Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

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Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
Während oder nach der Anwendung von MabThera sind Fälle von progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) gemeldet worden. Darüber hinaus wurden in einer klinischen Phase III-Studie zwei Fälle einer tödlich verlaufenden PML bei NHL-Patienten erfasst, die nach Fortschreiten der Krankheit und Wiederbehandlung aufgetreten waren. Die Mehrzahl der Patienten hatten MabThera in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Bei der Differenzialdiagnose von Patienten, die neurologische Symptome entwickeln, ist an die Möglichkeit einer PML zu denken.
Die Patienten müssen in regelmässigen Abständen hinsichtlich neu auftretender oder sich verschlimmernder Symptome, die auf eine PML hinweisen können, überwacht werden. Eine PML verläuft oftmals tödlich und resistent gegenüber sämtlichen Therapien. Die Symptome der PML sind vielfältig, schreiten über Tage bis Wochen fort und können zunehmende Schwäche einer Körperseite oder Ungeschicklichkeit der Gliedmassen, Gleichgewichtsstörungen, Sehstörungen sowie Veränderungen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung umfassen, die zu Verwirrung und Persönlichkeitsveränderungen führen.
Im Zweifelsfall sind weitere Untersuchungen einschliesslich MRT-Aufnahmen, vorzugsweise mit Kontrastmittel, Untersuchung des Liquors auf JC-Virus-DNA und wiederholter neurologischer Beurteilungen in Betracht zu ziehen. Der Arzt sollte auf Symptome achten, die auf eine PML hinweisen, insbesondere solche, die der Patient nicht bemerkt (z.B. kognitive, neurologische oder psychiatrische Symptome). Den Patienten sollte ausserdem geraten werden, ihren Partner oder ihre Pflegepersonen über ihre Behandlung zu informieren, da diese vielleicht Symptome bemerken, die der Patient selbst nicht wahrnimmt.
Wenn eine PML vermutet wird, sollte unverzüglich eine neurologische Abklärung erfolgen und die Therapie unterbrochen werden bis eine PML ausgeschlossen ist. Wenn eine PML besteht, muss MabThera dauerhaft abgesetzt werden.
Im Anschluss an eine Rekonstitution des Immunsystems ist bei immunsupprimierten Patienten mit PML eine Stabilisierung oder Verbesserung beobachtet worden. Es ist nicht bekannt, ob ein früher Nachweis einer PML und das Aussetzen der Therapie mit MabThera zu einer vergleichbaren Stabilisierung oder Verbesserung führen können.
Infusionsreaktionen
Die Behandlung mit MabThera kann insbesondere bei der ersten Verabreichung mit Infusionsreaktionen (IRRs) verbunden sein, die mit der Freisetzung von Zytokinen und/oder anderen chemischen Mediatoren zusammenhängen. Die Inzidenz der IRRs sank von 77% (7% Grad 3 und 4) bei der ersten Infusion zu ungefähr 30% (2% Grad 3 und 4) bei der vierten Infusion und zu 14% (kein Grad 3 und 4 Ereignis) bei der achten Infusion.
Im Allgemeinen war der Anteil an Patienten, die eine IRR durchmachten, nach der ersten Infusion eines Zyklus höher als nach der zweiten Infusion. Folgezyklen mit MabThera wurden von den Patienten besser vertragen als der erste Zyklus.
Symptome, die auf eine IRR hinweisen, sind Kopfschmerzen, Juckreiz, Fieber, Urtikaria/Exanthem, Schüttelfrost, Pyrexie, Niesen, angioneurotisches Ödem, Halsirritation, Husten und Bronchospasmus – mit oder ohne gleichzeitige Hypotonie oder Hypertonie.
Die gemeldeten Reaktionen waren im Allgemeinen reversibel, wenn die Infusion von MabThera langsamer verabreicht oder unterbrochen wurde und ein Antipyretikum, ein Antihistaminikum sowie – vereinzelt und bei Bedarf – Sauerstoff, eine i.v. Kochsalzlösung oder Bronchodilatatoren und Glukokortikoide verabreicht wurden.
