Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Selektiver Östrogenrezeptor-Modulator.
ATC-Code: G03XC01.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamische Wirkungen
Als ein selektiver Östrogenrezeptor-Modulator (SERM) besitzt Raloxifen selektive agonistische oder antagonistische Wirkungen auf östrogenempfindliche Gewebe. Es wirkt als ein Agonist auf den Knochen- und teilweise auf den Cholesterinstoffwechsel (Abnahme des Gesamt- und LDL-Cholesterins), nicht aber auf Hypothalamus oder auf Uterus- und Brustgewebe.
Die biologischen Wirkungen von Raloxifen werden ebenso wie diejenigen der Östrogene vermittelt, indem es mit hoher Affinität an Östrogenrezeptoren bindet und die Genexpression reguliert. Diese Bindung führt zu einer differenzierten Expression verschiedenartiger östrogenregulierter Gene in unterschiedlichen Geweben. Untersuchungsergebnisse lassen den Schluss zu, dass der Östrogenrezeptor die Genexpression über mindestens zwei verschiedenartige Wege reguliert, die liganden-, gewebs- und/oder genspezifisch sind.
a.)Wirkungen auf das Skelett
Das Abfallen des Östrogenspiegels in der Menopause führt zu einem ausgeprägten Anstieg der Knochenresorption, des Knochenabbaus sowie des Frakturrisikos. Der Knochenverlust verläuft in den ersten 10 Jahren nach der Menopause besonders schnell, wenn die kompensatorische Steigerung der Knochenbildung nicht ausreicht, um die resorptiven Verluste auszugleichen.
Andere Risikofaktoren, die zu einer Osteoporose führen können, umfassen: Frühe Menopause; Osteopenie (mindestens 1 Standardabweichung (SD) unterhalb der Peak-Bone-Mass); zierliche Körpergestalt; weisse oder asiatische Abstammung sowie Vorkommen von Osteoporose in der Familie. Hormonersatzbehandlungen kehren im Allgemeinen die übermässige Knochenresorption um.
Evista vermindert bei postmenopausalen Frauen die Inzidenz vertrebraler Frakturen, erhält die Knochenmasse und erhöht die Knochendichte (BMD).
Aufgrund dieser Risikofaktoren ist Evista zur Prävention der Osteoporose bei Frauen in den ersten 10 Jahren nach der Menopause angezeigt, deren Wirbelsäulen-BMD 1.0 - 2.5 SD unterhalb des Referenzwertes gesunder junger Frauen liegt, da bei diesen Frauen ein lebenslanges hohes Risiko osteoporotischer Frakturen besteht.
Ebenso ist Evista zur Behandlung der Osteoporose oder der manifesten Osteoporose bei Frauen, deren Wirbelsäulen-BMD mindestens 2.5 SD unter dem Referenzwert gesunder junger Frauen liegt und/oder die ungeachtet ihrer Knochendichte Wirbelfrakturen haben, angezeigt.
i) Frakturinzidenz: In einer Studie an 7'705 postmenopausalen Frauen mit einem Durchschnittsalter von 66 Jahren, reduzierte eine dreijährige Evista- Behandlung die Inzidenz vertebraler Frakturen bei Frauen mit Osteoporose um 47% (RR 0.53, CI 0.35, 0.79; p < 0.001) bzw. bei Frauen mit einer vorbestehenden Fraktur um 31% (RR 0.69, CI 0.56, 0.86; p < 0.001). Das heisst, wenn 45 Frauen mit Osteoporose bzw. 15 Frauen mit Osteoporose und einer schon bestehenden Fraktur 3 Jahre lang mit Evista behandelt werden, können eine oder mehrere vertebrale Frakturen verhindert werden.
Eine vierjährige Evista-Behandlung reduzierte die Inzidenz vertebraler Frakturen bei Patientinnen mit Osteoporose um 46% (RR 0.54; CI 0.38, 0.75) bzw. bei Patientinnen mit Osteoporose und einer vorbestehenden Fraktur um 32% (RR 0.68; CI 0.56, 0.83). Allein bezogen auf das vierte Behandlungsjahr reduzierte Evista das Risiko einer neuen vertebralen Fraktur um 39% (RR 0.61; CI 0.43, 0.88).
