AMZVZusammensetzungWirkstoff: Octocog alfa.
Hilfsstoffe
Pulver: Glycinum 58 mg, Natrii chloridum 4,4 mg, Calcii chloridum 0,7 mg, Histidinum 8,0 mg, Saccharum 28,0 mg, Polysorbatum 80 0,2 mg.
Lösungsmittel: 2,5 ml Aqua ad injectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitPulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung zu 250 IE, 500 IE, 1000 IE pro Durchstechflasche. Nach Rekonstitution enthält die gebrauchsfertige Lösung 100 IE/ml, 200 IE/ml bzw. 400 IE/ml.
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBei angeborenem Blutgerinnungsfaktor-VIII-Mangel (Hämophilie A) zur Therapie und Prophylaxe von Blutungen (sowohl bei zuvor mit Faktor-VIII-Konzentraten behandelten als auch bei nicht vorbehandelten Patienten).
Helixate NexGen enthält keinen von Willebrand-Faktor und ist deshalb bei von Willebrand-Jürgens-Syndrom nicht angezeigt.
Dosierung/AnwendungDosierung mit Einzel- und Tagesgaben
Mit jeder injizierten Einheit Faktor VIII pro kg Körpergewicht lässt sich im Mittel ein Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität im Plasma von etwa 2% erreichen. Nach folgenden Formeln kann daher der mit einer gegebenen Dosis zu erwartende Anstieg des Faktor-VIII-Plasmaspiegels ungefähr berechnet werden:
Erwarteter Faktor-VIII-Anstieg (in % der Norm) = 2 × verabreichte Einheiten : Körpergewicht (in kg).
Benötigte Einheiten = Körpergewicht (in kg) × gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (in % der Norm) × 0,5.
Die Dosierung und die Dauer der Faktor-VIII-Gabe richten sich nach dem Gewicht des Patienten, dem Grad des Faktor-VIII-Mangels, Ort und Ausmass der Blutung, Hemmkörpertiter und gewünschter Faktor-VIII-Plasmaspiegel.
Dosierung mit kontinuierlicher Infusion
In einer klinischen Studie mit erwachsenen Hämophilie A Patienten, bei denen ein grösserer chirurgischer Eingriff durchgeführt wurde, konnte gezeigt werden, dass Helixate NexGen für die Anwendung als kontinuierliche Infusion bei chirurgischen Eingriffen verwendet werden kann (prä- und postoperativ). In dieser Studie wurde, wie auch bei anderen intravenösen Langzeitinfusionen üblich, zur Vermeidung einer Thrombophlebitis an der Infusionsstelle Heparin eingesetzt.
Die Clearance, die für die Berechnung der initialen Infusionsrate benötigt wird, kann entweder durch die präoperative Bestimmung des individuellen FVIII-Abfalls oder könnte aufgrund der Ergebnisse einer PK-Studie durch Verwendung eines initialen Durchschnittswertes (3,0–3,5 ml/h/kg) mit entsprechender nachfolgender Anpassung der Infusionsrate anhand der gemessenen FVIII-Werte erhalten werden.
Infusionsrate (in IE/kg/h) = Clearance (in ml/h/kg) × gewünschten Faktor VIII-Plasmaspiegel (in IE/ml).
Therapie von Blutungen
Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für eine Faktor-VIII-Mindestaktivität (in % der Norm), die während des angegebenen Zeitraums nicht unterschritten werden sollten:
Schwere der Blutung/ Benötigter Dosierung
Art des chirur- Faktor-VIII- (Stunden)/Begischen Eingriffs Plasmaspiegel handlungsdauer
(%) (I.E./dl) (Tage)
Blutungen 20–40 Injektion alle
Gelenkblutungen im 12–24 Stunden
Frühstadium, für mindestens
Muskelblutungen 1 Tag, bis die
oder Blutungen (durch Schmerim Mundbereich zen erkennbare)
Blutung sis
tiert bzw.
