Pharmakokinetik

Bei der vorgeschriebenen Dosierung wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Atovaquon und Proguanil beobachtet. In klinischen Untersuchungen liegen die Minimalwerte von Atovaquon, Proguanil und meist auch von Cycloguanil in Kindern (11 - 40 kg Körpergewicht) innerhalb der im Vergleich zu der Erwachsenendosierung und unter Berücksichtigung des Körpergewichtes wirksamen Grenzen. Allerdings war bei Kindern häufiger als bei Erwachsenen ein sehr tiefer, nicht mehr messbarer Cycloguanilspiegel beobachtet worden. Die klinische Wirksamkeit scheint hierdurch nicht beeinträchtigt zu sein.
Absorption
Atovaquon ist eine stark lipophile Substanz mit geringer Wasserlöslichkeit.
Für gesunde Probanden liegen keine Angaben zur Bioverfügbarkeit von Atovaquon vor, bei HIV-infizierten Patienten beträgt die absolute Bioverfügbarkeit bei einer Einmaldosis von 750 mg Atovaquon in Filmtablettenform 21% (90% CI: 17% - 27%).
Die Resorption von Atovaquon wird durch die Einnahme mit Nahrungsfetten erhöht. Verglichen mit der Einnahme nüchtern ist die maximale Plasmakonzentration von Atovaquon nach Einnahme mit der Nahrung um das 5fache und die AUC um das 2- bis 3fache erhöht.
Malarone/Malarone Junior Filmtabletten sollten deshalb immer mit einer Mahlzeit oder mit Milch eingenommen werden (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Proguanil wird unabhängig von der Nahrungsaufnahme rasch und weitgehend resorbiert.
In klinischen Prophylaxe-Studien, in denen Kinder Malarone dosiert nach Körpergewicht erhielten, lagen die unteren Plasmawerte für Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil bei Kindern im Allgemeinen innerhalb des Bereiches für Erwachsene.
Distribution
Das Verteilungsvolumen von Atovaquon und Proguanil ist abhängig vom Körpergewicht.
Atovaquon ist im Plasma in hohem Masse an Proteine gebunden (>99%). In vitro verdrängt es aber andere Substanzen (Chinin, Phenytoin) nicht aus ihrer Proteinbindung. Arzneimittelinteraktionen aufgrund gegenseitiger Verdrängung aus der Proteinbindung sind deshalb unwahrscheinlich.
Nach oraler Gabe von Malarone Filmtabletten beträgt das Verteilungsvolumen von Atovaquon etwa 8,8 l/kg in Erwachsenen und Kindern.
Proguanil ist zu 75% an Plasmaproteine gebunden.
Nach oraler Gabe von Malarone Filmtabletten reicht das Verteilungsvolumen von Proguanil in Erwachsenen und Kindern (≥5 kg Körpergewicht) von 20 bis 79 l/kg.
Im menschlichen Plasma verdrängen sich die beiden Substanzen nicht gegenseitig aus ihrer Proteinbindung.
Die Proguanilkonzentrationen im Blut sind ca. 5x höher als im Plasma, da sich Proguanil in den Erythrozyten anreichert.
Metabolismus
Es gibt keine Hinweise darauf, dass Atovaquon metabolisiert wird. Es wird praktisch ausschliesslich (>90%) unverändert mit dem Stuhl ausgeschieden, während diejenige Menge, welche mit dem Urin ausgeschieden wird, vernachlässigbar klein ist.
Proguanil wird teilweise metabolisiert, primär über das polymorphe Cytochrom P450-Isoenzym 2C19. Weniger als 40% der Substanz wird unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Die Metaboliten Cycloguanil und 4-Chlorophenylbiguanid werden ebenfalls mit dem Urin ausgeschieden.
Elimination
Die Eliminationshalbwertszeit von Atovaquon beträgt beim Erwachsenen ca. 2 - 3 Tage und beim Kind 1 - 2 Tage.
Die Clearance nach oraler Gabe von Atovaquon und Proguanil ist abhängig vom Körpergewicht.
Nach oraler Gabe von Malarone beträgt die Clearance von Atovaquon in Erwachsenen und Kindern (41 - 80 kg Körpergewicht) ungefähr 0,16 – 0,05 l/h/kg. In Kindern (11 - 40 kg Körpergewicht) ist die Clearance von Atovaquon abhängig vom Körpergewicht und nimmt von ungefähr 0,21 l/h/kg bei 11 kg KG auf 0,06 l/h/kg bei 40 kg KG ab. In Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg beträgt die Clearance von Atovaquon 0,25 – 0,21 l/h/kg.
Nach oraler Gabe beträgt die Clearance von Proguanil in Erwachsenen (41 - 80 kg Körpergewicht) 1,6 – 0,85 l/h/kg. In Kindern (11 – 40 kg Körpergewicht) beträgt die Clearance 2,2 – 1,0 l/h/kg, und in Kindern mit einem Körpergewicht zwischen 5 und 10 kg 2,7 – 1,5 l/h/kg.
Die Halbwertszeiten von Proguanil und Cycloguanil sind bei Erwachsenen und Kindern ungefähr gleich und betragen 12 - 15 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Es bestehen keine klinisch signifikanten Unterschiede in der durchschnittlichen Rate oder dem Umfang der Resorption von Atovaquon oder Proguanil zwischen jungen Patienten und Patienten höheren Lebensalters (AUC und Cmax sind bei älteren Patienten jeweils etwa 30% höher). Die systemische Verfügbarkeit von Cycloguanil ist im Vergleich zu jungen Patienten bei Patienten höheren Lebensalters um etwa 40% erhöht, jedoch gibt es keine klinisch relevante Veränderung der Eliminationshalbwertszeit (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist die Atovaquon-Exposition im Vergleich zu Patienten ohne eine solche Einschränkung klinisch nicht signifikant verändert.
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist die AUC von Proguanil etwa verdoppelt, die Eliminationshalbwertszeit ist um 25% bzw. 50% erhöht. Für Cmax und AUC von Cycloguanil ist eine Abnahme zu beobachten, bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion wird praktisch kein Cycloguanil mehr gebildet.
Für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor (vgl. «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion bewegen sich die Daten für orale Clearance und/oder AUC für Atovaquon, Proguanil und Cycloguanil im Bereich der Werte, die bei Patienten mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurden. Es liegen keine Studien mit Kindern mit eingeschränkter Nierenfunktion vor.
Cmax und AUC von Atovaquon sind bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz reduziert.
Die Eliminationshalbwertszeiten für Proguanil und Cycloguanil sind bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz verlängert, daraus ergeben sich entsprechend erhöhte AUC-Werte und damit das Potential für eine Wirkstoffakkumulation bei wiederholter Verabreichung (vgl. «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).