Pharmakokinetik

Dipyridamol
Die retardierte Wirkstofffreigabe wird durch eine Diffusionsmembran erreicht, die auf die Pellets aufgesprüht wird.
Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Ca. 1/3 der Substanz unterliegt dem Firstpasseffekt der Leber. Spitzenplasmakonzentrationen werden ungefähr 2 bis 3 Stunden nach Einnahme erreicht. Unter Steady-State-Bedingungen beträgt die mittlere Spitzenkonzentration 1,98 mcg/ml (Bereich: 1,01–3,99 mcg/ml) und die mittlere Minimalkonzentration 0,53 mcg/ml (Bereich: 0,18–1,01 mcg/ml) nach Einnahme von 200 mg Dipyridamol zweimal täglich. Nahrung besitzt keinen relevanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit von Asasantin Retardkapseln.
Distribution
Auf Grund seiner ausgeprägten Lipophilie, gelangt Dipyridamol in zahlreiche Organe. Das Verteilungsvolumen beträgt im Steady State ca. 100 l. Es kommt zu keiner nennenswerten Passage von Dipyridamol durch die Blut-Hirn-Schranke. Die Proteinbindung von Dipyridamol beträgt ungefähr 97-99%. Es wird vorwiegend an alpha1-saures Glykoprotein und Albumin gebunden.
Metabolismus
Die Metabolisierung von Dipyridamol erfolgt in der Leber.
Dipyridamol wird durch Konjugation mit Glukuronsäure vorwiegend zu Monoglucuronid und nur zu einem geringen Teil zu Diglukuronid verstoffwechselt. Weitere unwesentliche Metaboliten sind Desalkyldipyridamol und eine Hydroxyverbindung.
Im Plasma sind 80% der Gesamtmenge als Muttersubstanz und 20% als Monoglukuronid vorhanden.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit beträgt ca. 13 Stunden.
Diese entspricht jedoch nur einem kleinen Anteil der Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und ist somit von verhältnismässig geringer Bedeutung, was auch durch die Tatsache belegt wird, dass bei einer Dosierung von täglich zwei Retardkapseln der Steady State in zwei Tagen erreicht wird.
Die renale Ausscheidung der Muttersubstanz ist vernachlässigbar (<0,5%). Die renale Ausscheidung des Glukuronidmetaboliten ist gering (5%), die Metaboliten werden vorwiegend (ungefähr 95%) über die Galle in die Fäzes ausgeschieden, wobei es Hinweise auf einen enterohepatischen Kreislauf gibt. Die Mehrfachgabe von Asasantin retard führt zu keiner nennenswerten Akkumulation.
Kinetik bei älteren Patienten
Bei älteren Patienten (>65 Jahre) lagen die Dipyridamol-Plasmakonzentrationen (ermittelt als AUC) nach Gabe von Asasantin retard um ungefähr 30% höher als bei jungen Patienten (<55 Jahre).
Kinetik bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
Da nur ein sehr geringer Anteil renal ausgeschieden wird (5%), ist im Falle einer Niereninsuffizienz keine Änderung der Pharmakokinetik zu erwarten.
Kinetik bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist keine Veränderung der Dipyridamol-Plasmakonzentrationen beobachtet worden.
Acetylsalicylsäure (ASS)
Absorption
Nach oraler Einnahme wird Acetylsalicylsäure in Magen und Darm schnell und vollständig resorbiert. Ungefähr 30% der Dosis von ASS wird prähepatisch zu Salicylsäure hydrolysiert. Nach Einnahme von 25 mg ASS zweimal täglich betragen Spitzenplasmakonzentration von ASS im Steady State ca. 360 ng/ml. Maximale Plasmakonzentrationen (ca. 1100 ng/ml) von Salicylsäure werden nach 60–90 Minuten erreicht. Nahrung hat keinen relevanten Einfluss.
Distribution
Salicylsäure, wird stark an Plasmaproteine gebunden und die Bindung ist konzentrationsabhängig. Bei niedrigen Konzentrationen (<100 mcg/ml) werden ungefähr 90% der Salicylsäure an Albumin gebunden. Salicylate gelangen in alle Gewebe und Flüssigkeiten des Körpers, einschliesslich des zentralen Nervensystems, der Muttermilch und des fötalen Gewebes.
Metabolismus
Acetylsalicylsäure wird schnell durch unspezifische Esterasen zu Salicylsäure abgebaut. Salicylsäure wird zu Salicylharnsäure, Salicylphenolglucuronid, Salicylacylglucuronid und in geringerem Ausmass zu Gentisinsäure und Gentisinharnsäure metabolisiert. Die Bildung der Hauptmetabolite Salicylharnsäure und Salicylphenolglucuronid wird leicht gesättigt.
Elimination
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von ASS beträgt aus dem Plasma 15–20 Minuten. Der Hauptmetabolit Salicylsäure hat eine terminale Eliminationshalbwertszeit von 2–3 Stunden in niedrigen Dosen (325 mg), die bis zu 30 Stunden bei höheren Dosen aufgrund der nicht linearen Kinetik des Metabolismus erreichen kann. Über 90% der ASS wird in Form von Metaboliten über die Nieren ausgeschieden. Der Anteil an Salicylsäure, der unverändert im Urin eliminiert wird, erhöht sich mit der Dosis. Die renale Clearance aller Salicylate steigt bei höherem pH des Urins.
Kinetik bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate kleiner als 10 ml/min) darf Acetylsalicylsäure nicht angewendet werden. Eine Erhöhung der Plasmakonzentrationen und des freien, ungebundenen Anteils von Salicylsäure ist berichtet worden.
Kinetik bei Patienten mit beeinträchtigter Leberfunktion
Bei schwerer Leberinsuffizienz darf Asasantin retard nicht angewendet werden, da die ungebundene Salicylsäure-Fraktion erhöht ist.