ZusammensetzungWirkstoff: Somatropinum ADNr.
Hilfsstoffe: Saccharum, Natrii phosphates, pro vitro.
Lösungsmittel: Conserv.: Metacresolum 3 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem pro 1 ml.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitTrockensubstanz und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung mit einer Konzentration von 5.83 mg Somatropin/ml.
Durchstechflasche mit 8 mg Somatropin.
Patrone mit 1.37 ml einer 0.3%-igen wässerigen Metacresollösung (m/V).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenSaizen 8 mg ist zur Behandlung folgender Wachstumsstörungen beim Kind indiziert:
Minderwuchs aufgrund einer erwiesenen unzureichenden Sekretion von endogenem Wachstumshormon
Dieser Mangel manifestiert sich klinisch in einer signifikant verminderten Wachstumsrate, einer verzögerten Knochenreifung sowie einer minimalen oder fehlenden Erhöhung des Wachstumshormonspiegels nach einer z.B. durch Clonidin- oder Insulin-induzierten Hypoglykämie.
Minderwuchs bei Patienten mit einer durch Chromosomenanalyse bestätigten Gonadendysgenesie (Turner-Syndrom)
Wachstumsverzögerung aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz beim präpubertären Kind
Bisher sind keine Daten über die Erwachsenenendgrösse verfügbar, die bei Turner-Patientinnen oder bei Wachstumsstörungen bei Kindern infolge chronischer Niereninsuffizienz nach einer Behandlung mit Somatropin erreicht wird.
Kleinwuchs bei Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age)
Kleinwuchs bei Kindern (aktuelle Körpergrösse SDS <-2.5 und elternbezogene Zielgrösse SDS <-1) infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age), deren Geburtsgewicht und/oder Geburtslänge bezogen auf das Gestationsalter <-2.0 SD betrugen und die bis zum Alter von 4 Jahren oder später diesen Wachstumsrückstand nicht aufgeholt haben (Wachstumsgeschwindigkeit <0 SDS im letzten Jahr).
Bei Erwachsenen ist Saizen indiziert zur Behandlung von:
Ausgeprägtem Wachstumshormonmangel mit Beginn im Kindes- oder Erwachsenenalter
Der Mangel muss durch zwei dynamische Tests festgestellt werden, wovon einer bevorzugt der GHRH + Arginin Test sein sollte. Ist zusätzlich der Ausfall einer weiteren Hypophysenachse nachgewiesen, genügt ein einziger Test. Die Tests müssen unter adäquater Substitution der anderen Hormondefizite durchgeführt werden.
Bei Patienten mit im Erwachsenenalter aufgetretenem Wachstumshormonmangel muss der Mangel Folge einer Erkrankung der hypothalamo-hyphophysären Achse sein und zumindest ein weiterer adäquat behandelter Hormonmangel (ausser Prolaktin) vorliegen, bevor eine Substitutionstherapie mit Saizen begonnen wird.
Patienten mit im Kindesalter diagnostiziertem Wachstumshormonmangel sollten erneut getestet werden, und der Wachstumshormonmangel muss vor Beginn der Behandlung mit Saizen erneut bestätigt sein.
Dosierung/AnwendungEine Somatropin-Behandlung sollte stets von einem Facharzt eingeleitet und durchgeführt werden, der mit der Diagnose und Behandlung von Patienten mit Wachstumshormondefiziten vertraut ist.
Die Dosierung von Saizen 8 mg sollte für jeden Patienten anhand seiner Körperoberfläche oder seines Körpergewichts individuell festgelegt werden.
Saizen 8 mg wird subkutan injiziert und ist vorzugsweise abends nach folgendem Dosierungsschema zu verabreichen:
Minderwuchs aufgrund unzureichender hGH-Sekretion
0.7-1.0 mg/m2 Körperoberfläche oder 0.025-0.035 mg/kg Körpergewicht täglich.
Minderwuchs aufgrund eines Turner-Syndroms
1.4 mg/m2 Körperoberfläche oder 0.045-0.050 mg/kg Körpergewicht täglich.
Bei Turner-Patientinnen ist bisher nicht definiert, in welchem Altersjahr die Behandlung begonnen werden sollte. Insbesondere sind bisher keine Daten verfügbar, die gestatten würden, von einem Behandlungsbeginn im Kleinkindalter eine bessere Wirkung auf die Erwachsenenendgrösse zu erwarten als von einem Behandlungsbeginn in der Vorpubertät.
Die gleichzeitige Verabreichung von nicht-androgenisierenden Steroiden kann bei Patientinnen mit Turner Syndrom zu einer Steigerung der Wachstumsgeschwindigkeit führen.
Minderwuchs aufgrund einer chronischen Niereninsuffizienz
1.4 mg/m2 Körperoberfläche oder 0.045-0.050 mg/kg Körpergewicht täglich.
Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz sollte die Behandlung so früh wie möglich nach Diagnose der Wachstumsverzögerung begonnen werden.
Kleinwuchs bei Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age)
1-2 mg/m2 Körperoberfläche oder 0.035-0.067 mg/kg Körpergewicht täglich.
Dauer der Anwendung bei Kindern
Die Behandlungsdauer beträgt in der Regel mehrere Jahre. Sie hängt von der Entwicklung der Körpergrösse des Patienten und vom therapeutischen Ziel ab. Sobald der Patient eine zufriedenstellende Endgrösse erreicht hat oder nach erfolgtem Epiphysenschluss ist die Behandlung zu beenden.
Bei Kindern mit einer chronischen Niereninsuffizienz muss die Behandlung bei einer Nierentransplantation unterbrochen werden.
Bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) wird empfohlen, die Behandlung bis zum Erreichen der Endgrösse durchzuführen. Die Behandlung sollte nach dem ersten Therapiejahr beendet werden, wenn der SDS der Wachstumsgeschwindigkeit <+1 ist. Die Behandlung sollte ebenfalls beendet werden, wenn, bedingt durch den Schluss der Epiphysenfugen, die Wachstumsgeschwindigkeit <2 cm/Jahr beträgt und, falls eine Bestätigung erforderlich ist, das Knochenalter >14 Jahre bei Mädchen oder >16 Jahre bei Jungen ist.
Wachstumshormonmangel im Erwachsenenalter
Zu Beginn der Somatropin-Behandlung beträgt die empfohlene Dosis 0.15–0.3 mg pro Tag. Die Dosis sollte schrittweise erhöht werden und ist anhand der klinischen Reaktion, den auftretenden Nebenwirkungen und der Konzentration des Insulin-like Growth Factors 1 (IGF-1) im Serum zu kontrollieren. Dosiserhöhungen können, falls erforderlich, einmal pro Monat vorgenommen werden. Die benötigte endgültige Wachstumshormondosis ist selten höher als 1.0 mg/Tag.
Die niedrigste wirksame Dosis sollte verabreicht werden; der Bedarf kann mit zunehmendem Alter oder bei übergewichtigen Patienten sinken. Frauen können höhere Dosen benötigen als Männer.
Dauer der Behandlung bei Erwachsenen
Die Dauer der Behandlung beim Erwachsenen beträgt im Allgemeinen mehrere Jahre. Die optimale Behandlungsdauer ist nicht definiert.
Es wird empfohlen, in jährlichen Abständen fachärztlich zu überprüfen, ob die Behandlung fortgeführt werden soll.
Anwendung
Saizen 8 mg ist zur Mehrfachanwendung durch subkutane Injektion vorgesehen. Für Informationen zur Somatropinmenge pro Patrone sowie zur Konzentration vgl. «Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit».
Saizen 8 mg wird subkutan injiziert. Nach sorgfältiger Anweisung kann die subkutane Injektion auch durch die Familienangehörigen des Kindes oder durch den Patienten selbst vorgenommen werden. Die Anwendung eines Autoinjektors durch Kinder hat immer unter der Aufsicht eines Erwachsenen zu erfolgen. Da die langfristige subkutane Administration von Saizen 8 mg zu einer Lipoatrophie führen kann, wenn die Injektion immer an derselben Stelle erfolgt, sollte die Injektionsstelle variiert werden.
Die Hinweise in der Packungsbeilage und der mitgelieferten Anleitung des jeweiligen Autoinjektors müssen befolgt werden (vgl. «Hinweise für die Handhabung»).
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patienten: Wirksamkeit und Sicherheit von Saizen wurden bei älteren Patienten nicht spezifisch untersucht. Es ist jedoch damit zu rechnen, dass der Hormonbedarf mit zunehmendem Alter abnimmt.
Niereninsuffizienz: Saizen wurde nicht bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen untersucht, sodass keine Dosierungsempfehlungen möglich sind. Es ist jedoch bekannt, dass bei chronischer Niereninsuffizienz die Somatotropin-Clearance reduziert ist.
Leberinsuffizienz: Saizen wurde nicht bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen untersucht, sodass keine Dosierungsempfehlungen möglich sind. Es ist jedoch bekannt, dass bei chronischer Leberinsuffizienz die Somatropin-Clearance reduziert ist.