Es wird angeraten, IRRs mit Diphenhydramin und Paracetamol/Acetaminophen zu behandeln. Eine Zusatzbehandlung mit Bronchodilatatoren oder intravenöser Kochsalzlösung kann angezeigt sein.
Je nach Schweregrad der IRRs und den erforderlichen Massnahmen muss MabThera vorübergehend oder dauerhaft abgesetzt werden. In den meisten Fällen kann nach vollständigem Abklingen der Symptome die Infusion mit einer Verlangsamung der Infusionsgeschwindigkeit um 50% (z.B. von 100 mg/Stunde auf 50 mg/Stunde) weiter verabreicht werden. Die meisten Patienten konnten, wenn nicht lebensbedrohliche IRRs aufgetreten sind, den Therapiezyklus mit MabThera zu Ende führen. Die Weiterbehandlung von Patienten nach vollständigem Abklingen von Anzeichen und Symptomen hat selten zu erneuten schweren IRRs geführt.
Schwere IRRs können klinisch eventuell nicht von Überempfindlichkeitsreaktionen oder dem Zytokinfreisetzungssyndrom unterschieden werden. Über schwere IRRs mit letalem Ausgang ist berichtet worden. Schwere IRRs, charakterisiert durch pulmonale Ereignisse, setzten üblicherweise innerhalb von 30 Minuten bis 2 Stunden nach Beginn der ersten MabThera-Infusion ein und umfassten in einigen Fällen auch eine rasche Tumorlyse und Kennzeichen eines Tumorlysesyndroms zusätzlich zu Fieber, Schüttelfrost, Rigor, Hypotonie, Urtikaria, Angioödem und weiteren Symptomen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor jeder MabThera-Infusion soll stets eine Prämedikation mit einem Analgetikum/Antipyretikum und einem Antihistaminikum verabreicht werden. Bei RA- und CLL-Patienten soll zur Verringerung der Häufigkeit und des Schweregrades von IRRs ausserdem eine Prämedikation mit Glukokortikoiden verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis wurden höhere Dosen intravenöser Glukokortikoide verabreicht.
Bei RA-Patienten waren die meisten der im Rahmen von klinischen Studien gemeldeten IRRs leichten bis mässigen Grades. In klinischen Studien trat bei 14 von 3'095 Patienten (<1%) mit rheumatoider Arthritis, die eine erste Infusion von MabThera erhielten, unabhängig von der Höhe der Dosis, eine schwere Reaktion während der Infusion auf.
Im Rahmen der Post-Marketing-Erfahrung ist bei RA über vier schwere IRRs mit letalem Ausgang berichtet worden (bei total ca. 150'000 behandelten RA-Patienten). Patienten mit vorbestehenden Herzerkrankungen sowie Patienten, bei denen bereits früher unerwünschte kardiopulmonale Wirkungen aufgetreten sind, sollten engmaschig überwacht werden.
Infusionsbedingte Reaktionen bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis sowie Pemphigus vulgaris waren vergleichbar mit denjenigen, die bei Patienten mit RA beobachtet worden sind.
Überempfindlichkeitsreaktionen/Anaphylaxie
Es ist über anaphylaktische Reaktionen und andere Überempfindlichkeitsreaktionen nach intravenöser Verabreichung von Proteinen an Patienten berichtet worden. Für den Fall einer Überempfindlichkeitsreaktion auf MabThera sollten Epinephrin, Antihistaminika und Glukokortikoide für den sofortigen Einsatz zur Verfügung stehen.
