Eigenschaften/Wirkungen

Die HIV-Protease spaltet virale Vorstufen-Proteine in infizierten Zellen an einer ganz spezifischen Stelle, die nur von der HIV-Protease und eng mit ihr verwandten Proteinasen erkannt wird. Dieser Schritt ist für die Bildung voll entwickelter, infektiöser Viruspartikel essentiell. Saquinavir wurde gezielt als peptidähnliches Struktur-Mimetikum dieser Spaltungsstellen synthetisiert und passt daher genau in die aktiven Zentren der HIV-1- und HIV-2-Protease. Es wirkt somit in vitro als reversibler und selektiver Inhibitor mit einer sehr schwachen (mindestens 50 000 mal geringeren) Affinität für menschliche Proteinasen.
Im Gegensatz zu nukleosidanalogen Reverse-Transkriptase-Hemmern (wie Zidovudin, Zalcitabin usw.) wirkt Saquinavir direkt auf das virale Zielenzym. Es benötigt keine metabolische Aktivierung. Dadurch erstreckt sich seine potentielle Wirksamkeit auch auf ruhende Zellen. Saquinavir zeigt in nanomolaren Konzentrationen bei lymphoblastoiden und monozytären Zell-Linien sowie bei primären Kulturen von Laborstämmen oder klinischen Isolaten von HIV-1 infizierten Lymphozyten und Monozyten eine Wirkung.
Es weist in vitro einen hohen therapeutischen Index auf (>1000).
Experimente in Zellkulturen zeigen, dass Saquinavir in Zwei- oder Dreifach-Kombinationen mit verschiedenen Reverse-Transkriptase-Hemmern (Zidovudin, Zalcitabin, Didanosin, Lamivudin, Stavudin) und Non-Nukleosidanaloga (z.B. Nevirapin) ohne zusätzliche Zytotoxizität zu einer additiven bis synergistischen antiviralen Wirkung gegen HIV-1 führt.

Kreuzresistenz, Resistenz und verminderte Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir

Kreuzresistenz: Infolge ihrer unterschiedlichen Zielenzyme kommt es zwischen Saquinavir und Reverse-Transkriptase-Hemmern zu keiner Kreuzresistenz. Zidovudinresistente Isolate von HIV-1 erwiesen sich als vollständig empfindlich gegenüber Saquinavir und umgekehrt.
Die Untersuchung Saquinavir-resistenter Isolate von Patienten nach einer Langzeitbehandlung (24 bis 147 Wochen) mit Saquinavir hat ergeben, dass ein Teil der Patienten gegen mindestens einen von vier weiteren Proteasehemmern (Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Amprenavir) resistent waren. Die Mehrzahl der Patienten sprach jedoch auf mindestens einen weiteren Proteasehemmer an.

Resistenz: In-vitro kommt es offenbar nicht rasch zum Auftreten einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Saquinavir. Bei in-vitro-Passagen mit Saquinavir über einen längeren Zeitraum traten zwei Hauptmutationen im Protease-Gen konstant auf (bei Aminosäure-Rest 48 und 90), von denen jede mässig stark zur Saquinavir-Resistenz beiträgt. Diese Mutationen führen nicht zu einer breiten Kreuzresistenz gegenüber anderen Protease-Hemmern.
In klinischen Studien sind Veränderungen der viralen Empfindlichkeit für die Testsubstanz in Kultur (= «phänotypische Resistenz») oder der Aminosäurensequenz der Protease (= «genotypische Resistenz») untersucht worden. Bei mit Saquinavir behandelten Patienten, die resistente Isolate aufwiesen, werden die beiden besonderen Mutationen der viralen Protease (bei Aminosäure-Rest 48 und 90) gefunden. Zweifache Mutationen traten nur mit einer sehr geringen Häufigkeit auf. Die Gesamtinzidenz der genotypischen Resistenz betrug nach ca. einem Jahr bei einer Gruppe von Patienten aus Phase I/II-Studien, die mit einer Kombination aus Saquinavir (Invirase Hartgelatinekapseln) und Reverse-Transkriptase-Hemmern behandelt wurden, 38%. Die klinische Signifikanz von phänotypischen und genotypischen Veränderungen im Zusammenhang mit einer Saquinavir Therapie ist noch nicht bekannt.
Bis heute wurde mit einer langdauernden Saquinavir-Therapie kein Muster für eine Zunahme weiterer Mutationen festgestellt.