Pharmakokinetik

Fortovase ist nicht bioäquivalent mit Invirase® (Saquinavir Mesylat Hartgelatinekapseln).

Absorption
Die absolute Bioverfügbarkeit von Saquinavir bei Verabreichung als Fortovase ist nicht untersucht worden. Nach Einnahme einzelner Dosen von 600 mg stieg die relative Bioverfügbarkeit von Fortovase im Vergleich zu Invirase® um 331% an (KI 95% 207 auf 530). Bei 8 gesunden Probanden betrug die absolute Bioverfügbarkeit von Invirase® im Durchschnitt 4% (variations Koeffizient 73%, Bereich 1% bis 9%), wenn eine einzelne Dosis von 600 mg Saquinavir-Mesylat nach einem reichhaltigen Frühstück verabreicht wurde (48 g Protein, 60 g Kohlenhydrate, 57 g Fett; 1006 kcal). Bei gesunden Probanden, die einzelne Dosen von Fortovase (300-1200 mg) erhalten haben, und bei HIV-infizierten Patienten, die mit mehrfach Dosen von Fortovase (400-1200 mg dreimal täglich) behandelt wurden, stieg die Plasmakonzentration von Saquinavir in diesem Dosisbereich überproportional stärker an (siehe Tabelle 1). Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter zwischen den Studien mit ein- und mehrfacher Verabreichung zeigt, dass nach Mehrfachgabe von Fortovase (1200 mg Saquinavir dreimal täglich) an gesunden Probanden (n=18) die Fläche des Fliessgleichgewichtes unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUCunendlich) 1,8-mal grösser (95% Konfidenzintervall 1,22 auf 2,76) als nach Gabe einer einzelnen Dosis von 1200 mg (n=30) war. Nach mehrfacher Verabreichung von Fortovase über einen Zeitraum von einer Woche (1200 mg Saquinavir dreimal täglich) an HIV-infizierte Patienten (N=33) betrug die Fläche des Fliessgleichgewichts unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve (AUC) 8839 ng × h/ml. Diese Fläche war ungefähr 10-fach grösser als nach mehrfacher Verabreichung von 600 mg Invirase® dreimal täglich (865,7 ng × h/ml).

Tabelle 1: Mittlere (% VK) AUC und Cmax bei Patienten nach mehrfacher Gabe von Saquinavir

----------------------------------------------------
                           AUC unendlich  Cmax      
                           (ng × h/ml)    (ng/ml)   
----------------------------------------------------
Invirase 600 mg 3x tgl.    866 (90)       189 (76)  
Fortovase 400 mg 3x tgl.   737 (50)       216 (48)  
 Fortovase 800 mg 3x tgl.   3147 (58)      950 (53)  
Fortovase 1200 mg 3x tgl.  8839 (82)      2476 (76) 
----------------------------------------------------

Einfluss von Nahrung auf die Absorption nach oraler Applikation
Bei gesunden Probanden (n=12) stieg die mittlere 12-Stunden-AUC nach oraler Gabe einer einzelnen Dosis von 800 mg Fortovase auf nüchternen Magen von 167 ng × h/ml (variations Koeffizient 45%) auf 1120 ng × h/ml an, wenn Saquinavir nach einem reichhaltigen Frühstück verabreicht wurde (48 g Protein, 60 g Kohlenhydrate, 57 g Fett; 1006 kcal). Es zeigte sich, dass der Nahrungseffekt bei Invirase® bis zu 2 Stunden nach Nahrungsaufnahme anhält.
HIV-infizierte Patienten, die dreimal täglich 1200 mg Fortovase erhielten mit der Anweisung, Fortovase nach einer Mahlzeit oder einer reichhaltigen Zwischenmahlzeit einzunehmen, wiesen ungefähr doppelt so hohe Werte für AUC und maximale Plasmakonzentration (Cmax) auf wie die der gesunden Probanden mit dem gleichen Behandlungsschema. Die AUC-Werte betrugen bei gesunden Freiwilligen bzw. Patienten 4159 und 8839 ng × h/ml, die Cmax-Werte betrugen 1420 und 2477 ng/ml.
Saquinavir ist ein Substrat für das MDR1-Multidrug-Transporter-P-Glykoprotein (P-gp), was einerseits die tiefe orale Bioverfügbarkeit von Saquinavir und anderseits die intrazelluläre Konzentration von Saquinavir beeinflüssen könnte.

Distribution
Saquinavir verteilt sich stark im Gewebe. Nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis von 12 mg Saquinavir wurde im Verteilungsgleichgewicht ein mittleres Verteilungsvolumen von 700 l bestimmt. Saquinavir wird zu einem hohen Anteil an Protein gebunden (98% ). Dieser ist im Bereich von 15-700 ng/ml unabhängig von der Konzentration.
Bei zwei Patienten, die dreimal täglich 600 mg Invirase® erhalten hatten, waren die Konzentrationen von Saquinavir in der Cerebrospinalflüssigkeit gering im Vergleich zu den Konzentrationen in den entsprechenden Plasmaproben.

Metabolismus
Saquinavir wird weitgehend über die Leber metabolisiert. Mehr als 96% einer radioaktiv markierten intravenösen Dosis erscheinen innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung im Stuhl.
88% einer radioaktiv markierten oral verabreichten Dosis erscheinen innerhalb von 4 Tagen nach der Verabreichung im Stuhl und 1% im Urin. In-vitro-Arbeiten haben gezeigt, dass der Metabolismus von Saquinavir durch P450 vermittelt wird, wobei das spezifische Isoenzym CYP3A4 für mehr als 90% des hepatischen Metabolismus verantwortlich ist. Die renale Ausscheidung spielt bei der Elimination von Saquinavir nur eine sehr unbedeutende Rolle (<4% ). Das metabolische Profil von Saquinavir wurde in Galle, Plasma und Mikrosomen von Ratten und in Mikrosomen von anderen Spezies, einschliesslich des Menschen, untersucht. Saquinavir wird rasch zu einer Reihe von mono- und dihydroxylierten inaktiven Substanzen abgebaut.

Elimination
Die systemische Clearance ist sehr schnell, 80 l/Stunde, was annähernd dem hepatischen Plasmadurchfluss entspricht. Die systemische Clearance war nach intravenösen Einzeldosen von 6 mg, 36 mg und 72 mg, welche über 3 Stunden infundiert wurden, konstant. Die Halbwertzeit des Medikaments betrug 7 Stunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen
Es liegen bisher keine Daten vor.