Zusammensetzung

Wirkstoffe
Gadobutrolum.
Hilfsstoffe
Calcobutrolum, Trometamolum, Acidum hydrochloricum, aqua ad iniect. q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nur für diagnostische Zwecke:
·Kontrastverstärkung bei der kranialen und spinalen magnetischen Resonanztomographie (MRT).
·Kontrastverstärkung bei der Magnet-Resonanz-Angiographie (CE-MRA).
·Kontrastverstärkung bei der magnetischen Resonanztomographie (MRT) der Nieren, insbesondere in Kombination mit dynamischer Bildgebung.
·Perfusionsstudien: bei der Diagnose des Schlaganfalls, dem Nachweis von herdförmigen zerebralen Ischämien und für Tumor-Perfusionsstudien.
Gadovist 1,0 sollte nur dann angewendet werden, wenn die diagnostische Information notwendig ist und mit einer Magnetresonanztomographie (MRT) ohne Kontrastmittelverstärkung nicht erhoben werden kann.

Dosierung/Anwendung

Gadovist 1,0 wird intravenös verabreicht:
Bei der Dosierung von Gadovist 1,0 ist grundsätzlich zu beachten, dass im Vergleich zu anderen MRT-Kontrastmitteln (0,5 molare MRT-Kontrastmittel) bei Gadovist 1,0 die Wirkstoffkonzentration doppelt so hoch ist. Dies bedeutet, dass im Vergleich für die gleiche Dosis nur das halbe Volumen Kontrastmittel injiziert wird.
Bei Gadovist 1,0 gilt: Eine Dosis von 0,1 mmol pro kg Körpergewicht entspricht einem Volumen von 0,1 ml pro kg Körpergewicht!
Es ist die geringstmögliche Dosis zu verwenden, mit der eine für diagnostische Zwecke ausreichende Kontrastverstärkung erzielt wird.
Dosierung für Erwachsene
Es wird eine einzelne intravenöse Gabe von 0,1 mmol Gadobutrol 1,0 pro kg Körpergewicht (entsprechend 0,1 ml Gadovist 1,0 pro kg Körpergewicht) empfohlen. Eine Gesamtmenge von 0,3 mmol Gadobutrol 1,0 pro kg Körpergewicht (entsprechend 0,3 ml Gadovist 1,0 pro kg Körpergewicht) darf nur für die Bildgebung das Zentralnervensystem (ZNS) und für die CE-MRA verabreicht werden. Eine Dosis von 0,075 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht (entsprechend 0,075 ml Gadovist 1,0 pro kg Körpergewicht) kann als Mindestdosis für die Bildgebung des ZNS verabreicht werden (siehe auch unter «Klinische Wirksamkeit»).
Kraniale und spinale MRT
Im Allgemeinen ist die Gabe von 0,1 ml pro kg Körpergewicht ausreichend zur Beantwortung der klinischen Fragestellungen.
Nachdosis
Sollte bei einer Dosierung von 0,1 ml Gadovist 1,0 pro kg Körpergewicht ein starker klinischer Verdacht auf eine Läsion trotz unauffälligen MRI-Befundes weiterbestehen oder wenn genauere Informationen (Anzahl, Grösse oder Ausdehnung der Läsion) Einfluss auf die Therapie des Patienten haben, so kann die nochmalige Gabe von 0,1 ml bis 0,2 ml Gadovist 1,0 pro kg Körpergewicht innerhalb von 30 Minuten nach der ersten Injektion die Aussagekraft der Untersuchung erhöhen.
Höhere initiale Dosis
Eine Hochdosis-Indikation ist allgemein in solchen Fällen gegeben, bei denen der Ausschluss bzw. Nachweis weiterer Herde die Therapie oder Patientenführung beeinflussen könnte. Dies kann bei sehr kleinen Läsionen sowie zur Darstellung von Tumoren, bei denen nur ein schwacher Kontrast zu erkennen ist, der Fall sein.
Wenn bei Verdacht auf Hirnmetastasen oder bei anderen Prozessen mit gestörter Blut-Hirnschranke eine höhere Sensitivität oder bessere Abgrenzbarkeit der Läsionen therapeutische Konsequenzen haben, kann initial bis zu der maximalen Dosis von 0,3 mmol Gadobutrol 1,0 pro kg Körpergewicht erhöht werden.
Bei Hirnperfusionsstudien
Für diese Untersuchungen wird die Verwendung eines Injektomaten empfohlen: 0,1-0,3 ml Gadovist 1,0 pro kg Körpergewicht (Injektionsgeschwindigkeit 3–5 ml/sec.).
MRT der Nieren
Im Allgemeinen ist die Gabe von 0,1 ml Gadovist 1,0 pro kg Körpergewicht ausreichend zur Beantwortung der klinischen Fragestellung.
Magnetresonanzangiographie (CE-MRA)
Darstellung eines Feldes
·7,5 ml Gesamtvolumen Gadovist 1,0 bei einem Körpergewicht unter 75 kg
·10 ml Gesamtvolumen Gadovist 1,0 für ein Körpergewicht von oder über 75 kg(entsprechend 0,1–0,15 mmol pro kg Körpergewicht)
Darstellung von mehr als einem Feld
·15 ml Gesamtvolumen Gadovist 1,0 bei einem Körpergewicht unter 75 kg
·20 ml Gesamtvolumen Gadovist 1,0 für ein Körpergewicht von oder über 75 kg(entsprechend 0,2–0,3 mmol pro kg Körpergewicht)
Erfahrungen mit Gadovist 1,0 bei Körpergewicht über 100 kg sind limitiert.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Bei Kindern, bei denen noch nie eine EKG-Untersuchung durchgeführt wurde, ist ein angeborenes QT-Syndrom vor der Anwendung von Gadovist 1,0 auszuschliessen.
Bei Kindern jeden Alters (inklusive reifer Neugeborener) beträgt die empfohlene Dosis 0,1 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht (entsprechend 0,1 ml Gadovist 1,0 pro kg Körpergewicht) für alle Indikationen.
Anwendungen, die eine Dosis von >0,1 ml Gadovist 1,0 pro kg Körpergewicht erfordern, sollten bei Kindern und Jugendlichen nicht erfolgen.