Kontraindikationen·Vorliegen eines aktiven Tumors und/oder aktiver intrakranieller Läsionen oder bei Verdacht auf Fortschreiten oder Wiederauftreten einer zugrunde liegenden Intrakranialläsion,
·Patienten mit akuten schweren Erkrankungen mit Komplikationen infolge einer Operation am offenen Herzen, eines abdominal-chirurgischen Eingriffs, multipler Traumen, akutem Versagen der Atemfunktion oder ähnlicher Ereignisse,
·proliferative oder prä-proliferative diabetische Retinopathien,
·Wachstumsförderung bei Kindern mit bereits geschlossenen Epiphysenfugen,
·Bei Kindern mit chronischer Nierenerkrankung muss die Behandlung mit Somatropin zum Zeitpunkt einer Nierentransplantation abgebrochen werden,
·Fruktoseintoleranz, z.B. kongenitaler Fructose-1,6-diphosphatase-Mangel,
·Schwangerschaft, Stillzeit,
·Bekannte Überempfindlichkeit gegen Somatropin oder einen der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVor Behandlungsbeginn ist eine klare Diagnosestellung mit einer detaillierten Abklärung der Hypophysenfunktion notwendig.
Patienten mit Down Syndrom, Bloom Syndrom oder Fanconi Anämie sollen nicht mit Saizen 8 mg behandelt werden.
Während der Behandlung mit Saizen 8 mg ist periodisch das Knochenalter zu bestimmen. Dies gilt insbesondere für Patienten in der Pubertät sowie für Patienten, die zusätzlich Schilddrüsenhormone erhalten, da bei diesen Patientengruppen die Reifung der Epiphysen sehr schnell vorangehen kann.
Nach erfolgtem Epiphysenschluss wird vor dem Weiterführen einer Therapie empfohlen, mittels endokriner Tests das Vorliegen eines Wachstumshormonmangels erneut zu bestätigen und die Substitutionstherapie mit den für Erwachsene empfohlenen, geringeren Dosen weiterzuführen.
Da ein Wachstumshormonmangel in seltenen Fällen ein frühes Zeichen für einen Hirntumor sein kann, ist ein solcher Tumor vor dem Behandlungsbeginn auszuschliessen. Alle präexistenten Neoplasien müssen inaktiv und ihre Behandlung abgeschlossen sein, bevor eine Therapie mit Saizen 8 mg eingeleitet wird.
Im Falle eines Somatropinmangels als Sekundärfolge einer Tumorbehandlung muss der Patient auf mögliche Rezidive hin überwacht werden, auch wenn die Tumor-Rezidivrate bei hGH-Substitutionstherapie nach heutigem Erkenntnisstand nicht erhöht ist. Die Behandlung mit Saizen 8 mg muss im Falle eines erneuten Tumorschubs eingestellt werden.
Es existieren nur limitierte Daten in Bezug auf das Risiko einer Tumorentstehung unter Wachstumshormon. Daher sollten Patienten, die mit Wachstumshormon behandelt werden, sorgfältig überwacht werden.
Patienten mit einem Wachstumshormonmangel infolge einer intrakraniellen Läsion sollten in regelmässigen Abständen auf ein Fortschreiten oder erneutes Auftreten der Krankheit untersucht werden.
Ein Defizit an extrazellulärem Volumen ist charakteristisch bei Patienten mit einem Wachstumshormonmangel. Nach Beginn der Behandlung mit Somatropin wird dieses Defizit rasch korrigiert.
Während einer Substitutionsbehandlung mit Wachstumshormon ist bei Erwachsenen eine Flüssigkeitsretention zu erwarten, welche mit Symptomen wie Ödemen, Gelenkschwellungen, Arthralgien, Myalgien oder Parästhesien einhergehen kann. Diese Symptome sind dosisabhängig und normalerweise vorübergehend. Bei einem persistierenden Ödem oder bei schweren Parästhesien sollte die Dosis reduziert werden, um der Entwicklung eines Karpaltunnelsyndroms vorzubeugen.
Saizen ist nicht indiziert zur Langzeitbehandlung von pädiatrischen Patienten, die an Wachstumsstörungen aufgrund eines genetisch bestätigten Prader-Willi Syndroms leiden, es sei denn, es wurde bei ihnen auch ein Wachstumshormonmangel diagnostiziert. Nach Einleitung einer Therapie mit Wachstumshormon liegen bei pädiatrischen Patienten mit Prader-Willi Syndrom, die einen oder mehrere der folgenden Risikofaktoren aufwiesen, Berichte über Schlafapnoe und plötzlichen Herztod vor: schwere Adipositas, Obstruktion der oberen Luftwege oder Schlafapnoe in der Anamnese oder nicht erkannte Atemwegsinfektionen.
Leukämie
Bei einer geringen Anzahl von Patienten mit Wachstumshormonmangel (einschliesslich solcher, welche mit Somatropin behandelt wurden) wurde über das Auftreten einer Leukämie berichtet. Die Inzidenz scheint jedoch mit derjenigen bei Kindern ohne Wachstumshormonmangel vergleichbar zu sein.