Eine Wirkung auf extravertebrale Frakturen wurde nicht gezeigt. Zwischen dem vierten und achten Jahr war den Patientinnen die gleichzeitige Einnahme von Bisphosphonaten, Calcitonin und Fluoriden erlaubt und alle Patientinnen in dieser Studie erhielten zusätzlich Calcium und Vitamin D.
Bei postmenopausalen Frauen, die mit Evista 12 Monate behandelt wurden, zeigte sich ebenfalls eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos, eine klinische (symptomatische) Wirbelfraktur zu erleiden, um 68% (RR 0.32; CI 0.20, 0.87).
In der RUTH-Studie wurden alle klinischen Frakturen als sekundäre Endpunkte erfasst. Evista reduzierte das Auftreten klinischer vertebraler Frakturen um 35% im Vergleich zu Placebo (RR 0.65; CI 0.47, 0.89). Diese Ergebnisse können jedoch durch unterschiedliche Ausgangswerte der Knochenmineraldichte und durch Unterschiede bzgl. des vorbestehenden Frakturstatus bei Behandlungsbeginn beeinflusst worden sein. Zwischen den jeweiligen Behandlungsgruppen bestand kein Unterschied hinsichtlich der Inzidenz neuer extravertebraler Frakturen. Während der gesamten Studiendauer war die gleichzeitige Einnahme anderer den Knochenstoffwechsel beeinflussender Medikamente erlaubt.
ii) Knochenmineraldichte (bone mineral density = BMD:. Die Wirksamkeit von einmal täglich verabreichtem Evista bei postmenopausalen Frauen von bis zu 60 Jahren mit oder ohne Uterus wurde in einer zweijährigen Behandlungsperiode nachgewiesen. Die Frauen waren 2 - 8 Jahre nach der Menopause. Drei Studien schlossen 1'764 postmenopausale Frauen ein, die mit Evista und Calcium behandelt wurden oder Calcium und Placebo erhielten. In einer dieser Studien wurden nur hysterektomierte Frauen eingeschlossen. Evista führte im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten Anstieg der Knochendichte der Hüfte und der Wirbelsäule sowie zu einem Anstieg des Gesamtkörpermineralgehaltes. Der Anstieg der Knochenmineraldichte (BMD) betrug im Vergleich zu Placebo durchschnittlich 2%. Ein ähnlicher Anstieg der BMD wurde bei den Patientinnen der Therapie-Studien beobachtet, die bis zu sieben Jahre Evista einnahmen. In den Präventionsstudien war der Prozentsatz der Patientinnen, die einen Anstieg bzw. eine Abnahme der BMD während einer Raloxifen-Therapie zeigten, folgendermassen: Für die Wirbelsäule bei 37% eine Abnahme und bei 63% ein Anstieg.
iii) Calciumkinetik: Evista und Östrogene beeinflussen den Knochenumbau und den Calciumstoffwechsel in ähnlicher Weise. Evista führte zu einer verminderten Knochenresorption und einer positiven Verschiebung der Calciumbilanz um durchschnittlich 60 mg pro Tag, was primär aus verringerten Calciumverlusten im Harn resultierte.
iv) Histomorphometrie (Knochenqualität): In einer Vergleichsstudie zwischen Evista und Östrogenen war der Knochen unabhängig vom Medikament histologisch normal, ohne einen Hinweis auf Mineralisationsdefekte, Faserknochen oder Knochenmarksfibrose.
