Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen 

Nelfinavir wird zum Teil über das Cytochrom-P450 3A-System (CYP3A) metabolisiert. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Ver-abreichung von Arzneimitteln, die CYP3A induzieren oder potentiell toxischen Medikamenten, die selber durch CYP3A metaboli-siert werden. Gemäss den Ergebnissen von in-vitro -Untersuchungen ist es eher unwahrscheinlich, dass Nelfinavir in therapeuti-schen Konzentrationen andere Cytochrom-P450-Isoformen hemmt.

Andere antiretrovirale Substanzen 

Nucleosid Analogue Reverse Transkriptase Inhibitors (NRTIs) 

Klinisch signifikante Interaktionen zwischen Nelfinavir und Nucleosid-Analoge wurden nicht beobachtet (spezifisch Zidovudin plus Lamivudin, Stavudin, und Stavudin plus Didanosin). Da empfohlen wird, die gepufferten Tabletten Didanosin auf leeren Magen einzunehmen, soll Viracept (mit Nahrung) eine Stunde nachher oder mehr als 2 Stunden vor Didanosin eingenommen werden.

Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors (NNRTIs) 

Die Sicherheit und Wirksamkeit der folgenden Arzneimittel-Kombinationen wurde nicht eingehend untersucht.

Efavirenz 

Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz 600 mg mit Viracept 750 mg dreimal täglich erhöhte die AUC von Nelfinavir um 20% ohne Veränderung der AUC für Efavirenz. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig, wenn Efavirenz zusammen mit Viracept angewendet wird.

Delavirdin 

Eine Interaktionsstudie mit Nelfinavir (3× 750 mg) und Delavirdin (3× 400 mg) ergab, dass die gleichzeitige Verabreichung zu einer Verdoppelung der systemischen Verfügbarkeit von Nelfinavir (AUC 207%) führte, wobei die systemische Verfügbarkeit von Dela-virdin um 31% reduziert wurde. Bei dieser Studie trat bei vier von vierundzwanzig gesunden Probanden eine Neutropenie auf. Die Sicherheit dieser Arzneimittelkombination ist nicht belegt, und die Kombination wird nicht empfohlen.

Nevirapin 

In einer Interaktionsstudie bei HIV-infizierten Erwachsenen führte die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin zum Abfall der AUC der Summe von Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) und des Metaboliten M8 um 11%. Die Nevirapin PK-Paramenter wurden im Vergleich zu historischen Kontrollen nicht beeinflusst. Eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.

Andere Protease-Hemmer 

Die Sicherheit und Wirksamkeit der folgenden Arzneimittelkombinationen wurden nicht eingehend untersucht. Die Resultate für Ritonavir, Indinavir und Saquinavir stammen aus Interaktionsstudien nach Verabreichung von Einzeldosen.

Ritonavir 

Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach 3 Dosen von 500 mg Ritonavir zweimal täglich führte zu einem Anstieg der AUC von Nelfinavir von 152% und zu einer 156%igen Zunahme der Eliminationshalbwertszeit von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung von 500 mg Ritonavir nach 6 Dosen von 750 mg Nelfinavir dreimal täglich führte zu einem minimalen Anstieg der AUC von Ritonavir (+8%).

Indinavir 

Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach einer siebentägigen Behandlung mit 800 mg Indinavir alle acht Stunden führte zu einer 83%igen Zunahme der AUC und einer 22%igen Zunahme der Eliminationshalbwertzeit von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung einer 800-mg-Dosis Indinavir nach einer siebentägigen Behandlung mit 750 mg Viracept dreimal täglich führte zu einer 51%igen Zunahme der AUC von Indinavir mit einer fünffachen Zunahme der nach acht Stunden bestimmten minimalen Plasmakonzentrationen im Steady-state, ohne dass jedoch ein Anstieg der maximalen Plasmakonzentrationen beobachtet wurde.

Saquinavir Weichgelatinekapseln 

Die einmalige Verabreichung von 750 mg Viracept nach einer viertägigen Behandlung mit 1200 mg Saquinavir Weichgelatine-kapseln dreimal täglich führte zu einer 30%igen Zunahme der AUC von Nelfinavir. Die einmalige Verabreichung einer 1200-mg-Dosis Saquinavir Weichgelatinekapseln nach einer viertägigen Behandlung mit 750 mg Viracept dreimal täglich führte zu einer 392%igen Zunahme der AUC von Saquinavir.

Amprenavir 

Die gleichzeitige Gabe von Amprenavir 800 mg dreimal täglich mit Viracept 750 mg dreimal täglich führte zu einem geringen Anstieg der Plasma AUC von Nelfinavir und Amprenavir und zu einem Anstieg der C min für Amprenavir von 189%. Für keines der beiden Medikamente ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn Nelfinavir mit Amprenavir verabreicht wird.