Wundheilung
erreicht ist.
Ausgeprägte 30–60 Injektion alle
Gelenkblutungen, 12–24 Stunden
Muskelblutungen für 3–4 Tage
oder Hämatome oder länger
wiederholen,
bis die
Schmerzen und
Behinderungen
beseitigt sind.
Schwere der Blutung/ Benötigter Dosierung
Art des chirur- Faktor-VIII- (Stunden)/Begischen Eingriffs Plasmaspiegel handlungsdauer
(%) (I.E./dl) (Tage)
Lebensbedrohliche 60–100 Injektion alle
Blutungen wie Ge- 8–24 Stunden
hirnblutungen, wiederholen bis
Blutungen im die Gefahr für
Rachenbereich, den Patienten
schwere Blutungen vorüber ist.
im Bauchbereich
Chirurgische Ein- 30–60 Injektion alle
griffe 24 Stunden;
Kleinere Eingriffe, mind. 1 Tag,
einschliesslich bis die Wund-
Zahnextraktion heilung er-
reicht ist.
Grössere Eingriffe 80–100 a) Bolus-Injek-
(prä- und tion
postoperativ) Injektion alle
8–24 Stunden
Wiederholen,
bis ausreichen-
de Wundheilung
erreicht ist;
dann für mind.
7 Tage einen
Faktor VIII-
Spiegel von
30–60% aufrecht
erhalten.
b) Kontinuier-
liche Infusion
Präoperative
Erhöhung der
Faktor VIII-
Aktivität durch
initiale Bolus
Injektion und
direkt
anschliessender
kontinuier-
licher Infusion
(in IE/kg/h).
Dann Anpassung
entsprechend
der täglichen
Clearance des
Patienten und
des gewünschten
Faktor VIII-
Plasmaspiegels
für mindestens
7 Tage.
Die Dosis und das Dosierungsintervall sollten im Einzelfall aufgrund der klinischen Wirksamkeit festgesetzt werden. Insbesondere
zu Beginn der Behandlung können höhere Dosen notwendig sein.
Helixate NexGen eignet sich für Patienten aller Altersstufen.
Langzeitprophylaxe bei schwerer Hämophilie A
Für die blutungsvorbeugende Dauerbehandlung bei schwerer Hämophilie A sind, soweit nicht anders verordnet, im Abstand von 2 bis 3 Tagen 10 bis 50 IE Helixate NexGen pro kg Körpergewicht zu verabreichen. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Einzeldosen erforderlich sein.
Art und Dauer der Anwendung
Die gebrauchsfertige Helixate NexGen-Lösung wird intravenös injiziert oder infundiert.
Die Trockensubstanz wird im beigefügten Lösungsmittel nach Erwärmen auf Raumtemperatur (nicht über 37 °C) unter kreisenden Bewegungen vollständig gelöst. Bei der Herstellung und anschliessenden i.v. Gabe der Lösung ist darauf zu achten, dass sterile Bedingungen eingehalten werden.
Für die Verwendung von Helixate NexGen-Lösung mit kontinuierlicher Infusion, sollte der Infusionsbeutel alle 24 Stunden erneuert werden. In-vitro -Studien haben gezeigt, dass rekonstituierte Lösung von Helixate NexGen-Lösung während 24 Stunden bei 30 °C stabil bleibt. Dies sollte berücksichtigt werden, falls die kontinuierliche Infusion nicht unmittelbar nach der Rekonstitution gestartet wird.
Mit den angegebenen Dosierungsformeln kann der wirkliche Bedarf an Faktor VIII nur annähernd errechnet werden. Das Erreichen einer gewünschten Faktor-VIII-Aktivität im Plasma muss gerinnungsanalytisch überprüft werden. Besonders bei grösseren chirurgischen Eingriffen sind Kontrollen der Faktor-VIII-Plasmaspiegel unerlässlich.