Hypothyreose
Während der Behandlung mit Saizen können die Schilddrüsenhormonspiegel im Serum infolge erhöhter peripherer Dejodierung von T4 zu T3 sinken. Es kann sich eine Hypothyreose entwickeln, welche bei Nichtbehandlung die Wirkung von Saizen beeinträchtigen kann. Deshalb sollte vor Beginn und regelmässig während einer Behandlung mit Saizen die Schilddrüsenfunktion überprüft werden. Eine während der Therapie mit Wachstumshormon auftretende Hypothyreose muss durch Gabe von Schilddrüsenhormon substituiert werden, um einen ausreichenden Behandlungseffekt des Wachstumshormons zu gewährleisten.
Benigne intrakranielle Hypertonie
Um ein vorbestehendes Papillenödem auszuschliessen, sollte vor Beginn einer Behandlung mit Saizen eine Funduskopie durchgeführt werden. Bei Verdacht auf ein Papillenödem, z.B. im Falle von schweren oder rezidivierenden Kopfschmerzen sowie bei Sehstörungen, Übelkeit und/oder Erbrechen wird eine Funduskopie zum Ausschluss eines Papillenödems empfohlen. Wird der Verdacht auf ein Papillenödem bestätigt, sollte die Diagnose einer benignen intrakraniellen Hypertonie (Pseudotumor cerebri) in Betracht gezogen und gegebenenfalls die Behandlung mit Saizen 8 mg ausgesetzt werden. Nach einem Therapieunterbruch normalisiert sich die idiopathische intrakranielle Hypertonie meist rasch. Über die Behandlung von Patienten nach intrakranieller Hypertonie liegen nur ungenügende Erfahrungen vor.
Wird die Wachstumshormonbehandlung wieder aufgenommen, ist eine engmaschige Überwachung auf mögliche Symptome einer intrakraniellen Hypertonie erforderlich.
Antikörper
Wie bei allen Somatropin-haltigen Präparaten ist es möglich, dass ein kleiner Anteil der Patienten unter der Therapie Antikörper gegen Somatropin entwickelt. Die Bindungskapazität dieser Antikörper ist in der Regel gering, und es gibt normalerweise keine Auswirkungen auf die Wachstumsrate.
In sehr seltenen Fällen, in denen hohe Antikörper-Konzentrationen erreicht werden, kann jedoch zum Beispiel bei Patienten, deren Minderwuchs durch eine Deletion innerhalb des Wachstumshormon-Genkomplexes bedingt ist, die Wirksamkeit der Wachstumshormon-Behandlung beeinträchtigt sein.
Bei Patienten mit bestätigtem Wachstumshormonmangel, die auf die Behandlung mit Saizen 8 mg nicht ansprechen, sollte deshalb nach Antikörpern gegen humanes Wachstumshormon gesucht und ausserdem die Schilddrüsenfunktion überprüft werden.
Insulinresistenz
Die Verabreichung von Wachstumshormon hat eine vorübergehende hypoglykämische Phase von etwa 2 Stunden zur Folge. Nach 2 bis 4 Stunden steigt der Blutzuckerspiegel trotz hoher Insulinkonzentrationen. Somatropin kann eine Insulinresistenz induzieren, die zu Hyperinsulinismus und in seltenen Fällen zu Hyperglykämie führen kann. Um eine Insulinresistenz zu erkennen, empfiehlt sich eine regelmässige Überprüfung des Blutzuckers. Faktoren, die das Risiko erhöhen, während der Behandlung mit Somatropin einen Diabetes zu entwickeln sind: Adipositas, positive Familienanamnese, Behandlung mit Steroiden oder vorbestehende verminderte Glucosetoleranz. Patienten, die einen dieser Faktoren aufweisen, müssen während einer Behandlung mit Saizen 8 mg engmaschig überwacht werden. Saizen sollte bei Patienten mit Diabetes mellitus sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus in der Familienanamnese mit Vorsicht angewendet werden. Bei Diabetikern kann es erforderlich sein, die antidiabetische Therapie entsprechend anzupassen.
Entwickeln sich unter der Behandlung mit Somatropin prä-proliferative Veränderungen der Retina oder liegt eine proliferative Retinopathie vor, muss die Substitutionstherapie mit Somatropin abgebrochen werden. Bei Vorliegen einer stabilen, nicht-proliferativen Retinopathie ist hingegen kein Therapieabbruch erforderlich.
Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens
Bei Patienten mit endokrinen Erkrankungen, wie Wachstumshormonmangel oder Hypothyreose, und bei Wachstumsschüben kann eine Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens häufiger vorkommen. Bei Kindern, die mit Wachstumshormon behandelt werden, kann eine derartige Epiphysenlösung durch die zugrunde liegende endokrine Erkrankung oder durch die aufgrund der Behandlung erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit verursacht werden. Jedes Kind, bei dem während der Behandlung mit Saizen ein Hinken einsetzt oder das über Hüft- oder Knieschmerzen klagt, muss entsprechend klinisch untersucht werden. Die Eltern sollten informiert werden, auf solche Symptome zu achten und sie ggf. umgehend dem Arzt mitzuteilen.
