Interaktionen

Verschiedene Studien über Arzneimittelinteraktionen sind sowohl mit Fortovase als auch mit Invirase durchgeführt worden. Zuerst sind die Resultate der Studien mit Fortovase, anschliessend die Ergebnisse der Studien mit Invirase wiedergegeben. Die Beobachtungen aus Arzneimittel-Interaktionsstudien mit Invirase gelten nicht unbedingt für Fortovase.
Die Clearance von Saquinavir erfolgt vorwiegend auf hepatischem Weg. In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass der Metabolismus von Saquinavir durch P450 vermittelt wird, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Saquinavir ist ausserdem ein Substrat für das p-Glykoprotein (P-gp). Daher können Medikamente, die entweder CYP3A4 und/oder P-gp gemeinsam haben oder modifizieren, die Pharmakokinetik von Saquinavir beeinflussen. Analog dazu könnte auch Saquinavir die Pharmakokinetik anderer Medikamente beeinflussen, die Substrate für CYP3A4 oder P-gp sind.

Mit Fortovase durchgeführte Interaktionsstudien

Efavirenz: Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz (600 mg) und Fortovase (1200 mg dreimal täglich) an 12 Personen verringerte für Saquinavir die AUC um 62% und den Cmax-Wert um 50%. Die Konzentrationen von Efavirenz gingen ebenfalls leicht zurück (um zirka 12%). Aufgrund dieser Resultate sollte Saquinavir nicht als alleiniger Proteasehemmer mit Efavirenz verabreicht werden.

Indinavir: Die gleichzeitige Verabreichung von Indinavir und Fortovase (Einzeldosen zu 800 mg und 1200 mg) bewirkten eine Zunahme der Plasma-AUC um 620% bzw. 364%. Zurzeit liegen keine Daten bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination vor.

Nelfinavir: Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 1200 mg Fortovase am vierten Tag einer Mehrdosentherapie mit Nelfinavir (750 mg dreimal täglich) an 14 HIV-infizierte Patienten hatte eine Zunahme der AUC und des Cmax-Werts von Saquinavir um 392% bzw. 179% gegenüber der Verabreichung von Saquinavir allein zur Folge. Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis von 750 mg Nelfinavir am vierten Tag einer Mehrdosentherapie mit Fortovase (1200 mg dreimal täglich) bei den gleichen Patienten führte zu einer Erhöhung der AUC-Werte für Nelfinavir um 18% gegenüber der Verabreichung von Nelfinavir allein, während die Cmax-Werte unverändert blieben.

Ritonavir: Eine pharmakokinetische Studie zeigte, dass Ritonavir den Metabolismus von Saquinavir in einem bedeutenden Ausmass inhibiert, woraus stark erhöhte Plasmakonzentrationen von Saquinavir resultierten. Die gleichzeitige Verabreichung von Ritonavir 400 mg oder 600 mg 2× täglich verursacht eine mehr als 20fache Erhöhung der steady-state Konzentration (dosis-normalisiert) von Saquinavir in gesunden Probanden. Eine adäquate Dosierungsanweisung für diese Kombination ist noch nicht verfügbar. Somit wird diese Kombination vorläufig nicht empfohlen.

Clarithromycin: Die Verabreichung von Clarithromycin (500 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunden Probanden führt - im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir - zu 2,5-fach höheren AUC- und Cmax-Werten im Fliessgleichgewicht. Die AUC- und Cmax-Werten von Clarithromycin waren - im Vergleich zu Clarithromycin allein - 1,4-fach höher. Eine Dosisanpassung wird bei gleichzeitiger Verabreichung der untersuchten Dosen nicht empfohlen.

Rifabutin: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einmal täglich 300 mg Rifabutin und dreimal täglich 1200 mg Fortovase an 14 HIV-infizierte Patienten nahm die Wirkstoffexposition gegenüber Saquinavir im Fliessgleichgewicht (10. Behandlungstag) aufgrund der AUC(0-24) und Cmax (0-24) um 66% bzw. 56% ab. Die Wirkstoffexposition gegenüber Rifabutin nahm in der gleichen Gruppe von Patienten aufgrund der AUC(0-24) um 44% und aufgrund der Cmax (0-24) um 45% zu. Angesichts dieser Resultate sollten Rifabutin und Saquinavir nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Ketoconazol: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einmal täglich 400 mg Ketoconazol und dreimal täglich 1200 mg Fortovase an 12 gesunde männliche Probanden nahm die Wirkstoffexposition gegenüber Saquinavir im Fliessgleichgewicht (7. Behandlungstag) aufgrund der AUC(0-8) und Cmax (0-8) um 190% bzw. 171% zu. Die Wirkstoffexposition gegenüber Ketoconazol blieb im Wesentlichen unverändert (Abnahme der AUC(0-8) um 6% und Zunahme der Cmax (0-8) um 1%. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn die beiden Präparate während kürzerer Zeit in den untersuchten Dosen gleichzeitig verabreicht werden. Ein ähnlicher Anstieg der Plasmakonzentration von Saquinavir könnte auch mit anderen Substanzen aus dieser Stoffklasse, wie Fluconazol, Itraconazol und Miconazol oder mit anderen Hemmern des CYP3A4-Isoenzyms auftreten.