Patienten mit Faktor VIII-Hemmkörpern
Wird der erwartete Faktor-VIII-Spiegel nicht erreicht oder wird die Blutung mit der errechneten Dosis nicht beherrscht, ist an das Vorhandensein eines Faktor-VIII-Hemmkörpers (Inhibitor) zu denken. Mit geeigneten Labortests sollte das Vorhandensein von Hemmkörpern überprüft werden.
Beträgt der Hemmkörpertiter weniger als 10 Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml, kann die Gabe von zusätzlichem rekombinantem Faktor VIII die Hemmkörper neutralisieren und die Fortsetzung einer klinisch effektiven Therapie mit Helixate NexGen ermöglichen. Die notwendige Dosis ist jedoch bei Vorhandensein von Hemmkörpern variabel und muss entsprechend der klinischen Wirksamkeit und den Ergebnissen der Faktor VIII-Aktivitätsbestimmung im Plasma angepasst werden. Bei Patienten mit einem Hemmkörpertiter von mehr als 10 B.E. oder einem grossen Faktor VIII-Bedarf in der Anamnese muss die Gabe von (aktiviertem) Prothrombin-Komplex-Konzentrat (PPSB) oder von rekombinantem aktivierten Faktor VII (rFVIIa) erwogen werden. Diese Therapien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen.
KontraindikationenBekannte Allergie auf Helixate NexGen oder einen Inhaltsstoff.
Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Maus- oder Hamsterproteine kann die Gabe von Helixate NexGen kontraindiziert sein (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenHelixate NexGen enthält Spuren von Mäuse- und Hamstereiweiss. Bei Patienten mit bekannter Allergie auf solche Proteine ist Vorsicht geboten, obwohl in klinischen Studien bisher keine solchen Reaktionen beobachtet wurden.
Patienten sollten auf mögliche frühe Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion oder einer anaphylaktischen Reaktion während der Infusion (Auftreten von Brustbeklemmungen, Schwindel, milder Blutdruckabfall, Übelkeit) hingewiesen werden. Eine symptomatische Behandlung der Überempfindlichkeitsreaktion sollte in angemessener Form eingeleitet werden. Allergische oder anaphylaktische Reaktionen erfordern einen sofortigen Abbruch der Injektion/Infusion. Die Regeln der modernen Schocktherapie sollten befolgt werden. Obwohl die benötigte Dosis anhand der erwähnten Berechnungen geschätzt werden kann, wird dringend empfohlen, die angestrebte Faktor-VIII-Aktivität im Plasma in angemessenen Zeitabständen mit geeigneten Gerinnungstests zu überprüfen. Besonders bei grösseren chirurgischen Eingriffen sind Kontrollen der Faktor-VIII-Plasmaspiegel erforderlich.
Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Hemmkörpern) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Hemmkörper sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG-Immunglobuline, die in modifizierten Bethesda-Einheiten (B.E.) quantifiziert werden. Das Risiko, Hemmkörper zu entwickeln, ist mit der Exposition gegenüber Blutgerinnungsfaktor VIII korreliert, wobei dieses Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist. Selten können sich Hemmkörper nach mehr als 100 Expositionstagen entwickeln. Patienten, die mit rekombinantem Faktor VIII behandelt wurden, sollten sorgfältig klinisch überwacht und mittels geeigneter Labortests auf die Entwicklung von Hemmkörpern untersucht werden (siehe auch Unerwünschte Wirkungen). Bei vorbehandelten Patienten (Exposition >100 Tage) mit einer Geschichte von Hemmkörperbildung wurde beim Wechsel der Medikation von einem rekombinanten Faktor VIII-Präparat zu einem anderen in einzelnen Fällen ein Wiederauftreten von Hemmkörpern (mit tiefem Titer) beobachtet.
InteraktionenWechselwirkungen sind bisher nicht bekannt.
Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon und Indometacin beeinträchtigen die Plättchenfunktion und erhöhen die Gefahr von Blutungen. Diese Mittel dürfen bei Blutern nicht angewandt werden. Vorsicht ist auch bei anderen nicht-steroidalen Antiphlogistika geboten.