Patienten mit Minderwuchs aufgrund chronischer Niereninsuffizienz müssen regelmässig auf Progredienz einer renalen Osteodystrophie hin untersucht werden. Bei Kindern mit fortgeschrittener renaler Osteodystrophie konnte eine Epiphysenverschiebung des Oberschenkelknochens oder eine avaskuläre Nekrose des Femurkopfes beobachtet werden. Eine Verbindung zur Wachstumshormontherapie konnte nicht belegt werden. Vor Beginn der Therapie sollte eine Hüftradiographie durchgeführt werden.
Bei Kindern, die an chronischer Niereninsuffizienz leiden, darf die Behandlung erst nach Absinken der Nierenfunktion auf unter 50% des Normalwertes eingeleitet werden. Zur Bestätigung einer Wachstumsstörung muss das Wachstum vor Behandlungsbeginn ein Jahr lang beobachtet worden sein. Die Behandlung der chronischen Niereninsuffizienz sollte während der Wachstumshormontherapie wie üblich weitergeführt werden.
Erfolgt eine Nierentransplantation, ist die Behandlung mit Wachstumshormon zu beenden.
Bei Kleinwuchs infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA) sollten andere medizinische Gründe oder Behandlungen, die die Wachstumsstörung erklären könnten, vor Therapiebeginn ausgeschlossen werden.
Bei Kleinwuchs infolge SGA wird empfohlen, den IGF-1-Spiegel vor Therapiebeginn und danach zweimal jährlich zu messen. Falls der IGF-1-Spiegel wiederholt die auf das Alter und das Pubertätsstadium bezogenen Normwerte um mehr als +2 SD übersteigt, kann das IGF-1/IGFBP-3-Verhältnis bei Überlegungen zur Dosisanpassung berücksichtigt werden.
Die Erfahrungen mit einem Therapiebeginn bei Kleinwuchs infolge SGA nahe dem Pubertätsalter sind begrenzt. Daher wird ein Therapiestart nahe dem Pubertätsalter nicht empfohlen.
Bei Kleinwuchs infolge SGA wird empfohlen, die Insulin- und Blutzuckerspiegel vor Therapiebeginn zu messen und diese Untersuchungen jährlich zu wiederholen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines Diabetes mellitus (z.B. familiäre Disposition für Diabetes, Adipositas, Anstieg des Body Mass Index, schwere Insulinresistenz, Acanthosis nigricans) sollte ein oraler Glukosetoleranztest (OGTT) durchgeführt werden. Falls ein manifester Diabetes auftritt, sollte kein Wachstumshormon verabreicht werden.
Der Gewinn an Längenwachstum, der durch die Behandlung von Kleinwuchs infolge SGA mit Wachstumshormon erzielt wurde, kann teilweise verloren gehen, falls die Behandlung vor Erreichen der Endkörpergrösse beendet wird.
Die Erfahrungen bei Patienten mit Silver-Russell-Syndrom sind begrenzt.
Patientinnen mit Turner-Syndrom sind in regelmässigen Abständen sowie insbesondere bei Auftreten von Knochenschmerzen auf Anzeichen eines Morbus Scheuermann zu untersuchen.
Bei Vorliegen einer kompletten oder partiellen Hypophysenvorderlappeninsuffizienz kann eine Substitutionstherapie mit zusätzlichen Hormonen (z.B. Glukokortikoiden) notwendig sein. Um eine Wachstumshemmung zu vermeiden, muss die Dosierung einer solchen Zusatztherapie besonders sorgfältig eingestellt werden.
Die Behandlung mit menschlichen Proteinen kann zu Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Rötungen und Jucken an der Injektionsstelle) führen.
In vereinzelten Fällen wurden Injektionspräparate mit dem Konservierungsmittel Metacresol mit dem Auftreten einer Myositis in Verbindung gebracht. Bei Auftreten von Myalgien oder starken Schmerzen an der Injektionsstelle ist die Kreatinkinase zu bestimmen.
Bestätigt sich die Diagnose einer Myositis durch erhöhte Kreatinkinasewerte und eine Biopsie oder wird eine andere Überempfindlichkeit gegenüber Metacresol vermutet, muss Saizen 8 mg in einem Lösungsmittel ohne Metacresol aufgelöst oder durch ein Somatropinpräparat ohne dieses Konservierungsmittel ersetzt werden.
Um eine lokale Lipatrophie zu vermeiden, sollte die Injektionsstelle laufend gewechselt werden. Dies trifft speziell bei langzeitiger Anwendung von Saizen zu.
Wachstumshormonmangel bei Erwachsenen ist eine lebenslang andauernde Erkrankung und erfordert eine entsprechende Behandlung. Erfahrungen bei Patienten über 60 Jahre sowie allgemein Erfahrungen zur Langzeitbehandlung von Erwachsenen sind jedoch begrenzt.
