Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Nelfinavir wurden bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten unter-sucht. Zwischen den gesunden Probanden und den HIV-infizierten Patienten wurden keine wesentlichen Unterschiede beobachtet.

Absorption 

Nach einmaliger oder mehrmaliger oraler Verabreichung von 500 bis 750 mg Viracept (zwei bis drei 250-mg-Filmtabletten) zu den Mahlzeiten wurden die maximalen Nelfinavir-Konzentrationen im Plasma nach 2 bis 4 Stunden erreicht. Nach mehrmaliger Appli-kation von 750 mg alle 8 Stunden während 28 Tagen (Steady-state) lagen die maximalen Plasmakonzentrationen (C max ) im Durchschnitt zwischen 3 und 4 µg/ml. Die vor der Einnahme der nächsten Dosis bestimmten Plasmakonzentrationen (minimale Konzentrationen) lagen zwischen 1 und 3 µg/ml. Nach einmaliger Verabreichung wurde ein dosisüberproportionaler Anstieg der Nelfinavir-Konzentrationen im Plasma beobachtet. Nach mehrfacher Verabreichung wurde dies jedoch nicht gesehen.
In einer pharmakokinetischen Studie mit HIV-positiven Patienten wurde die Applikation von Viracept 1250 mg (fünf 250 mg-Film-tabletten) zweimal täglich mit der Applikation von Viracept 750 mg (drei 250 mg-Filmtabletten) dreimal täglich über 28 Tage ver-glichen. Patienten, die Viracept zweimal täglich erhielten (n= 10), erreichten maximale Plasmakonzentrationen (C max ) von Nelfi-navir von 4,0 ± 0,8 µg/ml und morgens und abends minimale Plasmakonzentrationen (C min ) von 2,2 ± 1,3 µg/ml resp. 0,7 ± 0,4 µg/ml. Patienten, die Viracept dreimal täglich erhielten (n= 11), erreichten maximale Plasmakonzentrationen (C max ) von Nelfinavir von 3,0 ± 1,6 µg/ml und morgens und nachmittags minimale Plasmakonzentrationen von 1,4 ± 0,6 µg/ml resp. 1,0 ± 0,5 µg/ml. Der Unterschied zwischen morgendlicher und nachmittäglicher oder abendlicher minimaler Plasmakonzentrationen bei dreimal täglicher und zweimal täglicher Gabe wurde auch bei gesunden Probanden beobachtet, bei denen die Applikation zu präzisen acht- bzw. zwölfstündigen Intervallen erfolgte.
Die Pharmakokinetik von Nelfinavir bei zweimal täglicher oder dreimal täglicher Gabe ist ähnlich wobei die AUC 24 h durch zweimal tägliche Gabe von 1250 mg um den Faktor 1,27 erhöht wird. Die C max ist bei BID 1250 mg um den Faktor 1,49 signifikant erhöht. Die Arzneimittelexposition bei den minimalen Plasmakonzentrationen (C min ) blieb bei beiden Dosierungsschematas während des ganzen Dosierungsintervalls hindurch mindestens 20fach höher als die mittlere IC 95 . Die klinische Relevanz der in vitro Messun-gen in Relation zur Arzneimittelstärke und klinischem Ergebnis wurde nicht eingehend untersucht. Nach Einzelgaben wurde ein Dosis überproportionaler Anstieg der Nelfinavir-Plasmakonzentrationen beobachtet, jedoch nicht nach Mehrfachdosierungen.
Die absolute Bioverfügbarkeit von Viracept wurde nicht ermittelt.

Einfluss von Nahrung auf die Absorption nach oraler Applikation 

Die maximalen Plasmakonzentrationen und die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve waren durchweg um das Zwei- bis Dreifache höher, wenn Nelfinavir zusammen mit Nahrung und nicht nüchtern eingenommen wurde. Die erhöhten Plasmakon-zentrationen, die bei gleichzeitiger Aufnahme von Nahrung beobachtet wurden, waren vom Fettgehalt der Mahlzeiten unabhängig.

Distribution 

Sowohl bei Tieren als auch beim Menschen übersteigt das fiktive Verteilungsvolumen (2-7 l/kg) das Gesamtkörperwasser, was für eine umfangreiche Diffusion von Nelfinavir in extravasale Gewebe spricht. In das Gehirn penetriert Nelfinavir nur geringfügig. Nelfinavir unterliegt im Serum einer starken Eiweissbindung (98%). Hohe Saquinavir-Konzentrationen im Plasma erhöhen den prozentualen Anteil von freiem Nelfinavir.