Induktoren von Stoffwechsel-Enzymen 

Rifampicin 

Rifampicin verringert die AUC von Nelfinavir um 82% und darf deshalb nicht gleichzeitig mit Nelfinavir verabreicht werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Andere starke CYP3A-Induktoren 

Andere starke CYP3A-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin) können ebenfalls zu einer Abnahme der Nelfinavir Kon-zentrationen im Plasma führen. Falls eine Behandlung mit diesen Arzneimitteln erforderlich ist, sollten die Aerzte Alternativen in Erwägung ziehen, wenn ein Patient Viracept einnimmt.

Hypericum-Extrakte 

Patienten, die mit Nelfinavir therapiert werden, dürfen nicht gleichzeitig mit Präparaten therapiert werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum ) enthalten, weil eine erhebliche Reduktion der Plasmakonzentrationen von Nelfinavir zu erwarten ist. Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Kon-zentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Dieser Effekt ist wahrscheinlich durch Induktion von CYP3A4 bedingt und könnte zum Verlust der therapeutischen Wirkung von Nelfinavir und der Entwicklung von Resistenz führen (siehe auch «Kont-raindikationen»).
Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder nicht nukleosiden RT-Hemmern wird daher von der Einnahme von Hyper-icum-Extrakten abgeraten. Die enzyminduzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach dem Absetzen der Behandlung noch zwei Wochen oder länger andauern (siehe «Kontraindikationen»).

Rifabutin 

Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 750 mg dreimal täglich, und einmal täglich 300 mg Rifabutin führte zu einer 32%igen Abnahme der Plasma AUC für Nelfinavir und einem 207%igen Anstieg der AUC für Rifabutin.
Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 750 mg dreimal täglich mit der halben Standard-Dosis von Rifabutin 150 mg einmal täglich, führte zu einer 32%igen Abnahme der Nelfinavir AUC und zu einem 83%igen Anstieg der Rifabutin Plasma AUC. Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1250 mg zweimal täglich mit der halben Standard-Dosis von Rifabutin 150 mg einmal täglich zeigte keine Abnahme der Plasma AUC von Nelfinavir.
Die Dosisreduktion von Rifabutin auf 150 mg einmal pro Tag ist erforderlich, wenn Viracept 750 mg dreimal täglich oder 1250 mg zweimal täglich und Rifabutin gleichzeitig verabreicht werden.

Phenytoin 

Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1250 mg zweimal täglich mit Phenytoin 300 mg einmal täglich veränderte die Kon-zentration von Nelfinavir nicht. Die AUC des aktiven Nelfinavir-Metaboliten M8 wird durch Phenytoin um 56% vermindert. Die AUC Werte von Phenytoin und freiem Phenytoin verminderten sich bei gleichzeitiger Verabreichung mit Nelfinavir um 29% resp. 28%. Eine Dosisanpassung für Nelfinavir wird nicht empfohlen. Während der gleichzeitigen Verabreichung mit Viracept sollten die Phe-nytoin-Spiegel kontrolliert werden.

Inhibitoren von Stoffwechselenzymen 

Hemmer von Stoffwechselenzymen 

Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept und einem starken CYP3A-Hemmer, Ketoconazol, führte zu einem 35%igen Anstieg der AUC von Nelfinavir. Diese Veränderung wird nicht als klinisch bedeutsam beurteilt, und eine Dosisanpassung ist nicht erfor-derlich, wenn Viracept zusammen mit Ketoconazol verabreicht wird. Aufgrund der metabolischen Profile wird eine klinisch relevante Arzneimittel-Interaktion mit anderen spezifischen Hemmern von CYP3A (z.B. Fluconazol, Itraconazol, Clarythromycin, Erythro-mycin) nicht erwartet. Die Möglichkeit kann jedoch nicht ausgeschlossen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnah-men»).

HMG-CoA Reductase Hemmer 

Die gleichzeitige Gabe von Viracept 1250 mg zweimal täglich und Simvastatin 20 mg einmal täglich erhöhte die AUC von Sim-vastatin auf 606% und die C max von Simvastatin auf 617%. Die gleichzeitige Gabe von Viracept 1250 mg zweimal täglich und Atorvastatin 10 mg einmal täglich erhöhte die AUC von Atorvastatin auf 174% und die C max von Atorvastatin auf 222%. Obwohl Lovastatin nicht speziell untersucht wurde, wird für Lovastatin eine ähnliche Arzneimittel-Interaktion mit Viracept erwartet wie bei Simvastatin. Um mögliche Toxizität zu vermeiden, sollte Simvastatin und Lovastatin nicht zusammen mit Viracept gegeben werden und die gleichzeitige Verabreichung von Atorvastatin zusammen mit Viracept sollte mit Vorsicht und unter engmaschigen Kon-trollen angewendet werden, beginnend mit der tiefsten empfohlenen Dosierung von 10 mg (siehe «Warnhinweise und Vorsichts-massnahmen»).