Bei Auftreten akuter schwerer Erkrankungen ist der mögliche Nutzen der Therapie mit Somatropin sorgfältig gegenüber den potentiellen Risiken abzuwägen.
InteraktionenEine gleichzeitige Behandlung mit Kortikosteroiden kann die therapeutische Wirkung von Saizen 8 mg herabsetzen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Ferner können folgende Substanzen die Wirksamkeit von Somatropin beeinflussen: Gonadotropine, Östrogene, Androgene und Anabolika.
Publizierte in-vitro Daten zeigen, dass Somatropin die Clearance von Substanzen erhöhen kann, die durch das Cytochrom P450 3A4 metabolisiert werden. Dazu gehören z.B. Sexualhormone, Kortikosteroide, Antikonvulsiva und Ciclosporin. Wenn Somatropin zusammen mit Arzneimitteln angewendet wird, die CYP 3A4 - abhängig metabolisiert werden, sollte die klinische Wirksamkeit dieser Arzneimittel überwacht werden. Dies gilt insbesondere für Substanzen mit engem therapeutischem Fenster.
Schwangerschaft/StillzeitEs sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Aufgrund der ungewissen Auswirkung einer Konzentrationserhöhung von Wachstumshormonen auf spezifische Stadien der Embryogenese bzw. des fötalen Wachstums soll das Arzneimittel während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden.
Während der Behandlung mit Saizen 8 mg muss ein sicherer Konzeptionsschutz gewährleistet sein, und die Patientinnen sind über die Methoden einer nicht-hormonalen Kontrazeption zu beraten. Bei einer Schwangerschaft muss die Behandlung unterbrochen werden.
Falls die Behandlung mit Saizen 8 mg bei Mädchen nach der Menarche weitergeführt wird, sind diese über nicht-hormonale Kontrazeption aufzuklären.
Es ist nicht bekannt, ob hGH in die Muttermilch übergeht. Aus Vorsichtsgründen ist bei Gabe von Saizen abzustillen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenSaizen 8 mg hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen unter Behandlung mit Wachstumshormon sind in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Unerwünschte Wirkungen treten vorwiegend in der Anfangsphase der Behandlung auf und klingen meist entweder spontan oder bei Dosisreduktion wieder ab.
Nachstehend werden die bei erwachsenen Patienten beobachteten unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit gelistet. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:
Sehr häufig: ≥1/10.
Häufig: ≥1/100-<1/10.
Gelegentlich: ≥1/1'000-<1/100.
Selten: ≥1/10'000-<1/1'000.
Sehr selten: <1/10'000.
Nicht bekannt: genaue Häufigkeit kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden.
Immunsystem
Antikörperbildung (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Endokrine Störungen
Sehr selten: Hypothyreose.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Hyperinsulinismus, Hyperglykämie (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Störungen des Nervensystems
Häufig: Hypästhesie, Parästhesien, Karpaltunnelsyndrom.
Gelegentlich: Idiopathische intrakranielle Hypertonie (Pseudotumor cerebri).
Sehr selten: Kopfschmerzen.
Muskelskelettsystem
Sehr häufig: Arthralgien (23.3%).
Häufig: Myalgien, Knochenschmerzen, Muskelsteifheit.
Sehr selten: Epiphyseolysis capitis femoris, avaskuläre Nekrose des Femurkopfes.
Nicht bekannt: Gelenkschwellungen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: Ödeme (bis 15%).
Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle wie Rötung, Ödem oder Schmerzen. Lokale Lipoatrophie.
Bei Kindern zeigten sich im Wesentlichen dieselben unerwünschten Wirkungen wie oben für Erwachsene aufgeführt, teilweise jedoch mit unterschiedlicher Häufigkeit, wie nachfolgend angegeben:
Störungen des Nervensystems
Gelegentlich: Parästhesien.
Selten: Karpaltunnelsyndrom.
Muskelskelettsystem
Gelegentlich: Arthralgien, Myalgien, Muskelsteifheit, Knochenschmerzen.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Gelegentlich: Ödeme.
Erwachsene Patienten mit schon im Kindesalter diagnostiziertem Wachstumshormonmangel berichteten weniger häufig über unerwünschte Wirkungen als jene, bei denen der Wachstumshormonmangel erst im Erwachsenenalter diagnostiziert wurde.
Unter anderen Präparaten derselben therapeutischen Klasse beobachtete unerwünschte Wirkungen
Hyperthyreose, Störungen des Flüssigkeitshaushaltes, Schlaflosigkeit, Krampfanfälle, Schlafapnoe, arterielle Hypertonie, vermehrtes Auftreten pigmentierter Nävi, Verschlechterung einer vorbestehenden Psoriasis, Gynäkomastie, vorzeitige Thelarche.
ÜberdosierungEine akute Überdosierung kann zu Hypoglykämie, gefolgt von einer Hyperglykämie führen.
