Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AC30
Asasantin retard enthält die Wirkstoffe Dipyridamol und Acetylsalicylsäure, welche unterschiedliche antithrombotische Wirkungsmechanismen aufweisen.
Dipyridamol
Dipyridamol hemmt in vitro und in vivo die Wiederaufnahme von Adenosin in die Erythrozyten, Thrombozyten und Endothelzellen. Diese Hemmung ist bei therapeutischen Dosen (0,5-2 mcg/ml) dosisabhängig und erreicht maximal ca. 80%. Demzufolge steigt die lokale Adenosin-Konzentration, was über den Thrombozyten A2-Rezeptor die Adenylylcyclase stimuliert und zu erhöhten cAMP-Spiegeln führt. Über diesen Mechanismus wird die Thrombozytenaggregation als Folge verschiedener Stimuli wie platelet activating factor (PAF), Kollagen und Adenosindiphosphat (ADP), gehemmt. Die geringere Thrombozytenaggregation senkt den Thrombozytenverbrauch auf ein normales Niveau. Darüber hinaus besitzt Adenosin eine Gefäss erweiternde Wirkung. Dies ist einer der Mechanismen, durch welchen Dipyridamol eine Gefässerweiterung bewirkt.
Bei Patienten, die einen Schlaganfall erlitten haben, wurde gezeigt, dass Dipyridamol die Dichte von Thrombin-Rezeptoren (PAR-1) an der Thrombozytenoberfläche, und die Spiegel des C-reaktiven Proteins (CRP) und des Von-Willebrand-Faktors (vWF-) senkt. Dipyridamol hemmt in vitro selektiv die aus der Interaktion Thrombozyt-Monozyt freigesetzten entzündungsauslösenden Zytokinen (MCP-1 und MMP-9). Dipyridamol hemmt die Phosphodiesterase (PDE) in verschiedenen Geweben. Während die Hemmung von cAMP-PDE schwach bleibt, hemmen therapeutische Dosen von Dipyridamol cGMP-PDE, wodurch das cGMP ansteigt. Da EDRF (Endothelium-derived relaxing factor – heute identifiziert als Stickstoffmonoxid (NO)) seine vasodilatierende und antithrombotische Wirkung über das cGMP auslöst, wird durch Dipyridamol die endogene EDRF Wirkung verstärkt.
Dipyridamol erhöht die t-PA-Freisetzung aus Endothelzellen der Mikrogefässe und verstärkt dosisabhängig die antithrombotischen Eigenschaften der Endothelzellen auf die Thrombusbildung im Nachbargewebe des Endothels.
Dipyridamol stimuliert ausserdem die Biosynthese und die Freisetzung von Prostacyclin, welches durch die Endothelzellen der Gefässe gebildet wird und stark Gefäss erweiternd und antiaggregierend wirkt. Dipyridamol reduziert die Thrombogenität subendothelialer Strukturen durch Erhöhung der Konzentration des protektiven Mediators 13-HODE (13-Hydroxyoctadecadiensäure).
Dagegen hat Dipyridamol 400 mg/Tag keine Wirkungen auf die Aktivität der Cyclo-oxygenase von humanen Thrombozyten. Auch bei gleichzeitiger Gabe von 50 mg Acetylsalicylsäure (ASS) pro Tag wird die durch Acetylsalicylsäure bedingte Hemmung der Cyclo-oxygenase nicht zusätzlich beeinflusst.
Acetylsalicylsäure
Acetylsalicylsäure (ASS) inaktiviert irreversibel das Enzym Cyclo-oxygenase in den Thrombozyten. Dadurch wird die Bildung von Thromboxan A2 und dessen aggregationsauslösende und gefässverengende Wirkung gehemmt. Mit 25 mg Acetylsalicylsäure 2× pro Tag wird am Menschen eine volle Hemmung der Thrombozyten-Cyclo-oxygenase erzielt.