Schwangerschaft/StillzeitKontrollierte Studien bei Tieren können mit Faktor VIII nicht durchgeführt werden, da durch das Fremdprotein eine Immunantwort induziert wird.
Aufgrund des sehr seltenen Auftretens von Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von Helixate NexGen während Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Helixate NexGen sollte in Schwangerschaft und Stillzeit nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewandt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine Auswirkungen auf die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beobachtet.
Unerwünschte WirkungenFolgende Nebenwirkungen wurden bei klinischen Studien beobachtet: Die Häufigkeiten werden wie folgt angegeben:
Sehr häufig: ≥10%; häufig: ≥1% <10%; gelegentlich: ≥0,1% <1%; selten: ≥0,01% <0,1%.
Störungen des Immunsystems
Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Benommenheit, Übelkeit, Schmerzen in der Brust/Unwohlsein, leichter Blutdruckabfall). Weiterhin kann die Möglichkeit eines anaphylaktischen Schocks nicht ausgeschlossen werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
Nervensystem
Selten: Schwindel, Geschmacksstörungen.
Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Selten: Hautausschlag/Juckreiz.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Selten: Fieber; lokale Reaktionen an der Injektionsstelle (z.B. Brennen oder vorrübergehende Hautrötung).
Hemmkörper gegen Faktor VIII traten vor allem bei nicht vorbehandelten Patienten (PUPs) auf. Die Inzidenz der Antikörperbildung entspricht ungefähr der Häufigkeit, die bei Plasma-Faktor-VIII-Konzentraten in vergleichbaren Patientenkollektiven beobachtet wurde.
Die Patienten sollten sorgfältig klinisch beobachtet und geeigneten Labortests auf Hemmkörperbildung unterzogen werden.
In klinischen Studien mit Helixate NexGen entwickelten 9 von 60 (15%) nicht vorbehandelten und minimal vorbehandelten Hämophilie-Patienten neutralisierende Antikörper, davon entwickelten 6 von 60 (10%) einen Hemmkörpertiter von mehr als 10 B.E. und 3 von 60 (5%) einen Hemmkörpertiter von weniger als 10 B.E. Die Zahl der Expositionstage bis zum Nachweis der Hemmkörper betrug im Median 9 Tage (Bereich: 3–18 Tage).
Es gab bisher keine Hinweise, dass die während der klinischen Prüfung mit Helixate NexGen vereinzelten Anstiege von Antikörpern gegen die in Spuren im Präparat vorhandenen Maus- oder Hamsterproteine klinisch relevant waren. Vorsicht ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Bestandteile dieses Präparates geboten (siehe Kontraindikationen sowie Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
ÜberdosierungSymptome durch Überdosierung von Helixate NexGen sind bisher nicht bekannt.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: B02BD02
Hämophilie A ist eine angeborene Störung der plasmatischen Blutgerinnung aufgrund einer verminderten Aktivität des Faktor VIII. Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ist bei Hämophilie A verlängert, ebenso bei Hämophilie B (verminderte Faktor IX-Aktivität) und anderen Störungen des intrinsischen Blutgerinnungs-Systems.
Nach Gabe sowohl von Helixate NexGen (rekombinanter humaner Blutgerinnungsfaktor VIII) als auch eines aus Plasma gewonnenen Faktor-VIII-Konzentrats wird eine vergleichbare Normalisierung der aPTT beobachtet. Der Wirkstoff von Helixate NexGen besitzt die gleichen pharmakologischen Eigenschaften wie der aus Plasma gewonnene Faktor VIII.
In klinischen Studien ist mit jeder injizierten Einheit Helixate NexGen pro kg Körpergewicht ein mittlerer Anstieg der Faktor-VIII-Aktivität von 2% erreicht worden. Dieser Wert ist mit dem für aus Plasma gewonnenem Faktor VIII vergleichbar.