Methadon 

Die gleichzeitige Verabreichung von Viracept 1250 mg zweimal täglich mit Methadon 80+/-21 mg einmal täglich an HIV negativen Patienten unter einer Methadon-Erhaltungstherapie führte zu einer 47%igen Abnahme der Methadon AUC. Keiner der Patienten in dieser Studie entwickelte Entzugssymptome. Aufgrund der pharmakokinetischen Veränderung können einige Patienten, die die Kombinationstherapie erhalten, Entzugssymptome entwickeln und für Methadon eine Dosisanpassung nach oben erfordern.

Andere mögliche Wechselwirkungen 

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid 

Viracept führte zu einer Zunahme der Terfenadin-Konzentration im Plasma. Da unter diesen Umständen die Gefahr des Auftretens schwerwiegender und/oder lebensbedrohender Herzrhythmusstörungen besteht, sollte Viracept nicht zusammen mit Terfenadin verabreicht werden. Mit Astemizol und Cisaprid kann es zu ähnlichen Wechselwirkungen kommen; deshalb sollte Viracept auch nicht mit diesen Arzneimitteln zusammen verabreicht werden.

Triazolam, Midazolam 

Obwohl speziell zu diesem Punkt keine Studien durchgeführt wurden, sollten starke Sedativa wie Triazolam oder Midazolam, die durch CYP3A verstoffwechselt werden, wegen einer möglichen Verlängerung der Sedierung nicht zusammen mit Viracept verab-reicht werden.

Kalziumantagonisten 

Weitere Präparate, die Substrate von CYP3A sind (z.B. Calcium-Antagonisten, Immunsuppressiva einschliesslich Tacrolismus und Cyclosporin) können erhöhte Plasmakonzentrationen erreichen, wenn sie gleichzeitig mit Viracept verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Patienten sollten deshalb auf die mit diesen Medikamenten verbundenen Nebenwirkungen hin überwacht werden. Gegebe-nenfalls sind Plasmaspiegelkontrollen durchzuführen (Tacrolismus, Cyclosporin).

Sildenafil 

Die Interaktion mit Sildenafil (Viagra) und Nelfinavir wurde nicht untersucht. Bei Komedikation von Viracept mit Sildenafil (Viagra) ist eine substanzielle Erhöhung der Plasmakonzentration von Sildenafil zu erwarten, was zu einem Anstieg der Sildenafil-asso-zierten unerwünschten Wirkungen einschliesslich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen kann (siehe Fachinformation von Sildenafil). Wird aus klinischen Gründen Sildenafil zusammen mit Viracept verschrieben, sollten die Empfehlung zur Dosis-reduktion bei gleichzeitiger Einnahme von Protease-Inhibitoren in der Fachinformation von Sildenafil beachtet werden.

Dapson, Trimethoprim/Sulfamethoxazol, Makrolidantibiotika 

Angesichts der bekannten Stoffwechselprofile sind klinisch signifikante Wechselwirkungen mit Dapson, Trimethoprim/Sulfame-thoxazol oder mit Makrolidantibiotika wie z.B. Clarithromycin nicht zu erwarten.

Azithromycin 

Die gleichzeitige Verabreichung von Nelfinavir 750 mg dreimal täglich und einer Einzeldosis von 1200 mg Azithromycin entwickelte eine signifikante Abnahme der AUC von Nelfinavir (auf 71,6%) und einen 107%igen Anstieg der AUC von Azithromycin. Eine Dosisanpassung für Viracept oder Azithromycin wird nicht empfohlen; wenn Azithromycin jedoch zusammen mit Viracept verab-reicht wird, ist eine engmaschige Überprüfung auf bekannte unerwünschte Wirkungen von Azithromycin wie Veränderungen der Leberenzyme und eingeschränktes Hörvermögen angezeigt.

Norethisteron, Estradiol 

Die Verabreichung von 750 mg Viracept dreimal täglich zusammen mit einer Kombination von Norethisteron und Estradiol während sieben Tagen führte zu einer 47%igen Abnahme der AUC von Ethinylestradiol und einer 18%igen Abnahme der AUC von Nore-thindron. Eine eventuelle Dosissteigerung des oralen Kontrazeptivums sollte in Erwägung gezogen werden; die Wirksamkeit dieser Massnahme ist jedoch nicht belegt. Alternative empfängnisverhütende Massnahmen sind ebenfalls zu überlegen.
Aus prinzipiellen Gründen (Übertragung der HIV Infektion) sollten Barrierenmethoden (Kondome) verwendet werden.