Wegen der unreifen Nierenfunktion bei Neugeborenen bis zu einem Alter von 4 Wochen und bei Säuglingen bis zum Alter von 1 Jahr sollte Gadovist 1,0 bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung in einer Dosis von höchstens 0,1 mmol pro kg Körpergewicht angewendet werden. Während eines Scans sollte nicht mehr als eine Dosis angewendet werden. Da keine Informationen zur wiederholten Anwendung vorliegen, sollte die Injektion von Gadovist 1,0 nicht wiederholt werden, es sei denn, der Abstand zwischen den Injektionen beträgt mindestens 7 Tage (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Ausscheidung von Gadobutrol ist bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung verlängert. Um diagnostisch verwendbare Bilder zu erhalten, wird jedoch keine Dosisanpassung empfohlen (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
Art der Anwendung
Die für die Magnetresonanztomographie üblichen Sicherheitsregeln sind zu beachten, z.B. Ausschluss von Herzschrittmachern, ferromagnetischen Implantaten. Zusätzliche Angaben finden sich auch unter «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Injektion
Die Qualität der CE-MRA mit einem Kontrastmittel wird im Allgemeinen verbessert durch 1. die Anwendung eines Injektomaten, 2. exakte Festlegung der Injektionsparameter und 3. eine präzise zeitliche Koordination der Gadovist 1,0 Injektion mit der Bildakquisition.
Verwendung von Gadovist 1,0 in Verbindung mit einem Injektomaten
Der Schlauchanteil vom Injektomaten zum Patienten (Patientenschlauch) muss nach jeder Untersuchung ausgewechselt werden, da er mit Blut verunreinigt ist. Reste der in der Flasche verbleibenden Kontrastmittellösung sowie Anschlussschläuche und alle Einmalartikel des Injektorsystems sind am Ende der Untersuchung ebenfalls zu verwerfen. Ergänzende Vorgaben des jeweiligen Geräteherstellers sind unbedingt zu beachten.
Bildgebung
Die benötigte Dosis Gadovist 1,0 wird intravenös als Bolusinjektion appliziert. Die kontrastverstärkte MRT kann nach der Bolusinjektion beginnen. Wann genau die entsprechenden Pulssequenzen gestartet werden, ist abhängig von der klinischen Fragestellung und dem Untersuchungsprotokoll. Ein optimaler Kontrast wird bei der Kontrastangiographie während des arteriellen First Pass erreicht. Für andere Indikationen wird abhängig von der Art der Läsion/Gewebsart – aber insbesondere bei Untersuchungen des ZNS - der beste Kontrast innerhalb eines Zeitraums von bis zu 15 Minuten nach Injektion von Gadovist 1,0 beobachtet.
Die Gewebekontrastverstärkung bleibt im Allgemeinen bis zu 45 Minuten nach der Gadovist-Injektion bestehen.
T1-gewichtete Aufnahmesequenzen sind besonders geeignet für die kontrastverstärkten Untersuchungen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Übelkeit und Erbrechen sind bekannte unerwünschte Wirkungen, die mit der Verabreichung von Kontrastmitteln verbunden sind. Die Patienten sollen deshalb während ca. 2 Stunden vor der Untersuchung keine feste/ schwere Nahrung zu sich nehmen, um das Risiko einer möglichen Aspiration bei Erbrechen zu vermindern. Das allgemein bekannte Gebot der Nüchternheit für eine Kontrastmittelgabe darf nicht dazu führen, dass Patienten Stoffwechselentgleisungen erleiden (z.B. Diabetiker) oder dehydriert sind (insbesondere ältere Menschen).
Ausgeprägte Erregungs-, Angst- und Schmerz-Zustände können das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöhen oder die mit dem Kontrastmittel vorhandenen Reaktionen verstärken.
Wie auch andere intravenöse Kontrastmittel kann Gadovist 1,0 mit anaphylaktoiden/ Überempfindlichkeits- oder sonstigen idiosynkratischen Reaktionen einhergehen, die sich als Herz-Kreislauf-, Atemwegs- oder Hautbeschwerden sowie als Schock manifestieren können.
Über anaphylaktoide Reaktionen mit schwerem Verlauf (von Dyspnoe und anderen Symptomen bis hin zu Schockzuständen) ist berichtet worden (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»). Um im Notfall unverzüglich reagieren zu können, sollen entsprechende Medikamente (u.a. Adrenalin), Trachealtubus und Beatmungsgerät griffbereit sein.
Intravasale Kontrastmittelgaben sind möglichst am liegenden Patienten vorzunehmen.
Wie auch bei anderen kontrastmittelverstärkten Diagnoseverfahren wird die anschliessende Überwachung des Patienten bis noch mindestens ½ Stunde nach Verabreichung empfohlen, weil erfahrungsgemäss die Mehrzahl aller schweren Zwischenfälle meistens innerhalb dieser Zeit auftritt. In seltenen Fällen sind allergische Spätreaktionen (Verzögerung von mehreren Stunden bis Tagen) beobachtet worden (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Patienten mit allergischer Disposition kommt es häufiger als bei anderen zu Überempfindlichkeitsreaktionen.
In folgenden Fällen ist die Gefahr von Überempfindlichkeitsreaktionen erhöht:
·frühere Reaktionen auf Kontrastmittel
·Bronchialasthma in der Anamnese
·allergische Störungen in der Anamnese
