Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L02AE02
Wirkungsmechanismus
Pharmakodynamik
Der Wirkstoff Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Analogon des natürlich vorkommenden Gonadorelins (GnRH-Analog), das die Freisetzung der gonadotropen Hormone LH und FSH aus dem Hypophysenvorderlappen kontrolliert. Diese Hormone stimulieren ihrerseits die testikuläre und ovarielle Steroidsynthese.
Im Gegensatz zum physiologischen Gonadorelin, das pulsatil vom Hypothalamus freigesetzt wird, blockiert Leuprorelinacetat bei therapeutischer Daueranwendung die Gonadorelinrezeptoren der Hypophyse kontinuierlich und verursacht nach einer initialen kurzfristigen Stimulation deren Desensibilisierung (Down-Regulierung). Als Folge kommt es nach zwei bis vier Wochen zu einer reversiblen hypophysären Suppression der Gonadotropin-Freisetzung mit gleichzeitigem Abfall des Testosterons auf Kastrationsniveau respektive des Östrogenspiegels auf Werte nach einer Ovarektomie oder in der Postmenopause (<30 pg/ml) und zu einem Ausbleiben der Regelblutung.
Dieser Zustand mit tiefen Testosteron- bzw. Östrogenspiegeln bleibt während der gesamten Therapiedauer erhalten. Dies führt zu einer Wachstumshemmung von hormonabhängigen Tumoren wie des Prostatakarzinoms oder des Mammakarzinoms sowie von uterinem und ektopischem Endometriumgewebes. Im Verlauf der Behandlung tritt dadurch eine Besserung der Symptomatik ein.
Bei wiederholter Gabe kommt es zu einer anhaltenden Senkung des Testosteronspiegels in den Kastrationsbereich, ohne dass der Testosteronspiegel wie nach erstmaliger Injektion einen vorübergehenden Anstieg zeigt.
Nach Absetzen der empfohlenen Sechs-Monate-Therapie der Endometriose tritt die Regelblutung im Mittel nach drei Monaten wieder ein.
Klinische Wirksamkeit
Bei der Therapie des Mammakarzinoms mit GnRH-Agonisten besteht das pharmakodynamische Behandlungsziel in einer Senkung der Östradiol-Spiegel auf postmenopausale Werte (<30 pg/ml). Dies wurde in zwei klinischen Studien mit Vergleich der 1 Monats- und der 3 Monats-Depotformulierung für beide Depotformen über 24 Wochen Behandlung nachgewiesen.
In einer klinischen Phase III Studie an n=537 prä- und perimenopausalen Patientinnen mit einem Mammakarzinom (Tumorgrösse T1–3, mit positiven lokalen Lymphknoten (N+), jedoch ohne Fernmetastasen (M0)) wurde die Wirksamkeit von Lucrin Depot 3 Monate zur adjuvanten Therapie mit jener von CMF (Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Fluorouracil) verglichen. Die Östradiolwerte unter Lucrin Depot 3 Monate über 24 Monate sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Klinische Studien bei Endometriose
In einer doppelblinden, vierarmigen Studie an n=201 Endometriose-Patientinnen mit mässiger bis schwerer Schmerzsymptomatik wurde über eine Behandlungsdauer von 12 Monaten eine Monotherapie mit Leuprorelin 3,75 mg alle 4 Wochen verglichen mit einer add back-Therapie mit 5 mg Norethisteronacetat (NETA)/Tag, 5 mg NETA + 0,625 mg konjugierten equinen Östrogenen (CEE) oder 5 mg NETA + 1,25 mg CEE. Eingeschlossen wurden sowohl therapienaive Patientinnen als auch Patientinnen mit Symptompersistenz oder Rezidiv nach einer chirurgischen oder medikamentösen Therapie. Neben der Wirksamkeit (Verbesserung der Schmerzsymptomatik auf der Biberoglu & Behrman-Skala) wurden in dieser Studie auch die Knochendichte (BMD, mit der DEXA-Methode) nach 6 und 12 Monaten (sowie bis 24 Monate nach Therapieende) sowie vasomotorische Symptome untersucht. In allen vier Behandlungsarmen kam es zu einer signifikanten Verbesserung der Endometriose-Symptomatik gegenüber Baseline, wobei die Verbesserung unter add back-Therapie mit 5 mg NETA + 1,25 mg CEE etwas geringer ausgeprägt war als in den anderen Gruppen. Patientinnen unter add back-Therapie mit 5 mg NETA/Tag berichteten signifikant seltener über Hitzewallungen als Patientinnen unter Leuprorelin-Monotherapie (60% vs. 88%, p<0,05). Die BMD, welche allerdings nur als Sekundärendpunkt untersucht wurde, nahm unter der Leuprorelin-Monotherapie innerhalb von 12 Monaten um 6,3% ab, während sie in den add back-Gruppen weitgehend stabil blieb (5 mg NETA: Reduktion um 0,9%; 5 mg NETA + 0,625 mg CEE: Reduktion um 0,2%; 5 mg NETA + 1,25 mg CEE: Zunahme um 0,6%). Am Ende des 24-monatigen Follow up hatten die Patientinnen in den add back-Gruppen die Ausgangswerte wieder erreicht, während im Monotherapiearm die BMD noch um rund 1% niedriger lag als vor Therapiebeginn.
In einer zweiten, offenen, unkontrollierten Studie an n=136 Endometriose-Patientinnen wurde der Einfluss einer 12-monatigen GnRH-Behandlung mit add back-Therapie mit 5 mg NETA/Tag auf die Knochendichte als Primärendpunkt untersucht. Bis zum Therapieende kam es zu einer Abnahme der BMD um 1%. Am Ende des 12-monatigen Follow up waren die Ausgangswerte der BMD wieder erreicht.
Kastrationsresistentes Prostatakarzinom
In klinischen Studien konnte bei Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom der Nutzen einer zusätzlichen Wirkstoffgabe wie z.B. den Androgenachse-Inhibitoren Abirateronacetat und Enzalutamid, den Taxanen Docetaxel und Cabazitaxel sowie dem Radiopharmakon Ra-223 zusätzlich zu GnRH Agonisten wie Leuprorelinacetat gezeigt werden.