Auf Grund dieser unterschiedlichen Wirkmechanismen sind die antithrombotischen Wirkungen von Dipyridamol und Acetylsalicylsäure additiv.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Asasantin retard wurde in der doppelblinden, Placebo kontrollierten, 24 Monate dauernden European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2) untersucht. 6602 Patienten mit einem ischämischen Schlaganfall bzw. einer transienten ischämischen Attacke innerhalb der letzten 3 Monate wurden in die Studie aufgenommen. Die Patienten wurden 4 Therapiegruppen randomisiert zugeteilt und erhielten 2-mal täglich morgens und abends eine der folgenden Behandlungen: Asasantin retard (Dipyridamol mit verlängerter Freisetzung 200 mg + ASS 25 mg), Dipyridamol mit verzögerter Freisetzung 200 mg allein, ASS 25 mg allein oder Placebo.
Unter anderem wurden die Endpunkte tödliche bzw. nicht tödliche Schlaganfälle, sowie Tod jeglicher Ursache bestimmt. Die Ergebnisse der ESPS-2 zeigten eine Risikoreduktion für Schlaganfälle unter Asasantin retard von 23,1% gegenüber ASS 50 mg täglich allein (p=0,006), und von 24,7% gegenüber Dipyridamol mit verlängerter Freisetzung allein (p=0,002). Asasantin retard reduzierte das Schlaganfallrisiko um 37% gegenüber Placebo (p<0,001).
Die Ergebnisse der ESPS-2-Studie werden von den Ergebnissen der European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial (ESPRIT)-Studie unterstützt.
Untersucht wurde eine Kombination von Dipyridamol 400 mg täglich (83% der Patienten wurden mit verlängerter Freisetzung behandelt) und ASS 30–325 mg täglich. Insgesamt 2739 Patienten nach ischämischem Schlaganfall jeglicher vaskulärer Ursache wurden eingeschlossen und den Therapiegruppen: ASS allein (n = 1376) bzw. ASS + Dipyridamol (n = 1363) zugeordnet.
Der kombinierte Endpunkt war Tod jeglicher vaskulärer Ursache, nicht tödlicher Schlaganfall, nicht tödlicher Myokardinfarkt bzw. bedeutende Blutungskomplikationen. Patienten in der ASS + Dipyridamol-Gruppe zeigten eine Risikoreduktion von 20% (p<0,05) für den primären Zielparameter gegenüber Patienten der Gruppe mit ASS allein (12,7% vs. 15,7%; Hazard ratio (HR) 0,80, 95% KI 0,66–0,98).
Die PRoFESS-Studie (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) war eine internationale randomisierte, aktiv und placebokontrollierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie in Parallelgruppen und in einem 2× 2-faktoriellen Design zum Vergleich zwischen Asasantin retard mit Clopidogrel sowie Telmisartan mit entsprechendem Placebo zur Sekundärprävention des Schlaganfalls bei Patienten, die zuvor einen ischämischen, nicht kardioembolisch bedingten Schlaganfall erlitten hatten. Insgesamt 20332 Patienten wurden für eine Behandlung mit Asasantin retard (n = 10181) oder Clopidogrel (n = 10151) randomisiert verteilt, wobei beide Therapien zusätzlich zur Standardtherapie gegeben wurden. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zum ersten Schlaganfallrezidiv jeden Typs.
Die Inzidenz des primären Endpunkts war in beiden Behandlungsgruppen ähnlich (9,0% bei Asasantin retard vs. 8,8% bei Clopidogrel; HR 1,01; 95% KI 0,92-1,11). Es wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den beidem Behandlungsgruppen mit Asasantin retard und Clopidogrel hinsichtlich verschiedener anderer wichtiger vorspezifizierter Endpunkte festgestellt, darunter der kombinierte Endpunkt aus Schlaganfallrezidiv, Myokardinfarkt oder vaskulär bedingtem Tod (13,1% in beiden Behandlungsgruppen; HR 0,99; 95% KI 0,92-1,07) und die Kombination aus Schlaganfallrezidiv und schwerer Blutung (11,7% bei Asasantin retard vs. 11,4% bei Clopidogrel; HR 1,03; 95% KI 0,95-1,11). Das funktionelle neurologische Ergebnis drei Monate nach einem Schlaganfallrezidiv wurde anhand der Modifizierten Rankin-Skala (MRS) beurteilt und kein signifikanter Unterschied in der MRS-Verteilung zwischen Asasantin retard und Clopidogrel beobachtet (p=0,3073 durch Cochran-Armitage-Test auf linearen Trend).