Eine chronische Überdosierung kann, entsprechend der bekannten Wirkungen eines längerfristigen Wachstumshormonüberschusses, zu Zeichen von Gigantismus und/oder Akromegalie führen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: H01AC01
Saizen 8 mg enthält rekombinantes humanes Wachstumshormon (Somatropin, r-hGH), das von gentechnisch modifizierten Säugetierzellen produziert wird.
Das in Saizen 8 mg enthaltene Wachstumshormon ist ein Polypeptid mit 191 Aminosäuren, das bezüglich chemischer Zusammensetzung und Struktur mit dem endogenen hypophysären humanen Wachstumshormon identisch ist.
Pharmakodynamik
Die wichtigste pharmakologische Wirkung von Somatropin ist die über Somatomedine oder IGF (Insulin-like Growth Factor) erfolgende Stimulation der Wachstumsrate. Somatropin ist jedoch weder bei Minderwuchs aufgrund eines Fehlens an Somatomedinen oder deren Rezeptoren noch bei Patienten mit hypophysärem Minderwuchs und erfolgtem Epiphysenschluss wirksam.
Somatropin hat auch Wirkungen auf den Metabolismus der Proteine (anabolisierende Wirkung), der Kohlenhydrate (Veränderung der Glukosetoleranz) und der Lipide (lipolytische Wirkung). Weiterhin verändert Somatropin die Aktivität des Leberzytochroms P450 3A4.
Klinische Wirksamkeit bei Erwachsenen mit ausgeprägtem Wachstumshormonmangel mit Beginn im Kindes- oder Erwachsenenalter
In einer pivotalen, doppelblinden, plazebokontrollierten Studie erhielten n=115 Patienten zunächst Somatropin in einer Dosierung von 0.005 mg/kg/Tag subkutan. Nach 4 Wochen wurde bei guter Verträglichkeit die Dosis auf 0.01 mg/kg/Tag erhöht. Insgesamt betrug die Therapiedauer 6 Monate.
Als Primärendpunkt wurde die Veränderung der fettfreien Masse mit der DEXA-Methode bestimmt. Es kam hier zu einer statistisch signifikanten Zunahme um durchschnittlich 2.23 kg, wobei Männer eine stärkere Zunahme zeigten als Frauen.
Die Befunde der Sekundärendpunkte waren hierzu konsistent. So nahm die Gesamtfettmasse unter r-hGH signifikant stärker ab als unter Placebo (um 2.3 kg versus 0.47 kg). Auch die Steigerung der kardialen Auswurffraktion (5.05% vs. 3.01%) und die Abnahme des linksventrikulären enddiastolischen Volumens (4.29 ml vs. 1.14 ml) waren jeweils unter r-hGH stärker.
Physische Leistung (gemessen am Sauerstoffverbrauch auf dem Laufband) und Knochendichte blieben unverändert.
Die Lebensqualität wurde mit dem «Nottingham Health Profile»-Fragebogen untersucht. Hier fand sich ausser einer Verbesserung im Bereich «emotionale Reaktionen» kein Einfluss der Behandlung.
Klinische Wirksamkeit bei Kleinwuchs bei Kindern infolge einer intrauterinen Wachstumsretardierung (SGA = Small for Gestational Age)
In einer randomisierten, kontrollierten klinischen Studie an 101 Patienten führte eine dreijährige Behandlung präpubertärer kleinwüchsiger SGA geborener Kinder mit einer Dosis von 0.067 mg/kg/Tag zu einer durchschnittlichen Zunahme der Körpergrösse um +1.8 Grössen-SDS (mit Grössen-SDS als Primärendpunkt).
17 dieser Patienten erhielten nach Abschluss dieser dreijährigen Therapie keine weitere Behandlung. Bei ihnen ging ein Teil der Wirksamkeit der Behandlung verloren, bei Erreichen der endgültigen Körpergrösse konnte aber eine signifikante Zunahme der Endkörpergrösse um +0.7 Grössen-SDS beibehalten werden (p<0.01 im Vergleich zur Ausgangskörpergrösse).
13 Patienten erhielten nach einer Beobachtungsperiode von unterschiedlicher Dauer einen zweiten Behandlungszyklus. Bei ihnen wurde nach einer mittleren kumulativen Therapiedauer von 6.1 Jahren bei Erreichen der endgültigen Körpergrösse eine Gesamtzunahme um +1.3 Grössen-SDS verzeichnet (p=0.001 im Vergleich zur Ausgangskörpergrösse). Der Unterschied der Grössenzunahme bis zum Erreichen der endgültigen Körpergrösse zwischen den Patienten, die 3 Jahre behandelt wurden, und jenen, die eine zusätzliche Behandlung erhielten, war statistisch signifikant (p<0.05).