PharmakokinetikDurch die i.v. Applikation ist das Präparat sofort und vollständig bioverfügbar.
Nach Gabe von Helixate NexGen verläuft die Elimination von FVIII aus dem Plasma biphasisch mit einer klinisch relevanten Halbwerstzeit, die mit der mittleren terminalen Halbwertszeit von Plasma-Faktor-VIII (ca. 13 Stunden) vergleichbar ist.
Präklinische DatenSpezifische Untersuchungen mit mehrfacher Gabe von Octocog alfa z.B. zu Reproduktionstoxizität, chronischer Toxizität und Kanzerogenität wurden wegen der zu erwartenden Immunreaktion auf Fremdproteine bei allen nicht-menschlichen Säugern nicht durchgeführt.
Mit Helixate NexGen wurden keine Mutagenitätsstudien durchgeführt, da für das Vorgängerprodukt von Helixate NexGen in vitro und in vivo kein mutagenes Potential festgestellt werden konnte.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Helixate NexGen darf nicht mit anderen Arzneimitteln und Infusionslösungen gemischt werden, da dadurch die Gerinnungsaktivität beeinträchtigt werden kann.
Es dürfen ausschliesslich die mitgelieferten Behandlungssets benutzt werden, da die Therapie als Folge einer Adsorption von humanem Gerinnungsfaktor VIII an inneren Oberflächen mancher Infusionssets versagen kann.
Haltbarkeit
Das auf der Packung unter «EXP» angegebene Datum darf auf keinen Fall überschritten werden.
Besondere Lagerungshinweise
Fertigarzneimittel
Das originalverpackte Fertigarzneimittel soll bei Temperaturen zwischen +2 °C und +8 °C (im Kühlschrank) aufbewahrt werden. Vor Licht schützen. Flaschen in der Faltschachtel aufbewahren. Nicht einfrieren.
Das verpackte Produkt kann bei Raumtemperatur (15–25 °C) für eine begrenzte Periode von 3 Monaten aufbewahrt werden. In diesem Fall verfällt das Produkt am Ende der 3-Monatsperiode; das neue Verfalldatum muss auf der Faltschachtel notiert werden.
Gebrauchsfertige Lösung – Bolusinjektion
Gelöstes Helixate NexGen nicht mehr kühlen und sofort injizieren. Dieses Arzneimittel ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen. Reste der Lösung sind zu verwerfen.
Helixate NexGen nicht verwenden, wenn nach der Zubereitung der Lösung Partikel oder eine Trübung bemerkt werden.
Gebrauchsfertige Lösung – Kontinuierliche Infusion
Die Lösung muss unter sterilen Bedingungen vorbereitet werden. Die gebrauchsfertige Lösung weist eine Haltbarkeit von 24 Stunden auf.
Sowohl in-vitro wie unter klinischen Bedingungen konnte gezeigt werden, dass der Wirkstoff in einer beweglichen Pumpe mit einem PVC-Reservoir stabil war.
Hinweise für die Handhabung
Verabreichung mittels kontinuierlicher Infusion
Helixate NexGen kann mittels kontinuierlicher Infusion angewendet werden. Die Infusionsrate sollte anhand der Clearance und des gewünschten Faktor VIII-Plasmaspiegels berechnet werden.
Beispiel
Für einen 75 kg schweren Patienten mit einer Clearance von 3 ml/h/kg beträgt die initiale Infusionsrate 3 IE/h/kg, um einen Faktor VIII-Plasmaspiegel von 100% zu erreichen. Zur Berechnung der Infusionsrate in ml/Stunde muss die Infusionsrate in IE/h/kg mit dem Körpergewicht (in kg)/Konzentration der Lösung (in IE/ml) multipliziert werden.