Pulmonale Ereignisse
Als pulmonale Ereignisse sind Hypoxie, Lungeninfiltrate und akute respiratorische Insuffizienz aufgetreten. Manchen dieser Ereignisse gingen schwere Bronchospasmen und Dyspnoe voraus. In einigen Fällen fand im Lauf der Zeit eine Verschlimmerung der Symptomatik statt, während in anderen Fällen auf eine anfängliche Besserung eine klinische Verschlechterung folgte. Patienten mit pulmonalen Ereignissen oder anderen schweren IRRs sind daher bis zum vollständigen Abklingen ihrer Symptome engmaschig zu überwachen. Bei Patienten mit anamnestisch erhobener Lungeninsuffizienz oder mit pulmonaler Tumorinfiltration besteht ein grösseres Risiko eines ungünstigen Ausganges, und solche Patienten sind daher mit erhöhter Vorsicht zu behandeln. Eine akute respiratorische Insuffizienz kann von Ereignissen wie einer auf dem Thoraxröntgenbild sichtbaren pulmonalen interstitiellen Infiltration oder Ödemen begleitet sein. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb von ein bis zwei Stunden nach Beginn der ersten Infusion auf. Bei Patienten mit schweren pulmonalen Ereignissen muss die Infusion sofort abgebrochen und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Herz-Kreislauf/Herzinsuffizienz
Da es während der MabThera-Infusion zu vorübergehendem Blutdruckabfall kommen kann, sollte erwogen werden, antihypertensive Medikationen gegebenenfalls 12 Stunden vor der Infusion für die Dauer der Infusion zu unterbrechen. Bei der Verabreichung von MabThera sind Fälle beobachtet worden, bei denen eine vorbestehende ischämische Herzerkrankung manifest wurde und zu Symptomen wie Angina pectoris und Myokardinfarkt sowie Vorhofflimmern und Vorhofflattern führte. Daher ist bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese vor der Behandlung mit MabThera an das Risiko kardiovaskulärer Komplikationen infolge IRRs zu denken. Patienten mit Herzerkrankungen in der Anamnese (z.B. Angina pectoris, Herzarrhythmien wie Vorhofflattern und -flimmern, Herzinsuffizienz oder Myokardinfarkt) sollten während der Infusion engmaschig überwacht werden. Es sind keine Angaben über die Sicherheit von MabThera bei Patienten mit mittelschwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium III) verfügbar. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (NYHA-Stadium IV) sollten nicht behandelt werden.
Überwachung des Blutbilds
Eine Behandlung von Patienten mit Neutrophilenzahlen <1,5x 109/l und/oder Thrombozytenzahlen <75x 109/l sollte nur unter Vorsicht erfolgen, da die klinischen Erfahrungen bei diesen Patienten limitiert sind.
Eine regelmässige Kontrolle des kompletten Blutbefundes einschliesslich einer Thrombozytenzählung ist wie bei anderen Tumortherapien indiziert.
Schutzimpfungen
Vor der Therapie mit MabThera sollte der Arzt den Impfstatus überprüfen und die lokalen/nationalen Richtlinien für Schutzimpfungen von Erwachsenen gegen Infektionskrankheiten beachten. Die Patienten sollten, wenn möglich, alle noch fehlenden Schutzimpfungen im Einklang mit aktuellen Immunisierungsrichtlinien erhalten, bevor die Behandlung mit MabThera eingeleitet wird. Die Impfungen sollten mindestens vier Wochen vor der ersten Verabreichung von MabThera abgeschlossen sein.
Die Sicherheit einer Immunisierung mit Impfstoffen, insbesondere mit Lebendimpfstoffen, nach einer Therapie mit MabThera wurde nicht untersucht. Ob eine primäre humorale Antwort auf Impfstoffe möglich ist, wurde ebenfalls nicht untersucht. Es wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit MabThera alle Immunisierungen in Übereinstimmung mit den gegenwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.
Patienten, die mit MabThera behandelt werden, dürfen keine viralen Lebendimpfstoffe erhalten. Falls erforderlich, können sie Immunisierungen mit Nicht-Lebendimpfstoffen erhalten. Das Ansprechen auf inaktivierte Impfstoffe kann während und nach der Therapie mit MabThera vermindert sein. In einer nicht-randomisierten Studie hatten Patienten unter Monotherapie mit MabThera im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen eine niedrigere Ansprechrate auf die Testung mit Tetanus-Recall-Antigen (16% vs. 81%) und Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) (4% vs. 76%). Als Ansprechrate wurde ein >2-facher Anstieg der Antikörpertiter beurteilt.
Die mittleren prä-therapeutischen Antikörpertiter gegenüber einer Auswahl von Antigenen (Streptococcus pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varicella) blieben während mindestens 6 Monaten nach der Behandlung mit MabThera erhalten.
