Pharmakokinetik

Durch die verzögerte Wirkstofffreisetzung ist die Resorptionsphase verlängert. Felodipin wird nach oraler Verabreichung im Gastrointestinaltrakt, unabhänging von der Nahrungsaufnahme, vollständig resorbiert. Wegen einem extensiven First-Pass-Metabolismus liegt die systemische Verfügbarkeit von Felodipin bei etwa 15% und ist im therapeutischen Bereich dosisunabhängig.

Distribution
Plasmakonzentrationen sind direkt proportional zur Dosis innerhalb der therapeutischen Dosierungsbreite von 2,5–10 mg. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 99%. Felodipin wird vorwiegend an Albumin gebunden. Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb 3–4 Stunden nach Verabreichung erreicht und während 24 Stunden aufrecht erhalten.

Metabolismus
Felodipin wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Die dabei identifizierten Metaboliten sind hämodynamisch inaktiv.

Elimination
Rund 70% der verabreichten Dosis werden als Metaboliten durch den Urin ausgeschieden, der übrige Teil durch die Fäzes. Weniger als 0,5% der Dosis kann unverändert im Urin nachgewiesen werden. Felodipin ist ein Wirkstoff mit einer hohen durchschnittlichen Blut-Clearance von 1200 ml/Min. Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit liegt bei 24 Stunden. Bei Langzeittherapie besteht keine signifikante Kumulation.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten weisen im Durchschnitt höhere Plasmakonzentrationen von Felodipin auf als jüngere Patienten.

Niereninsuffizienz
Die Kinetik von Felodipin wird bei Patienten mit einer Nierenschädigung nicht verändert, auch wenn diese durch Hämodialyse behandelt werden.

Leberinsuffizienz
Patienten mit reduzierter Leberfunktion weisen im Durchschnitt höhere Plasmakonzentrationen von Felodipin auf (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ramipril
Die Absorption von Ramipril ist schnell und beträgt mindestens 56% nach oraler Verabreichung. Die Verabreichung von Ramipril mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme beeinträchtigt die Absorption nicht. Nach oraler Verabreichung von 2,5 bzw. 5 mg Ramipril beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Ramiprilat ungefähr 28%.

Distribution
Die maximale Plasmakonzentration von Ramipril wird innerhalb von 1 Stunde erreicht, diejenige von Ramiprilat innerhalb von 2–4 Stunden. Das Verteilungsvolumen von Ramipril beträgt etwa 90 Liter, das relative Verteilungsvolumen von Ramiprilat etwa 500 Liter. Die Proteinbindung von Ramipril ist ca. 73%, bzw. von Ramiprilat 56%.

Metabolismus
Das Prodrug Ramipril unterliegt einem extensiven First-pass-Metabolismus (Hydrolyse), welcher für die Bildung des einzig aktiven Metaboliten Ramiprilat wesentlich ist. Ramipril wird im weiteren abgebaut zu den inaktiven Metaboliten wie Glucuronsäure-Konjugaten und Diketopiperazin-Ester. Ramiprilat wird glucuroniert und in Ramiprilatdiketopiperazin umgewandelt.

Elimination
Nach oraler Verabreichung von 10 mg radioaktiv markiertem Ramipril wurden ca. 40% der totalen Radioaktivität durch die Fäzes und ca. 60% im Urin ausgeschieden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramipril konnte ca. 50–60% der Dosis im Urin nachgewiesen werden. Nach intravenöser Verabreichung von Ramiprilat beträgt die Nachweisbarkeit im Urin ca. 70% und der nicht-renal eliminierte Anteil ca. 30–50%. Nach oraler Verabreichung von 5 mg Ramipril bei Patienten mit einer Gallengangdrainage wurden während den ersten 24 Stunden ungefähr dieselben Mengen von Ramipril und seinen Metaboliten im Urin und in der Galle ausgeschieden. Ca. 80–90% der Metaboliten in Urin und Galle konnten als Ramiprilat oder Ramiprilat-Metaboliten identifiziert werden.
Die effektive Halbwertzeit, die für die Dosierung relevant ist, beträgt 13–17 Stunden unter «multiple-dose conditions». Die initiale Distributions- und Eliminations-Halbwertzeit ist ungefähr 3 Stunden. Die terminale Phase mit sehr niedrigen Ramiprilat-Plasmakonzentrationen hat eine Halbwertzeit von ungefähr 4–5 Tagen. Diese terminale Eliminationsphase ist dosisunabhängig und weist auf eine Sättigung der Enzymbindungskapazität für Ramiprilat hin. Trotz dieser langen terminalen Phase erreicht eine 1× tägliche Gabe von 2,5 mg Ramipril oder mehr Steady-state-Plasmakonzentrationen von Ramiprilat nach ca. 4 Tagen.
Laboruntersuchungen haben eine konstante Gesamthemmung von Ramiprilat von 7 pmol/l und eine Eliminationshalbwertzeit von Ramiprilat durch ACE von 10,7 Stunden gezeigt. Bei gesunden Patienten und bei Patienten mit Bluthochdruck konnte auch nach 2wöchiger oraler Behandlung mit 1× 5 mg Ramipril täglich keine erhebliche Ansammlung von Ramipril und Ramiprilat festgestellt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ausscheidung von Ramiprilat reduziert. Die renale Ramiprilat-Clearance verhält sich proportional zur Kreatinin-Clearance. Dadurch entstehen erhöhte Plasmakonzentrationen von Ramiprilat, welche bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion langsamer absinken.

Leberinsuffizienz
Bei Leberfunktionsstörungen ist die Umwandlung von Ramipril zu seinem aktiven Metaboliten verzögert. Bei hohen Dosen (10 mg Ramipril) tritt eine langsamere Elimination von Ramiprilat auf. Deshalb sollte bei diesen Patienten die Behandlung mit niedrigen Dosen begonnen werden (vgl. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss die Dosierung von Ramipril entsprechend der Nierenfunktion angepasst werden.

Eigenschaften des Kombinationspräparates
Im wesentlichen ist die Pharmakokinetik Ramipril/Ramiprilat/Felodipin verglichen mit den Monosubstanzen unverändert. Felodipin beeinflusst die ACE-Hemmung von Ramipril nicht. Die fixe Kombination ist demzufolge bioäquivalent verglichen mit der freien Kombination.