Bei Patienten mit allergischer Veranlagung muss vor einer Entscheidung zur Anwendung von Gadovist 1,0 eine besonders sorgfältige Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses erfolgen.
Patienten, die Betablocker einnehmen und allergische Reaktionen zeigen, können resistent gegen Beta-Agonisten sein.
Nierenfunktionsstörungen
Eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion bei initial normalen Kreatininwerten wurde bisher nicht beobachtet.
Alle Patienten sollten vor der Verabreichung von Gadovist 1,0 durch Erhebung der Anamnese und/oder die Durchführung von Labortests auf das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung überprüft werden.
Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist eine sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung durchzuführen, da die Ausscheidung von Kontrastmitteln in diesen Fällen verzögert ist.
Da Gadovist 1,0 über die Nieren ausgeschieden wird, muss bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung vor einer erneuten Anwendung von Gadovist 1,0 eine genügend lange Zeitperiode für die Elimination des Kontrastmittels aus dem Körper eingehalten werden. Normalerweise konnten bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung innerhalb von 72 Stunden 100% der verabreichten Dosis im Urin wieder gefunden werden. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung waren dies nach 5 Tagen mindestens 80% der verabreichten Dosis (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).
Im Zusammenhang mit der Anwendung einiger gadoliniumhaltiger Kontrastmittel (zu diesen gehört auch Gadovist 1,0) sind bei Patienten mit
·akuter oder chronischer schwerer Nierenfunktionsstörung (GFR <30 ml/min/1,73 m2) oder
·akuter Nierenfunktionsstörung jeglichen Schweregrades ausgelöst durch ein hepatorenales Syndrom oder in der perioperativen Periode einer Lebertransplantation
Fälle von nephrogener systemischer Fibrose (NSF) beobachtet worden (siehe auch unter «Unerwünschte Wirkungen»).
Deshalb ist Gadovist 1,0 bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung einzusetzen.
Gadovist 1,0 kann aus dem Körper durch Hämodialyse entfernt werden. Nach 3 Dialysesitzungen sind ca. 98% der Substanz dem Körper entzogen.
Bei Dialysepatienten sollte die Hämodialyse umgehend nach der Anwendung von Gadovist 1,0 erfolgen. Es gibt keine Hinweise dafür, dass die Einleitung einer Hämodialyse zur Prävention oder Behandlung einer NSF bei nicht bereits dialysierten Patienten geeignet ist.
Neugeborene und Säuglinge
Wegen der unreifen Nierenfunktion bei Neugeborenen bis zu einem Alter von 4 Wochen und bei Säuglingen bis zum Alter von 1 Jahr sollte Gadovist 1,0 bei diesen Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet werden.
Anfallsleiden
Wie auch bei anderen gadoliniumhaltigen Kontrastmitteln ist bei Patienten mit herabgesetzter Krampfschwelle bei der Anwendung von Gadovist 1,0 besondere Vorsicht geboten.
Schwere Herzkreislauf-Erkrankungen
Bei Patienten mit schweren Herzkreislauf-Erkrankungen darf Gadovist 1,0 nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verabreicht werden, da bisher nur wenige Daten zur Verfügung stehen.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis (berechnet auf Grundlage der durchschnittlichen Dosis für eine 70 kg schwere Person), d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Keine bekannt. Es wurden bisher keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Experimente an Tieren mit klinisch relevanten Dosen haben nach wiederholter Anwendung keine Reproduktions- und Entwicklungstoxizität gezeigt (siehe auch unter «Präklinische Daten»).
Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Gadovist 1,0 bei schwangeren Frauen vor.
Gadovist 1,0 sollte deshalb in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn eine Kontrastmittelgabe ist medizinisch klar notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Gadobutrol in die Muttermilch übertritt. Für den Menschen liegen bisher noch keine Untersuchungen hierzu vor.
Präklinische Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass kleinste Mengen Gadobutrol in die Muttermilch ausgeschieden werden (weniger als 0,1% der intravenös verabreichten Dosis). Die Absorption von Gadobutrol via Gastrointestinaltrakt ist gering (ca. 5% der oral verabreichten Dosis werden via Urin ausgeschieden (siehe auch unter «Pharmakokinetik»). In klinisch relevanten Dosen werden keine Effekte auf das gestillte Kind erwartet und Gadovist 1,0 kann während der Stillphase angewendet werden.
Gadolinium-haltige Kontrastmittel können die Plazentaschranke passieren und zu einer
Exposition des Fötus führen. Im Menschen liegen nur unzureichende klinische Daten vor, so dass keine abschliessende Beurteilung des Zusammenhangs von Gadolinium-haltigen Kontrastmittel und schädlichen fetalen Folgen möglich ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Keine bekannt. Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Die Grundkrankheit und der Allgemeinzustand des Patienten sind zu beachten.

Unerwünschte Wirkungen

Das Sicherheitsprofil von Gadovist 1,0 basiert auf Daten von über 6'300 Patienten in klinischen Studien und auf Spontanmeldungen nach Markteinführung.
Die bei Patienten am häufigsten beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥0,5%) bei der Anwendung von Gadovist 1,0 sind Kopfschmerzen, Übelkeit und Schwindel/Benommenheit.
Die schwerwiegendsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die Gadovist 1,0 erhielten, sind Herzstillstand und schwere anaphylaktoide Reaktionen.
In seltenen Fällen sind allergische Spätreaktionen (Verzögerung von mehreren Stunden bis Tagen) beobachtet worden.
Die meisten unerwünschten Wirkungen waren von schwacher bis mässiger Intensität.
Kinder und Jugendliche
Basierend auf zwei Phase I/III-Einzeldosisstudien mit 138 Patienten im Alter von 2 – 17 Jahren und 44 Patienten im Alter von 0 – 2 Jahren stimmen Häufigkeit, Art und Schwere von Nebenwirkungen bei Kindern jeden Alters (inklusive reifer Neugeborener) mit dem Nebenwirkungsprofil, das für Erwachsene bekannt ist, überein. Dies wurde in einer Phase IV-Studie mit mehr als 1'100 pädiatrischen Patienten und aus Beobachtungen der Gadovist-Anwendung nach Markteinführung bestätigt (siehe auch unter «Pharmakokinetik»).
Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen, die bei der Anwendung von Gadovist 1,0 beobachtet worden sind, nach Systemorganklassen laut MedDRA aufgeführt. Um eine Reaktion zu beschreiben, wird jeweils der am besten passende MedDRA-Begriff gewählt, welcher auch die Synonyme und verwandten Reaktionen beinhaltet.
Meldungen zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien sind bezüglich ihrer Häufigkeit klassiert.
Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert:
häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000).
Unerwünschte Wirkungen, die nach Markteinführung beobachtet wurden und für die keine Häufigkeitsangaben abgeleitet werden konnten, sind ohne Angaben zur Häufigkeit aufgeführt.
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeit/ anaphylaktoide Reaktionen*# (z.B. anaphylaktoider Schock§*, Kreislaufkollaps§*, Atemstillstand§*, Lungenödem§, Bronchospasmus§, Zyanose§, oropharyngeale Schwellung§*, Kehlkopfödem§, Hypotonie*, erhöhter Blutdruck§, Brustschmerz§, Urtikaria, Gesichtsödem, Angioödem§, Konjunktivitis§, Augenlidödem, Flushing, Hyperhidrosis§, Husten§, Niesen§, brennendes Gefühl§, Blässe§).
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen (1,5%).
Gelegentlich: Schwindel/Benommenheit, Dysgeusie, Parästhesie.
Selten: Bewusstseinverlust*, Konvulsion, Parosmie.
Herzerkrankungen
Selten: Tachykardie, Palpitationen.
Herzstillstand* wurde beobachtet.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe*.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Nausea (1,2%).
Gelegentlich: Erbrechen.
Selten: trockener Mund.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Erythem, Pruritus (inkl. generalisierter Pruritus), Rash (inkl. generalisierter, makulärer, papulöser und juckender Ausschlag)
Einzelfälle von nephrogener systemischer Fibrose wurden mit Gadovist 1,0 beobachtet, die meisten davon bei Patienten, die gleichzeitig andere Gadolinium-haltige Kontrastmittel erhalten hatten.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Es wurden Schwankungen der Nierenfunktionsparameter einschliesslich eines Anstiegs des Serumkreatinins nach Anwendung von Gadovist 1,0 beobachtet.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Reaktionen an der Injektionsstelle°, Hitzegefühl.