Patienten, die entweder mit MabThera und Methotrexat oder nur mit Methotrexat behandelt wurden, zeigten 6 Monate nach Behandlungsende mit MabThera vergleichbare Ansprechraten auf Tetanus-Recall-Antigen (39% vs. 42%) und verminderte Ansprechraten auf einen Pneumokokken-Polysaccharid-Impfstoff (43% vs. 82%).
Bei wiederholter Behandlung mit MabThera über den Zeitraum von einem Jahr war der Anteil der Patienten mit positiven Antikörpertitern gegen S. pneumoniae, Influenza A, Mumps, Rubella, Varizellen und Tetanus-Toxoid im Allgemeinen ähnlich wie zu Beginn der Behandlung.
Hautreaktionen
Schwere mucokutane Reaktionen, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden bei vereinzelten Patienten unter MabThera beschrieben. Die betroffenen Patienten dürfen keine weiteren Infusionen mehr erhalten und müssen sofort medizinisch untersucht werden. Zur Differenzierung verschiedener Hautreaktionen und Festlegung der anschliessenden Behandlung ist eine Hautbiopsie hilfreich.
Die beschriebenen mucokutanen Reaktionen beinhalteten paraneoplastischer Pemphigus, lichenoide Dermatitis sowie vesiculobullöse Dermatitis. Über die Sicherheit der Wiederbehandlung mit MabThera in diesen Fällen ist nichts bekannt.
Schwere Hautreaktionen wie toxisch-epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom und Pyoderma gangraenosum, einige davon mit tödlichem Ausgang, wurden berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Im Fall eines solchen Ereignisses und Vermutung eines Zusammenhangs mit MabThera sollte die Behandlung dauerhaft abgebrochen werden.
Infektionen
Nach der Behandlung mit MabThera besteht ein potenziell erhöhtes Infektionsrisiko. MabThera sollte Patienten nicht verabreicht werden, bei denen eine aktive Infektion oder eine stark eingeschränkte Immunabwehr vorliegt (z.B. Hypogammaglobulinämie, stark reduzierte CD4- oder CD8-Zellzahlen). Vorsicht ist bei der ärztlichen Verordnung von MabThera an Patienten geboten, die rezidivierende oder chronische Infekte in der Anamnese aufweisen oder an Grundkrankheiten leiden, die das Auftreten schwerer Infektionen begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen im Anschluss an eine Behandlung mit MabThera eine Infektion auftritt, sollten rasch abgeklärt und entsprechend behandelt werden.
Schwere virale Infektionen
Patienten mit schweren viralen Infektionen sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Schwere virale Infektionen, bei denen es sich entweder um Neuinfektionen oder die Reaktivierung bzw. Exazerbation von Infektionen handelte und die vereinzelt fatal verliefen, sind unter der Therapie mit Rituximab gemeldet worden. Die Mehrzahl der Patienten hatte Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie oder im Rahmen einer Transplantation hämatopoetischer Stammzellen erhalten. Beispiele solcher schwerer viraler Infekte sind: Infektionen durch Herpesviren (Zytomegalie, Herpes-zoster, Herpes-simplex), durch das JC-Virus (progressive multifokale Leukoenzephalopathie [PML]) sowie durch Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren.
Hepatitis B-Infektionen
Fälle von Reaktivierung einer Hepatitis B – einschliesslich fulminanter Hepatitis, von denen einige tödlich verliefen – wurden gemeldet; die Mehrheit der betroffenen Patienten erhielt zusätzlich eine zytostatische Chemotherapie. Die Kausalität ist nicht klar abgrenzbar.
Bei allen Patienten sollte vor Beginn einer Behandlung mit MabThera entsprechend den lokalen Richtlinien ein Screening auf Hepatitis B Viren (HBV) durchgeführt werden. Dies sollte mindestens eine Bestimmung von HBsAg und anti-HBc beinhalten und durch entsprechende weitere Marker ergänzt werden. Patienten mit aktiver Hepatitis B sollten nicht mit MabThera behandelt werden. Patienten mit positiver Hepatitis B-Serologie sollten einen Hepatologen konsultieren, bevor mit der Behandlung begonnen wird, und zur Prävention einer Hepatitis B-Reaktivierung nach der vor Ort üblichen medizinischen Standardpraxis überwacht und behandelt werden.