Metabolismus

Nach einmaliger Verabreichung einer 750-mg-Dosis von 14 C-Nelfinavir oral war unverändertes Nelfinavir für 82 bis 86% der Gesamtplasmaradioaktivität verantwortlich. Im Plasma wurden ein oxidierter Haupt- und mehrere kleinere Nebenmetaboliten gefunden. Der Hauptmetabolit M8 (oxidiert) besitzt in vitro eine der Muttersubstanz entsprechende antivirale Aktivität.
Die Plasmaspiegel dieses Metaboliten betragen ca. 27-39% der totalen Plasmakonzentration von Nelfinavir. In vitro sind mehrere
Cytochrom-P450-Isoformen einschliesslich CYP3A, CYP2C19/C9 und CYP2D6 für die Metabolisierung von Nelfinavir verantwort-lich.

Elimination 

Die näherungsweise Bestimmung der oralen Clearance nach einmaliger (24-33 l/h) und mehrmaliger Verabreichung (26-61 l/h) zeigt, dass Nelfinavir ein Medikament mit einer mittleren bis hohen hepatischen Bioverfügbarkeit ist. Die terminale Halbwertzeit
im Plasma betrug 3,5 bis 5 Stunden. Der überwiegende Teil der Radioaktivität (87%) einer oral verabreichten 750-mg-Dosis 14 C-Nelfinavir wurde in den Faeces wiedergefunden. Für die in den Faeces nachgewiesene Radioaktivität waren für 22% unverändertes Nelfinavir und für 78% zahlreiche oxidierte Metaboliten verantwortlich. Nur 1 bis 2% der Dosis wurden im Urin wiedergefunden, wobei unverändertes Nelfinavir den Hauptbestandteil darstellte.

Kinetik spezieller Patientengruppen 

Pharmakokinetik bei Kindern 

Bei Kindern im Alter zwischen 2 und 13 Jahren ist die orale Clearance von Nelfinavir ungefähr zwei- bis dreimal höher als bei Erwachsenen. Die Verabreichung von Viracept Pulver oral oder Filmtabletten in einer Dosis von ungefähr 20 bis 30 mg/kg dreimal täglich zusammen mit Nahrung führt zu Steady-state-Konzentrationen im Plasma, die mit denen vergleichbar sind, die bei Erwach-senen nach Gabe von 500 bis 750 mg dreimal täglich erreicht werden.
Für Kinder unter 2 Jahren liegen keine Daten vor.
In einer offenen, prospektiven Studie wurde die Pharmakokinetik von Viracept bei zweimal täglicher und dreimal täglicher Appli-kation in 18 HIV-infizierten Kindern im Alter von 2 bis 14 Jahren untersucht. Kinder mit einem Gewicht unter 25 kg erhielten 30-37 mg/kg Nelfinavir dreimal täglich oder 45-55 mg/kg Nelfinavir zweimal täglich. Kinder über 25 kg erhielten 750 mg dreimal täglich oder 1250 mg zweimal täglich.
Die minimale Plasmakonzentration (C min ), die maximale Plasmakonzentration (C max ) und die Fläche unter der Plasmakonzent-rations-Zeit-Kurve (AUC 0-24 ) waren alle bei dem Regime mit zweimal täglicher Applikation signifikant höher als bei demjenigen mit dreimal täglicher Applikation. Des weiteren wurden bei zweimal täglicher Gabe bei 14 von 18 Kindern (78%) eine minimale Plasmakonzentration (C min ) von 1-3 µg/ml bzw. bei 11 von 18 Kindern (61%) eine maximale Plasmakonzentration (C max ) von 3-4 µg/ml erreicht, wogegen bei dreimal täglicher Gabe nur 4 von 18 Kindern (22%) bzw. 7 von 18 Kindern (39%) diese Werte erreichten.

Kinetik bei älteren Patienten 

Es gibt keine Daten bei älteren Patienten.

Leberinsuffizienz 

In einer pharmakokinetischen Einzeldosisstudie, an der Patienten mit einer Leberinsuffizienz unterschiedlichen Grades teilnah-men, war die kombinierte AUC von Nelfinavir und seines aktiven Metaboliten M8 um 29-50% erhöht. Die in Verbindung mit einer Leberinsuffizienz erhöhte Halbwertzeit deutet darauf hin, dass die Plasmakonzentration von Nelfinavir im Fliessgleichgewicht erhöht sein kann. Blutspiegelmessungen werden deshalb empfohlen. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist spezielle Vorsicht bei der Verabreichung von Begleitmedikamenten geboten, die ebenfalls durch das Cytochrom-P450-System metabolisiert werden, da mögliche Interaktionen verstärkt werden können.

Nierenfunktionsstörungen 

Siehe unter «Dosierung/Anwendung».