Selten: Unwohlsein, Kältegefühl.
§ Überempfindlichkeit/anaphylaktoide Reaktionen, die nur nach Markteinführung beobachtet wurden (Häufigkeit unbekannt).
* lebensbedrohende Zustände und/ oder Todesfälle wurden berichtet.
° Reaktionen an der Injektionsstelle umfassen die folgenden Arten von Reaktionen: Extravasation, Brennen, Kältegefühl, Wärmegefühl, Erythem oder Rash, Schmerzen, Hämatom.
# keine der unter Überempfindlichkeit/ anaphylaktoide Reaktionen aufgeführten unerwünschten Wirkungen, die während klinischen Studien auftraten, erreichten eine Häufigkeit grösser als «selten» (ausser Urtikaria).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Einzeldosen von Gadobutrol in der Höhe von 1,5 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht wurden gut vertragen.
Während der klinischen Anwendung sind bisher keine Anzeichen einer Vergiftung als Folge einer Überdosis beobachtet oder berichtet worden.
Als Vorsichtsmassnahmen werden bei versehentlicher Überdosierung von Gadobutrol ein Monitoring der Herzfunktion (einschliesslich EKG) sowie eine Kontrolle der Nierenfunktion empfohlen.
Bei versehentlicher Überdosierung bzw. bei stark eingeschränkter Nierenfunktion kann Gadovist 1,0 durch extrakorporale Dialyse dem Körper entzogen werden (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass eine Hämodialyse zur Prävention einer nephrogenen systemischen Fibrose (NSF) geeignet ist.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
V08CA09
Wirkungsmechanismus
Gadovist 1,0 ist ein paramagnetisches Kontrastmittel für die Magnetresonanztomographie (MRT). Die Kontrastmittelwirkung beruht auf Gadobutrol, einem neutralen (nicht ionischen) Komplex aus Gadolinium (Gd3+) und dem makrozyklischen Liganden Dihydroxy-hydroxymethylpropyl-tetraaza-cyclododecan-triessigsäure (Butrol).
Nach Injektion von Gadovist 1,0 lassen sich in Arealen mit durchlässiger oder fehlender Blut-Hirn-Schranke aufgrund einer veränderten Durchblutung bzw. eines vergrösserten Extrazellulärraums, z.B. bei Primär- und Sekundärtumoren, entzündlichen Erkrankungen, myelinabbauenden Erkrankungen über den reinen MRT-Nativscan hinausgehende diagnostische Aussagen machen.
Wenn T1-gewichtete Scanningsequenzen in der Protonen-Magnetresonanztomographie verwendet werden, führt die durch das Gadolinium-Ion verursachte Verkürzung der Spin-Gitter-Relaxationszeit der angeregten Atomkerne zu einem Anstieg der Signalintensität und damit zu einer Erhöhung des Bildkontrastes bei bestimmten Geweben. Bei T2*-gewichteten Gradientenechosequenzen führt die Induktion lokaler Magnetfeldschwankungen durch das hohe magnetische Moment von Gadolinium ebenso wie das Vorliegen hoher Konzentrationen (bei Bolusinjektion) jedoch zu einer Abnahme der Signalstärke.
Gadobutrol führt selbst bei niedriger Konzentration infolge der ausgeprägten Relaxivität zu einer deutlichen Verkürzung der Relaxationszeiten. Die Relaxivität von Gadobutrol, die in vitro unter physiologischen Bedingungen und klinisch relevanten Feldstärken (1,5 und 3,0 T) untersucht wurde, liegt im Bereich von 4,4-5,2 l/(mmol·sec) (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Bereich der T1-Relaxivität l/(mmol·sec) von Gadolinium-basierenden Kontrastmitteln (GBCAs), in vitro untersucht unter physiologischen Bedingungen bei 1,5 und 3 T