Midazolam: Die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 7,5 mg Midazolam an 6 gesunde Probanden, die bereits während fünf Tagen dreimal täglich 1200 mg Fortovase erhalten hatten, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Midazolam von 41 auf 90%, den Cmax-Wert um 235% und die AUC um 514%. Die Probanden stellten eine Beeinträchtigung der Psychomotorik sowie eine Zunahme der sedierenden Wirkung fest. Deshalb sollte die Dosis von oral verabreichtem Midazolam stark reduziert werden, wenn dieses Präparat mit Saquinavir verabreicht wird, und die Kombination ist mit Vorsicht anzuwenden. Bei der Kombination von Saquinavir mit intravenös verabreichtem Midazolam (0,05 mg/kg) verringerte Saquinavir die Elimination von Midazolam um 56% und verlängerte die Eliminationshalbwertzeit von 4,1 auf 9,5 Stunden; allerdings war nur die subjektive Empfindung der medikamentösen Wirkung verstärkt. Somit kann intravenös verabreichtes Midazolam mit Invirase kombiniert werden; es wird eine Dosisreduktion um 50% empfohlen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Sildenafil: Die gleichzeitige Verabreichung von Fortovase im steady state (dreimal täglich 1200 mg) und von Sildenafil (Einzeldosis zu 100 mg), eines Substrats von CYP 3A4, hatte eine Zunahme der Cmax von Sildenafil um 140% sowie eine Erhöhung der AUC von Sildenafil um 210 % zur Folge, was zu einem Anstieg der Sildenafil-assoziierten unerwümschten Wirkungen einschliesslich Hypotonie, Sehstörungen und Priapismus führen kann (siehe Fachinformation Sildenafil). Sildenafil hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Saquinavir. Wird aus klinischen Gründen Sildenafil zusammen mit Fortovase verschrieben, sollten die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei gleichzeitiger Einnahme von Protease-Inhibitoren in der Fachinformation von Sildenafil beachtet werden.

Terfenadin: Die Verabreichung von Terfenadin (60 mg zweimal täglich) zusammen mit Saquinavir (1200 mg dreimal täglich) an 12 gesunden Probanden führte - im Vergleich zur alleinigen Gabe von Terfenadin - zu 4,6-fach höheren AUC-Werten im Fliessgleichgewicht. Die Cmax-Werte stiegen um das 3,4-fache an. Die Konzentration des aktiven Terfenadinsäure-Metaboliten waren um das 2,2-fache (AUC) und 1,9-fache (Cmax) erhöht. Die erhöhten Wirkspiegel der Muttersubstanz standen bei einigen Patienten im Zusammenhang mit Veränderungen der kardialen Repolarisationszeit (QTC). Fortovase sollte nicht zusammen mit Terfenadin, Cisaprid oder Astemizol verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).

Grapefruitsaft: Bei gleichzeitiger Verabreichung von 600 mg Saquinavir und eines Vierfachkonzentrats Grapefruitsaft in einer Einzelverabreichung an gesunde Probanden nahm die Wirkstoffexposition gegenüber Saquinavir um 54% zu. Diese Zunahme wird nicht als klinisch relevant eingestuft, und es wird keine Dosisanpassung für Saquinavir empfohlen.

Mit Invirase durchgeführte Interaktionsstudien
Die nachfolgend aufgeführten Wechselwirkungen wurden in Untersuchungen mit Invirase® (Saquinavir-Mesylat) Hartgelatinekapseln beobachtet. Diese Beobachtungen aus den Interaktionsstudien mit Invirase® sind möglicherweise nicht auf Fortovase übertragbar, weil die Saquinavir-Plasmakonzentrationen nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von Fortovase 10-fach höher sind als nach Verabreichung der empfohlenen Dosis von Invirase®.

