Präklinische Daten

Akute Toxizität
In Toxizitätsstudien mit Einzelgabe der Kombination von Dipyridamol und Acetylsalicylsäure war die akute Toxizität nach oraler Gabe bei Nagetieren einige Gramme pro Kilogramm und bei Hunden 900 mg/kg. Dies entspricht der Menge Acetylsalicylsäure, welche in der Mischung enthalten ist. Es wurde gezeigt, dass die Menge an Dipyridamol keinen additiven oder synergistischen Einfluss unabhängig des vorliegenden Verhältnisses (Dipyridamol/Acetylsalicylsäure = 1:0,125 oder 1:4 bis 1:6) hat. Es wurden keine Organveränderungen beobachtet, Herz/Kreislaufversagen war die Todesursache.
Toxizität bei wiederholter Gabe
Untersuchungen zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei der Ratte und beim Hund mit Dosen bis 400 mg/kg im Mischungsverhältnis Dipyridamol: Acetylsalicylsäure von 1:4 bis 1:5 durchgeführt. Die Untersuchungen dauerten bis zu 6 Monaten. Von der Ratte wurden diese Dosen ohne besondere Zeichen einer Intoxikation toleriert. Dosen von 200 mg/kg und höher verursachten beim Hund gastrointestinale Veränderungen, zurückzuführen auf den Acetylsalicylsäure-Anteil von 320 mg/kg, myokardiale und endokardiale Veränderungen und Nephritis, bedingt durch den Dipyridamol-Anteil von 40 mg/kg. Gleiche Veränderungen wurden auch bei Untersuchung der Einzelkomponenten in vergleichbaren Dosen beobachtet. Daher können additive oder potenzierende toxische Effekte durch die Kombination der Einzelsubstanzen ausgeschlossen werden.
Mutagenität
In vitro- und in vivo- Untersuchungen zur Mutagenität erbrachten keine Hinweise auf ein Mutagenitätsrisiko.
Kanzerogenität
Untersuchungen bei Ratten und Mäusen mit Höchstdosen bis 450 mg/kg KG, entsprechend einem Dipyridamol-Anteil von 75 mg/kg und Acetylsalicylsäure-Anteil von 375 mg/kg, erbrachten keine Hinweise auf ein tumorigenes Potenzial.
Reproduktionstoxikologie
Embryotoxizitäts-Studien wurden bei der Ratte und beim Kaninchen mit maternotoxischen Dosen im Mischungsverhältnis von Dipyridamol: Acetylsalicylsäure von 1:5 durchgeführt. Als Positiv-Kontrolle wurde Acetylsalicylsäure-Mono entsprechend dem Anteil in der hohen Dosisgruppe mitgeführt. Bedingt durch die Maternotoxizität in den hohen Kombinationsdosen (405 mg/kg bei der Ratte, 135 mg/kg beim Kaninchen) wurden erhöhte Resorptionsraten, bei der Ratte bis zu 100%, und verminderte Wurfgewichte beobachtet. Missbildungen wurden ausschliesslich in der mit Acetylsalicylsäure allein behandelte Gruppe beobachtet, jedoch nicht in der Dipyridamol/Acetylsalicylsäure-Gruppe.
Studien zur Fertilität und zur Peri- und Postnatalentwicklung wurden nur für die Einzelsubstanzen durchgeführt. Hierbei wurden keine Störungen der Fertilität beobachtet.