Der makrozyklische Ligand bildet einen Komplex mit dem paramagnetischen Gadoliniumion mit einer äusserst hohen in vivo- und in vitro-Stabilität. Gadobutrol ist eine sehr gut wasserlösliche, extrem hydrophile Verbindung mit einem Verteilungskoeffizienten zwischen n-Butanol und Puffer bei pH 7,6 und Raumtemperatur von etwa 0,006. Die Substanz weist keine inhibitorische Wechselwirkung mit Enzymen auf. Gadovist 1,0 aktiviert das Komplementsystem (in in vitro-Versuchen) erst in Konzentrationsbereichen, die deutlich über den mit den diagnostischen Dosierungen erreichbaren liegen.
Die Komplexstabilität verschiedener GBCAs wurde in-vitro unter physiologischen Bedingungen untersucht.
Bei den makrozyklischen Kontrastmitteln Gadobutrol, Gadoteridol und Gadoterat-Meglumin wurde während der Inkubationszeit von 15 Tagen bei 37°C keine Freisetzung von Gadolinium-Ionen beobachtet (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Freisetzung von Gadolinium (Gd) nach 15 Tagen bei zuvor unbehandeltem Humanserum (bei pH 7,4 und 37°C) und initiale Geschwindigkeit der Gd-Freisetzung, ermittelt anhand HPLC-ICP-MS-Analyse (95 %-Konfidenzintervall in Klammern)

Pharmakodynamik
Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».
Klinische Wirksamkeit
In einer intra-individuellen Crossover-Vergleichsstudie wurde Gadobutrol in einer reduzierten Dosis von 0,075 mmol/kg mit Gadoterat-Meglumin in seiner Standarddosis von 0,1 mmol/kg für die kontrastverstärkte Magnetresonanztomographie des zentralen Nervensystems bei 141 Patienten mit kontrastverstärkten Hirnläsionen verglichen. Die primären Variablen waren Verbesserung des Läsionskontrastes, Morphologie der Läsion und Abgrenzung der Läsionsgrenze (gemittelter Wert über 3 verblindete Beobachter). Die Nicht-Unterlegenheit für die Verbesserung gegenüber der nicht-verstärkten MRT wurde für alle drei primären Variablen unter Anwendung einer Abweichung von 0,2 nachgewiesen (mindestens 80 % der Wirkung blieben erhalten). Die mittlere Anzahl der mit Gadobutrol (2,14) und Gadoterat (2,06) erkannten Läsionen war ähnlich. Die Sensitivität (gemittelter Wert über 3 verblindete Beobachter) betrug bei Gadobutrol sowie bei Gadoterat 57,6%.
Siehe auch unter «Wirkungsmechanismus».

