Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Reboxetin nach oralen Einzel- und Mehrfachgaben wurde an gesunden jungen und älteren Freiwilligen, an depressiven Patienten und an Personen mit Nieren- und Leberinsuffizienz untersucht.
Absorption
Nach einer einzigen oralen Gabe von 4 mg Reboxetin an gesunde Freiwillige wurden innerhalb von 2 Stunden nach Einnahme maximale Serumspiegel von bis zu 130 ng/ml erreicht. Die Daten zeigen, dass die absolute Bioverfügbarkeit mindestens 90% beträgt. Die Plasmaspiegel von Reboxetin fallen monoexponentiell mit einer Halbwertszeit von 13 h. Steady State-Bedingungen werden innerhalb von 5 Tagen erreicht.
Pharmakokinetische Studien mit oralen Einzeldosen aus dem therapeutischen Bereich zeigten eine dosisproportionale Pharmakokinetik.
Gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst den Grad der Absorption von Reboxetin nicht signifikant.
Distribution
Die Substanz scheint im gesamten Körperwasser verteilt zu werden. Reboxetin wird zu 97% an menschliche Plasmaproteine gebunden mit einer markant höheren Affinität für das α1 saure Glycoprotein als für Albumin ohne eine signifikante Abhängigkeit von der Konzentration der Substanz. Daten aus Tierstudien lassen darauf schliessen, dass Reboxetin die Plazenta passiert und in die Muttermilch übertritt.
Metabolismus
Reboxetin wird nach oraler Gabe umfassend abgebaut. Überwiegend wird Reboxetin durch Hydroxylierung des Ethoxyphenoxyringes und O-dealkylierung sowie durch die Oxydation des Morphinolin-Ringes abgebaut, gefolgt von der teilweisen oder vollständigen Glucuro- oder Sulphakonjugation. In-vitro Studien weisen darauf hin, dass das Cytochrom P3A4 aus der Familie des Cytochrom P-450 hauptsächlich für den Metabolismus von Reboxetin verantwortlich ist. Gleichzeitig erwies sich Reboxetin als schwacher Hemmer von CYP3A4. Weitere in-vitro Studien zeigten auch, dass Reboxetin auf die folgenden Isoenzyme der Cytochromfamilie P-450 keinen Effekt hat: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1. In hohen Konzentrationen hemmt Reboxetin das CYP2D6, aber die klinische Bedeutung dieser Beobachtung ist bisher unbekannt.
Elimination
Von radioaktiv markierter Substanz werden durch den Urin 78% der Dosis ausgeschieden. Obwohl überwiegend unveränderte Substanz im Kreislauf vorhanden ist (70% der Gesamtradioaktivität in Bezug auf die AUC), werden nur 10% der Dosis als unveränderte Substanz im Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Erhöhte systemische Exposition und Halbwertszeit wurden bei älteren Patienten und bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder mässiger bis schwerer Leberschädigung beobachtet.
Bei leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 60-80 ml/min) kam es zu einer Erhöhung von Cmax von 36% und der AUC um 97%.
Bei mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-50 ml/min) kam es zu einer Erhöhung von Cmax von 59% und der AUC um 112%.
Bei schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-20 ml/min) kam es zu einer Erhöhung von Cmax von 83% und der AUC um 181%.
Bei Leberinsuffizienz (Child-Pugh B und C) erhöhte sich die AUC um 92%. Eine Erhöhung von Cmax wurde nicht beobachtet.
Bei älteren Patienten (>65 Jahre) sind Cmax und AUC erhöht.