Eine klinische Studie, in der zwei intermittierende Therapieschemata an 58 Patienten untersucht wurden, die einer kumulierten Dosis von 0.033 mg/kg/Tag über vier Jahre entsprach, zeigte eine ähnliche Beschleunigung des Wachstums und eine vergleichbare signifikante Grössenzunahme von +1.55 Grössen-SDS und +1.43 Grössen-SDS bei Studienende (p<0.0001 für die beiden Therapieschemata).
PharmakokinetikAbsorption
Nach Gabe einer Einzeldosis r-hGH an gesunde Probanden wird der maximale Plasmaspiegel (tmax) 4-6 Stunden nach subkutaner Injektion erreicht. Die Werte von tmax stimmen mit den in der Literatur publizierten Werten für natürliches Wachstumshormon gut überein.
Die Konzentrationen kehren innerhalb von 24 Stunden auf die Ausgangswerte zurück. Dies lässt darauf schliessen, dass bei wiederholter Verabreichung keine Akkumulation des Wachstumshormons erfolgt.
Die absolute Bioverfügbarkeit liegt bei 70-90%.
Die Pharmakokinetik von Saizen 8 mg ist bis zu einer Dosis von 8 I.E. (2.67 mg) linear. Bei höheren Dosen (60 I.E./20 mg) kann eine bestimmte Abweichung von dieser Linearität nicht ausgeschlossen werden. Diese ist jedoch ohne klinische Bedeutung.
Distribution
Nach intravenöser Gabe an gesunde Probanden beträgt das Verteilungsvolumen im Steady state rund 7 l.
Metabolismus
Die Metabolisierung von exogenem humanem Wachstumshormon ist mit derjenigen des endogenen Hormons identisch. Wie dieses wird es durch Proteasen inaktiviert, in der Leber und den Nieren metabolisiert und ist im Urin nicht nachweisbar.
Elimination
Die Gesamtclearance beträgt rund 15 l/h. Die renale Clearance ist unbedeutend. Die Eliminationshalbwertszeit von Saizen 8 mg beträgt 20 bis 35 Minuten.
Nach subkutaner Injektion von Saizen 8 mg ist die scheinbare terminale Halbwertszeit mit 2-4 Stunden bedeutend länger. Dies ist auf eine limitierte Resorptionsgeschwindigkeit zurückzuführen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Bei Patienten mit chronischer Leber- oder Niereninsuffizienz ist die Somatropin-Clearance reduziert.
Präklinische DatenDie lokale Verträglichkeit von Lösungen von Saizen 8 mg, die 0.3% Metacresol enthielten, wurden bei der Injektion an Tieren als gut bewertet und erwies sich als geeignet für s.c. oder i.m. Anwendung.
Präklinische Daten basierend auf konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischen Toxizität und Genotoxizität weisen nicht auf ein spezielles Risiko für den Menschen hin.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Es wurden keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt. Deshalb darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Durch die Behandlung mit Saizen 8 mg kann es zu einer Erhöhung der Plasmaspiegel von anorganischem Phosphor, alkalischer Phosphatase und IGF-1 kommen.
Haltbarkeit
Saizen 8 mg click.easy darf nur bis zu dem auf der Packung mit EXP bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit der rekonstituierten Injektionslösung
Die rekonstituierte Injektionslösung ist in der Patrone im Kühlschrank zwischen +2 °C und +8 °C und vor Licht geschützt aufzubewahren.
Unter diesen Bedingungen ist sie 28 Tage haltbar.
Nicht einfrieren.
Der easypod-Autoinjektor muss im Kühlschrank (2-8 °C) gelagert werden, wenn sich eine Patrone mit Injektionslösung darin befindet.
Bei Verwendung des nadelfreien cool.click II-Autoinjektors muss die Patrone mit der Injektionslösung aus dem Gerät herausgenommen und im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden. Der cool.click II-Autoinjektor muss zwingend ausserhalb des Kühlschranks gelagert werden.
Besondere Lagerungshinweise
Saizen 8 mg click.easy nicht über 25 °C in der Originalverpackung lagern.
Das Arzneimittel muss für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.
Hinweise für die Handhabung
Zur Anwendung müssen die Hinweise in der mitgelieferten Anleitung des jeweiligen Autoinjektors befolgt werden.
Das Arzneimittel (Trockensubstanz in der Durchstechflasche) muss im bakteriostatischen Lösungsmittel (0.3%-ige wässerige Metacresollösung (m/V)) unter Verwendung des click.easy-Rekonstitutionssets aufgelöst werden.
Die Injektionslösung ist klar bis leicht opaleszierend. Sie muss frei von Schwebstoffen sein. Andernfalls darf sie nicht injiziert werden.
Zulassungsnummer54567 (Swissmedic).
PackungenDurchstechflasche mit Trockensubstanz und Patrone mit Lösungsmittel, integriert in 1 Rekonstitutionsset click.easy: 1, 5 [A]
ZulassungsinhaberinMerck (Schweiz) AG, Zug.
Stand der InformationNovember 2012.
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