Pharmakokinetik

Absorption
Gadobutrol verhält sich im Organismus wie andere sehr hydrophile, biologisch inerte, über die Nieren ausgeschiedene Verbindungen (z.B. Mannitol und Inulin).
Die Pharmakokinetik von Gadovist 1,0 verhält sich dosislinear (Cmax, AUC).
Distribution
Gadobutrol wird rasch im Extrazellulärraum verteilt. Die Substanz weist keine nennenswerte Proteinbindung auf.
Bei Ratten wurde gezeigt, dass die Blut-Liquor-Schranke ein möglicher Einstiegspunkt für GBCAs ist. Alle GBCAs können in ähnlichem und sehr geringem Ausmass via die Blut-Liquor-Schranke in das Gehirn gelangen. Dies wurde bewertet und in der neueren Literatur veröffentlicht.
Es wurde nachgewiesen, dass Gadobutrol bei der Ratte die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht und beim Kaninchen die Plazentaschranke nur in unbedeutendem Ausmass passiert; lediglich 0,01% der verabreichten Dosis wurde in den Feten nachgewiesen. Ein minimaler Übergang der Substanz in die Muttermilch (weniger als 0,1% der Dosis) wurde bei Ratten nach oraler Verabreichung beobachtet.
Anwesenheit von Gadolinium in Gehirn und Körper
In einigen zum Teil postmortalen Gewebeuntersuchungen konnten Spuren von Gadolinium nach Gabe verschiedener Gadolinium-haltigen Kontrastmittel inkl. Gadobutrol über einen längeren Zeitraum hinweg gemessen werden (in Gehirn, Knochen, Haut, Leber, weiteren Organen und Geweben). Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
Metabolismus
Gadobutrol wird nicht metabolisiert.
Elimination
Gadobutrol wird in unveränderter Form über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, die extrarenale Ausscheidung ist vernachlässigbar gering. Nach 12 Stunden ist Gadovist 1,0 bei nierengesunden Patienten im Plasma nicht mehr nennenswert nachweisbar.
Gadobutrol wird bei nierengesunden Patienten aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 1,81 Stunden (1,33-2,13 Stunden) eliminiert. Bei einer Dosis von 0,1 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht wurden im Plasma 2 Minuten p.i. 0,59 mmol Gadobutrol pro l und 60 Minuten p.i. 0,3 mmol Gadobutrol pro l gemessen. Innerhalb der ersten 2 Stunden wurden mehr als 50% und innerhalb von 12 Stunden mehr als 90% der verabreichten Dosis über den Urin ausgeschieden. Gadobutrol wurde innerhalb von 24 Stunden vollständig ausgeschieden. Weniger als 0,1% der Dosis wurde über die Faeces ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Aufgrund physiologischer Änderungen der Nierenfunktion mit zunehmendem Alter, waren bei älteren gesunden Freiwilligen (65 Jahre und älter) die systemische Exposition um annähernd 33% (Männer) resp. 54% (Frauen) und die terminale Halbwertszeit um 33% (Männer) res. 58% (Frauen) erhöht. Die Plasmaclearance war um ca. 25% reduziert bei den Männern resp. 35% bei den Frauen. Die applizierte Dosis konnte bei allen Freiwilligen nach 24 Stunden vollständig im Urin wiedergefunden werden. Hierbei gab es keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren gesunden Freiwilligen.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Gadobutrol bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre ist derjenigen bei Erwachsenen ähnlich (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).
Zwei Phase I/III-Einzeldosisstudien wurde an pädiatrischen Patienten < 18 Jahren durchgeführt. Die Pharmakokinetik wurde von 130 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 – < 18 Jahren und von 43 pädiatrischen Patienten < 2 Jahren (inklusive reifer Neugeborener) ausgewertet.
Es wurde gezeigt, dass das Pharmakokinetik-Profil von Gadobutrol bei Kindern jeden Alters ähnlich dem bei Erwachsenen ist. Dies ist ersichtlich durch ähnliche Werte für die Fläche unter der Kurve (AUC), auf das Körpergewicht normalisierte Plasma-Clearance (CLtot) und Verteilungsvolumen (Vss), sowie Eliminationshalbwertszeit und Ausscheidungsrate. Ungefähr 99% (Medianwert) der Dosis wurde innerhalb von 6 Stunden im Urin wiedergefunden (diese Information wurde aus der Altersgruppe von 2 bis < 18 Jahren abgeleitet).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Serum-Halbwertszeit von Gadobutrol entsprechend der reduzierten glomerulären Filtration verlängert.
Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei Patienten mit leichten bis mässigen Störungen (80>CLCR>30 ml/min) auf 5,8 Stunden verlängert und bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCR<30 ml/min), welche sich nicht einer Dialyse unterzogen, auf 17,6 Stunden verlängert.
Die durchschnittliche Serumclearance war bei Patienten mit leichten bis mässigen Störungen (80>CLCR>30 ml/min) auf 0,49 ml/min/kg und bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCR<30 ml/min), welche sich nicht einer Dialyse unterzogen, auf 0,16 ml/min/kg vermindert.
Bei Patienten mit leichten bis mässigen renalen Störungen wurde innerhalb von 72 Stunden eine komplette Erholung der Harnwerte beobachtet. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurden innerhalb von 5 Tagen ungefähr 80% der verabreichten Dosis im Harn wieder gefunden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt es sich, Gadovist 1,0 durch extrakorporale Dialyse dem Körper zu entziehen. Bei Patienten, die eine Dialyse benötigten, war Gadobutrol nach der dritten Dialyse fast vollständig aus dem Serum eliminiert.