Gewünschter Infu- Infusionsrate
Faktor VIII- sionsrate für einen 75 kg
Plasmaspiegel (IE/h/kg) schweren
Patienten (ml/h)
Clearance: Konzentration
3 ml/h/kg der rFVIII-Lösung
(in IE/ml)
100 200 400
100% 3,0 2,25 1,125 0,56
(1 IE/ml)
60% 1,8 1,35 0,68 0,34
(0,6 IE/ml)
40% 1,2 0,9 0,45 0,225
(0,4 IE/ml)
Höhere Infusionsraten können unter Bedingungen einer erhöhten Clearance bei starken Blutungen oder bei erheblichen Gewebeschäden bei chirurgischen Eingriffen erforderlich sein. Die nachfolgenden Infusionsraten sollten anhand des aktuellen Faktor VIII-Plasmaspiegels und der an jedem postoperativen Tag ermittelten Clearance nach folgender Gleichung berechnet werden:
Clearance = Infusionsrate/aktuellen Faktor VIII-Plasmaspiegel.
Handhabung des Anwendungsbestecks
Bei der Herstellung und anschliessenden i.v. Gabe der Lösung ist darauf zu achten, dass aseptische Bedingungen eingehalten werden.
Die gebrauchsfertige Lösung ist sofort zu verwenden.
1. Hände gründlich mit Wasser und Seife waschen.
Arbeiten Sie auf einem sauberen Untergrund.
2. Erwärmen Sie beide Flaschen (ungeöffnet) auf eine angenehme Temperatur von nicht mehr als 37 °C.
3. Die Schutzkappen entfernen, und die Gummistopfen mit je einem sterilen Tuch reinigen (evtl. mit Desinfektionsspray absprühen).
4. Setzen Sie das Überleitungsgerät so auf die Wasserflasche, dass der Wellenrand zu dieser Flasche zeigt, und drücken Sie beides zusammen.
5. Drehen Sie das Überleitungsgerät mit der Wasserflasche um und setzen Sie beides auf die andere Flasche mit der Trockensubstanz und drücken Sie nochmals zusammen. Halten Sie die drei Teile so fest und warten Sie, bis das Wasser durch das Vakuum vollständig in die Flasche mit Trockensubstanz eingesaugt ist.
6. Wasserflasche mit Überleitungsgerät entfernen und wegwerfen.
7. Mit kreisenden Bewegungen die Trockensubstanz lösen. Nicht schütteln. Sicherstellen, dass die Trockensubstanz vollständig gelöst ist. Verwenden Sie keine Lösungen mit sichtbaren Partikeln.
8. Filterkanüle auf eine Spritze aufsetzen und in die Flasche mit gelöstem Helixate NexGen einstechen.
9. Flasche nach oben halten und durch langsamen, gleichmässigen Zug des Kolbens die Spritze füllen. Stellen Sie sicher, dass der gesamte Inhalt der Flasche in die Spritze überführt wurde.
10. Stauschlauch anlegen.
11. Injektionsstelle lokalisieren und aseptisch vorbehandeln.
12. Venenpunktion vornehmen und Venenpunktionsbesteck mit Pflaster fixieren.
13. Kolben festhalten, dabei Spritze von der Filterkanüle trennen (diese sollte mit der Nadel in der Flasche stecken bleiben). Venenpunktionsbesteck mit der Spritze verbinden. Bluteintritt in die Spritze ist zu vermeiden.
14. Stauschlauch entfernen.
15. Lösung langsam (1–2 ml/min) injizieren. Nadelposition kontrollieren.
16. Wenn eine weitere Dosis erforderlich ist, verwenden Sie eine neue Spritze mit Produkt, das wie oben beschrieben aufgelöst wurde.
17. Soll nicht mehr nachdosiert werden, Venenpunktionsbesteck mit der Spritze entfernen und Tupfer ca. 2 Min. fest auf die Injektionsstelle drücken, dabei den Arm gestreckt halten. Anschliessend mit kleinem Druckverband die Injektionsstelle versorgen.
Zulassungsnummer54154 (Swissmedic).
ZulassungsinhaberinCSL Behring (Schweiz) AG, Zürich.
Stand der InformationJuli 2009.
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