen zeigten eine dosisabhängige, reversible Vergrösserung der Brustdrüsen bei den Muttertieren und dosisabhängige Fingeranomalien bei den Feten.

Ramipril
Studien bei Ratten, Kaninchen und Affen zeigten keine teratogenen Eigenschaften. Tägliche Dosen während der Trächtigkeit und Laktationszeit führten bei Ratten zu irreversibler Nierenbeckenerweiterung bei den Jungen.

Sonstige Hinweise

Unimax darf nur bis zu dem auf der Packung aufgedruckten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Unimax Tabletten bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Zulassungsnummer

53993 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

AstraZeneca AG, Zug.

Stand der Information

November 2006.