Magen-Darm-Trakt
Eine gastrointestinale Perforation oder Obstruktion, die in einzelnen Fällen zum Tod führte, wurde bei Patienten beobachtet, die zur Behandlung eines Non-Hodgkin-Lymphoms Rituximab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten. Falls die Patienten über Bauchschmerzen klagen, insbesondere zu Beginn der Behandlung, sollte eine gründliche Abklärung und geeignete Behandlung durchgeführt werden.
Störungen des Nervensystems
Im Rahmen der Erfahrungen nach Markteinführung wurden Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndroms (PRES)/reversiblen posterioren Leukenzephalopathiesyndroms (RPLS) gemeldet. Die Anzeichen und Symptome umfassten Sehstörungen, Kopfschmerzen, Krampfanfälle und veränderte mentale Verfassung mit oder ohne begleitende Hypertonie. Für die Diagnose eines PRES/RPLS ist die Bestätigung durch eine bildgebende Untersuchung des Gehirns erforderlich. In den gemeldeten Fällen bestanden anerkannte Risikofaktoren für PRES/RPLS einschliesslich der Grunderkrankung der Patienten, Hypertonie, immunsuppressiver Therapie und/oder Chemotherapie.
Patienten mit hämatologischen malignen Systemerkrankungen
Tumorlysesyndrom
MabThera vermittelt die rasche Lyse benigner und maligner CD20-positiver Zellen und kann ein Tumorlysesyndrom mit Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypokalzämie, Hyperphosphatämie, erhöhten LDH-Spiegeln und akuter Niereninsuffizienz auslösen. Patienten mit einer grossen Zahl [>25'000/mm3] maligner Zellen im Kreislauf oder mit hoher Tumorbelastung (Läsionen >10 cm), bei denen ein erhöhtes Risiko bezüglich eines Tumorlysesyndroms besteht, sollten mit äusserster Vorsicht behandelt werden. Bei Patienten mit Risiko für die Entwicklung eines Tumorlysesyndroms sollte eine entsprechende Prophylaxe in Erwägung gezogen werden. Bei diesen Patienten sollte im ersten Zyklus, sowie in allen nachfolgenden Zyklen falls die Lymphozytenzahl weiterhin >25'000/mm3 beträgt, die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion auf zwei Tage verteilt werden. Die Patienten sollten während der Verabreichung der ersten Infusion besonders eng überwacht werden.
Pädiatrische Patienten
Für Patienten unter 3 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Für weitere Informationen siehe «Klinische Wirksamkeit» «CD20+ DLBCL/BL/BAL/BLL bei pädiatrischen Patienten»).
Non-Hodgkin Lymphom bei Kindern 6 Monate bis < 3 Jahre
Bei Kindern 6 Monate bis < 3 Jahre, welche eine Behandlung mit Rituximab erhielten (n=6), wurden drei Sepsis Grad 4 und ein Grad 4 Steven-Johnson-Syndrom erfasst. Zudem hatten alle 6 Patienten ein schwerwiegendes Ereignis, darunter eine Sepsis, ein Steven-Johnson-Syndrom und ein Tumorlysesyndrom.
Patienten mit rheumatoider Arthritis & ANCA-assoziierter Vaskulitis und Pemphigus vulgaris
Die Wirksamkeit und Sicherheit von MabThera für die Behandlung von anderen Autoimmunerkrankungen als der rheumatoiden Arthritis, der ANCA-assoziierten Vaskulitis und dem Pemphigus vulgaris wurden nicht untersucht. Vor Beginn der Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis sollte ein Elektrokardiogramm durchgeführt werden.
Weitere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Es liegen keine Daten bei Patienten mit einer schweren Lungenerkrankung vor. MabThera sollte deshalb bei diesen Patienten mit Vorsicht angewandt werden.
Es liegen keine Daten bei Patienten mit Anämie (Hb <8,5 g/dl) oder Neutropenie (Neutrophile <1'500/μl) vor.
Natriumgehalt
Dieses Arzneimittel enthält 52,6 mg Natrium je 10 ml Durchstechflasche und 263,2 mg Natrium je 50 ml Durchstechflasche. Dies entspricht 2,63% bzw. 13,16% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.