Delavirdin: Die gleichzeitige Verabreichung von Delavirdin und Invirase bewirkte eine Zunahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 348%. Gegenwärtig liegen nur wenige Daten über die Sicherheit beziehungsweise keine Angaben über die Wirksamkeit dieser Kombination vor. In einer kleinen orientierenden Studie kam es bei 13% der Teilnehmer in den ersten paar Behandlungswochen mit der Kombination von Delavirdin und Saquinavir zu einer Erhöhung der Leberzellenzyme (6% vom Grad 3 oder 4). Patienten, denen diese Kombination verordnet wird, sollten engmaschig bezüglich Leberzellveränderungen überwacht werden.

Nevirapin: Die gleichzeitige Verabreichung von Nevirapin und Invirase bewirkte eine Abnahme der Plasma-AUC von Saquinavir um 24%.

Zalcitabin und/oder Zidovudin: Die gleichzeitige Verabreichung von Saquinavir mit Zalcitabin und/oder Zidovudin wurde bei erwachsenen Patienten untersucht. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass Absorption, Metabolismus und Ausscheidung jedes einzelnen dieser Medikamente durch die gleichzeitige Anwendung nicht verändert werden.

Ranitidin: Bei Verabreichung von Saquinavir zusammen mit Ranitidin und Nahrung kam es - im Vergleich zur alleinigen Gabe von Saquinavir mit Nahrung - zu einem Anstieg der systemischen Verfügbarkeit. Das führte zu einer 1,7-fachen Erhöhung der AUC-Werte. Dieser Anstieg wird als klinisch nicht relevant erachtet. Daher wird eine Dosisanpassung von Saquinavir nicht empfohlen.

Rifampicin: Rifampicin (einmal täglich 600 mg) verringerte nachweislich die Plasmakonzentration von Saquinavir um 80%. Rifampicin und Fortovase sollten daher nicht gleichzeitig verabreicht werden.

Enzym-Induktion
Andere Arzneimittel, die das Isoenzym CYP3A4 aktivieren (z.B. Rifabutin, Phenobarbital, Phenytoin, Dexamethason, Carbamazepin), könnten die Plasmakonzentration von Saquinavir vermindern.

Enzym-Inhibiation
Während der Absorptionsphase von Saquinavir können die hohen präsystemischen Konzentrationen von Saquinavir die Aktivität von CYP3A4 reduzieren. Andere Substanzen, welche ebenfalls Substrate von CYP3A4 sind, (z.B. Nifedipin und andere Kalziumkanal-Blocker, Clindamycin, Dapson, Disopyramid, Chinin, Amiodaron, Chinidin, Warfarin, Tacrolimus, Cyclosporin, Ergotaminderivate, Pimozid, Carbamazepin, Fentanyl, Alfentanyl, Alprazolam, Triazolam, weitere Substrate werden in diesem Kapitel vorgängig und nachfolgend erwähnt) können mit Saquinavir bezüglich ihres Metabolismus in Konkurrenz treten. Diese Konkurrenz kann unter Umständen zu einem Anstieg der Plasmakonzentration der entsprechenden Begleitmedikamente führen. Bei Patienten, die Saquinavir in Kombination mit solchen Medikamenten erhalten, ist speziell auf allfällige Nebenwirkungen dieser Begleitmedikamente zu achten.

HMG-CoA-Reduktasehemmer: Die HMG-CoA-Reduktasehemmer Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin und Cerivastatin werden ebenfalls durch CYP 3A4 metabolisiert. Eine klinisch bedeutsame Interaktion zwischen Saquinavir und diesen Medikamenten kann nicht ausgeschlossen werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktion mit weiteren Substanzen

Interaktion mit Hypericum-Extrakten: Eine Studie bei Probanden ergab, dass eine 2-wöchige Einnahme eines standardisierten Hypericum-Präparates die Indinavir-Konzentration signifikant senkte (Senkung der AUC um 57%). Es ist möglich, dass Hypericum-Extrakte zur Senkung der Plasmaspiegel anderer über CYP3A4 metabolisierter Proteasehemmer bzw. nicht nukleosider RT-Hemmer führen, und es dadurch zu einem Verlust der anti-viralen Wirkung sowie zur Resistenzentwicklung kommen kann. Während der Behandlung mit Proteasehemmern oder nicht nukleosiden RT-Hemmern wird daher von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten.