Pharmakokinetik

Absorption
Gadobutrol verhält sich im Organismus wie andere sehr hydrophile, biologisch inerte, über die Nieren ausgeschiedene Verbindungen (z.B. Mannitol und Inulin).
Die Pharmakokinetik von Gadovist 1,0 verhält sich dosislinear (Cmax, AUC).
Distribution
Gadobutrol wird rasch im Extrazellulärraum verteilt. Die Substanz weist keine nennenswerte Proteinbindung auf.
Bei Ratten wurde gezeigt, dass die Blut-Liquor-Schranke ein möglicher Einstiegspunkt für GBCAs ist. Alle GBCAs können in ähnlichem und sehr geringem Ausmass via die Blut-Liquor-Schranke in das Gehirn gelangen. Dies wurde bewertet und in der neueren Literatur veröffentlicht.
Es wurde nachgewiesen, dass Gadobutrol bei der Ratte die intakte Blut-Hirn-Schranke nicht und beim Kaninchen die Plazentaschranke nur in unbedeutendem Ausmass passiert; lediglich 0,01% der verabreichten Dosis wurde in den Feten nachgewiesen. Ein minimaler Übergang der Substanz in die Muttermilch (weniger als 0,1% der Dosis) wurde bei Ratten nach oraler Verabreichung beobachtet.
Anwesenheit von Gadolinium in Gehirn und Körper
In einigen zum Teil postmortalen Gewebeuntersuchungen konnten Spuren von Gadolinium nach Gabe verschiedener Gadolinium-haltigen Kontrastmittel inkl. Gadobutrol über einen längeren Zeitraum hinweg gemessen werden (in Gehirn, Knochen, Haut, Leber, weiteren Organen und Geweben). Die klinische Relevanz dieser Befunde ist nicht bekannt.
Metabolismus
Gadobutrol wird nicht metabolisiert.
Elimination
Gadobutrol wird in unveränderter Form über die Nieren durch glomeruläre Filtration ausgeschieden, die extrarenale Ausscheidung ist vernachlässigbar gering. Nach 12 Stunden ist Gadovist 1,0 bei nierengesunden Patienten im Plasma nicht mehr nennenswert nachweisbar.
Gadobutrol wird bei nierengesunden Patienten aus dem Plasma mit einer durchschnittlichen Halbwertszeit von 1,81 Stunden (1,33-2,13 Stunden) eliminiert. Bei einer Dosis von 0,1 mmol Gadobutrol pro kg Körpergewicht wurden im Plasma 2 Minuten p.i. 0,59 mmol Gadobutrol pro l und 60 Minuten p.i. 0,3 mmol Gadobutrol pro l gemessen. Innerhalb der ersten 2 Stunden wurden mehr als 50% und innerhalb von 12 Stunden mehr als 90% der verabreichten Dosis über den Urin ausgeschieden. Gadobutrol wurde innerhalb von 24 Stunden vollständig ausgeschieden. Weniger als 0,1% der Dosis wurde über die Faeces ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten
Aufgrund physiologischer Änderungen der Nierenfunktion mit zunehmendem Alter, waren bei älteren gesunden Freiwilligen (65 Jahre und älter) die systemische Exposition um annähernd 33% (Männer) resp. 54% (Frauen) und die terminale Halbwertszeit um 33% (Männer) res. 58% (Frauen) erhöht. Die Plasmaclearance war um ca. 25% reduziert bei den Männern resp. 35% bei den Frauen. Die applizierte Dosis konnte bei allen Freiwilligen nach 24 Stunden vollständig im Urin wiedergefunden werden. Hierbei gab es keine Unterschiede zwischen älteren und jüngeren gesunden Freiwilligen.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Gadobutrol bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahre ist derjenigen bei Erwachsenen ähnlich (siehe auch unter «Dosierung/Anwendung»).
Zwei Phase I/III-Einzeldosisstudien wurde an pädiatrischen Patienten < 18 Jahren durchgeführt. Die Pharmakokinetik wurde von 130 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 – < 18 Jahren und von 43 pädiatrischen Patienten < 2 Jahren (inklusive reifer Neugeborener) ausgewertet.
Es wurde gezeigt, dass das Pharmakokinetik-Profil von Gadobutrol bei Kindern jeden Alters ähnlich dem bei Erwachsenen ist. Dies ist ersichtlich durch ähnliche Werte für die Fläche unter der Kurve (AUC), auf das Körpergewicht normalisierte Plasma-Clearance (CLtot) und Verteilungsvolumen (Vss), sowie Eliminationshalbwertszeit und Ausscheidungsrate. Ungefähr 99% (Medianwert) der Dosis wurde innerhalb von 6 Stunden im Urin wiedergefunden (diese Information wurde aus der Altersgruppe von 2 bis < 18 Jahren abgeleitet).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist die Serum-Halbwertszeit von Gadobutrol entsprechend der reduzierten glomerulären Filtration verlängert.
Die durchschnittliche terminale Halbwertszeit war bei Patienten mit leichten bis mässigen Störungen (80>CLCR>30 ml/min) auf 5,8 Stunden verlängert und bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCR<30 ml/min), welche sich nicht einer Dialyse unterzogen, auf 17,6 Stunden verlängert.
Die durchschnittliche Serumclearance war bei Patienten mit leichten bis mässigen Störungen (80>CLCR>30 ml/min) auf 0,49 ml/min/kg und bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (CLCR<30 ml/min), welche sich nicht einer Dialyse unterzogen, auf 0,16 ml/min/kg vermindert.
Bei Patienten mit leichten bis mässigen renalen Störungen wurde innerhalb von 72 Stunden eine komplette Erholung der Harnwerte beobachtet. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen wurden innerhalb von 5 Tagen ungefähr 80% der verabreichten Dosis im Harn wieder gefunden. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion empfiehlt es sich, Gadovist 1,0 durch extrakorporale Dialyse dem Körper zu entziehen. Bei Patienten, die eine Dialyse benötigten, war Gadobutrol nach der dritten Dialyse fast vollständig aus dem Serum eliminiert.