Präklinische Daten

Präklinische Untersuchungen zur systemischen Toxikologie, zur Genotoxizität und zum Kontaktsensibilisierungspotential lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Systemische Toxizität
Experimentelle systemische Toleranzstudien am Tier mit täglich wiederholter intravenöser Verabreichung ergaben keine Resultate, die einer einmaligen Gabe an Menschen für diagnostische Zwecke entgegenstehen würden. Aufgrund der Ergebnisse der akuten Toxizitätsstudien ist das Risiko einer akuten Vergiftung mit Gadovist 1,0 klein.
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
Repetitive intravenöse Dosierung in Studien zur Reproduktionstoxikologie führten zur Verzögerung in der embryonalen Entwicklung bei der Ratte und beim Kaninchen und zu einer erhöhten Embryo-Letalität in Ratten, Affen und Kaninchen nur in Dosen, die 8-16 mal höher (basierend auf der Körperoberfläche) waren, als die diagnostische Dosis. Es ist nicht bekannt, ob diese Effekte auch durch eine einmalige Dosis ausgelöst werden können.
Toxizitätsstudien mit einmaliger und wiederholter Gabe an neonatalen und juvenilen Ratten ergaben keine Befunde, die auf ein spezifisches Risiko für die Anwendung bei Kindern jeden Alters inklusive reifer Neugeborener und Säuglingen hinweisen.
Genotoxizität und Kanzerogenität
Genotoxozitätsstudien (Gen-, Chromosomen- und Genom-Mutationstests) mit Gadovist 1,0 in vivo und in vitro gaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential.
Da Gadovist 1,0 keine genotoxischen Eigenschaften und keinen toxischen Effekt auf rasch proliferierende Gewebe aufwies, wurde es nicht als nötig betrachtet, eine Studie zur Tumorigenität durchzuführen.
Lokale Verträglichkeit und kontaktsensibilisierendes Potential
Experimentelle lokale Toleranzstudien mit Gadovist 1,0 bei einmaliger sowie wiederholter intravenöser und einmaliger intraarterieller Injektion ergaben keine Anzeichen für unerwünschte lokale Effekte.
Experimentelle lokale Toleranzstudien mit einmaliger paravenöser, subkutaner sowie intramuskulärer Injektion von Gadovist 1,0 zeigten, dass leichte lokale Unverträglichkeitsreaktionen nach unabsichtlich paravenöser Verabreichung auftreten können.
Studien in Bezug auf Kontaktsensibilisierung ergaben keinen Hinweis auf ein Sensibilisierungspotential.
Kardiovaskuläre Effekte
In präklinischen kardiovaskulären pharmakologischen Sicherheitsstudien zeigte sich in Abhängigkeit von der eingesetzten Dosis, dass Gadovist 1,0 vorübergehend den Blutdruck und die Kontraktionskraft des Myokards in geringem Mass erhöhen kann. Diese Effekte wurden beim Menschen nicht beobachtet.
Effekte auf die kardiale Repolarisation sind am Menschen in klinisch relevanten Dosierungen nicht beobachtet worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Keine bekannt.
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Keine bekannt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Öffnen der Injektionsflasche bzw. Vorbereiten der Fertigspritze, der vorgefüllten Patrone bleibt Gadovist 1,0 bei 20-25°C für 24 Stunden stabil. Danach muss die geöffnete Flasche resp. die vorbereitete Fertigspritze, die vorgefüllte Patrone entsorgt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30°C lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Gadovist 1,0 ist eine klare, farblose bis schwach gelbe Lösung. Es sollte vor der Anwendung visuell überprüft werden.
Bei starker Verfärbung, Vorhandensein von Partikeln oder defektem Behältnis soll Gadovist 1,0 nicht angewendet werden.
Flaschen
Gadovist 1,0 sollte erst unmittelbar vor Gebrauch in die Spritze aufgezogen werden.
Der Gummistopfen darf nicht mehr als einmal durchstochen werden.
Bei einem Untersuchungsgang nicht verbrauchtes Gadovist 1,0 ist zu verwerfen.
Fertigspritzen
Die Fertigspritze darf erst unmittelbar vor der Injektion aus der Verpackung entnommen und gebrauchsfertig gemacht werden.
Die Spitzenabdeckung ist unmittelbar vor Gebrauch abzunehmen. Bei einem Untersuchungsgang nicht verbrauchtes Gadovist 1,0 ist zu verwerfen.
Grossbehälter
Bei Anwendung der 100 ml Infusionsflasche (enthält 65 ml) gelten zusätzlich folgende Hinweise:
Das Kontrastmittel darf nur in Verbindung mit einem Injektomaten verwendet werden. Die Anweisungen des jeweiligen Geräteherstellers sind unbedingt zu beachten.
(siehe auch unter «Besondere Lagerungshinweise»)
Vorgefüllte Patronen
Die Anwendung von Kontrastmitteln darf nur von qualifiziertem Personal mittels geeigneter Verfahren und Ausrüstung vorgenommen werden. Bei allen Injektionen von Kontrastmitteln muss Steriltechnik angewendet werden. Die Anleitungen des Geräteherstellers sind zu beachten. Die in einem Untersuchungsgang nicht verbrauchte Kontrastmittellösung ist zu verwerfen

Zulassungsnummer

54423 (Swissmedic)

Packungen

Flaschen zu 2 ml: 1 (B)
Flaschen zu 30 ml: 1 (B)
Infusionsflasche zu 65 ml: 1 (B)
Fertigspritzen zu 5 ml: 1 (B)
Fertigspritzen zu 7,5 ml: 1 (B)
Fertigspritzen zu 10 ml: 1 (B)
Fertigspritzen zu 15 ml: 1 (B)
Vorgefüllte Patronen zu 15 ml (in 65 ml): 1 (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich

Stand der Information

November 2022