Raloxifen vermindert die Knochenresorption. Dieser Effekt auf den Knochen manifestiert sich in der Abnahme der Konzentration von Knochenstoffwechselmarkern in Serum und Urin, in der Abnahme der Knochenresorption - wie Studien zur Radiocalcium-Kinetik zeigen -, sowie durch Zunahme der Knochendichte und Senkung der vertebralen Fraktureninzidenz.
b.)Wirkungen auf den Lipidstoffwechsel und das kardiovaskuläre Risiko
Klinische Studien haben belegt, dass eine Tagesdosis von 60 mg Evista das Gesamtcholesterin (3 - 6%) sowie das LDL-Cholesterin (4 - 10%) signifikant reduziert. Bei den Frauen mit dem höchsten Ausgangscholesterinspiegel war die Senkung am ausgeprägtesten. Die Konzentrationen von HDL-Cholesterin und Triglyceriden änderten sich nicht signifikant. Eine dreijährige Evista-Behandlung senkte die Fibrinogenkonzentration (6.71%). In Osteoporose-Behandlungsstudien war bei Evista-Patientinnen der Einsatz von Lipidsenkern signifikant seltener erforderlich als bei Placebo-Patientinnen.
Die achtjährige Evista-Therapie in der Studie zur Osteoporosebehandlung hatte keinen signifikanten Einfluss auf das Risiko der Patientinnen, kardiovaskuläre Komplikationen zu erleiden. Auch in der RUTH-Studie fand sich kein Effekt von Raloxifen im Vergleich zu Placebo auf die Inzidenz von Myokardinfarkt, Hospitalisierung nach akutem Koronarsyndrom, Schlaganfall oder die Gesamtmortalität einschliesslich der kardiovaskulären Mortalität (zur Erhöhung des Risikos eines tödlichen Schlaganfalls siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Eine Analyse der Subgruppe von Patientinnen dieser Studie, die erhöhte kardiovaskuläre Risikofaktoren hatten (N = 1'035), ergab, dass nach vierjähriger Behandlung das Risiko, koronare und zerebrovaskuläre Komplikationen zu erleiden, im Vergleich zu Placebo um 40% reduziert war.
Anders als die Hormonersatztherapie (HRT), erhöhte Evista nach 6-monatiger Behandlung nicht signifikant das C-reaktive Protein. Dies ergab eine doppelblinde, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie, bei der Evista, HRT und Placebo bei 390 postmenopausalen Frauen miteinander verglichen wurden. Homocystein wurde signifikant um 8% gesenkt. Sowohl C-reaktives Protein als auch Homocystein gelten als unabhängige Risiko-Faktoren für kardiovaskuläre Erkrankungen.
Das beobachtete relative Risiko eines venösen thromboembolischen Ereignisses während einer Raloxifen-Behandlung ist in der Rubrik „Unerwünschte Wirkungen“, unter Buchstabe c beschrieben.
c.)Wirkungen auf das Endometrium und den Beckenboden
In klinischen Studien zeigte Evista keinen stimulierenden Effekt auf die postmenopausale Gebärmutterschleimhaut. Verglichen mit Placebo führte Raloxifen nicht zu Schmierblutungen, Blutungen oder Hyperplasie des Endometriums. Etwa 3'000 transvaginale Ultraschalluntersuchungen (TVU) von 831 Frauen wurden in allen Dosisgruppen ausgewertet. Frauen unter Raloxifenbehandlung zeigten durchgehend eine Endometriumdicke, die von Placebo nicht zu unterscheiden war. Nach einer 3-jährigen Behandlung wurde eine Zunahme der Endometriumdicke von mindestens 5 mm - gemessen durch transvaginalen Ultraschall - bei 1.9% von 211 der mit 60 mg Raloxifen täglich behandelten Frauen festgestellt, im Vergleich zu 1.8% von 219 Frauen, die Placebo erhielten. Es gab zwischen der Raloxifen- und der Placebogruppe keine Unterschiede hinsichtlich der Inzidenz beobachteter Uterusblutungen.
Durch Biopsien des Endometriums nach 6-monatiger Behandlung mit täglich 60 mg Evista konnte nachgewiesen werden, dass es bei keiner Patientin zu einer Proliferation des Endometriums kam. Zusätzlich ergab sich in einer Studie, in der das 2.5-fache der empfohlenen Tagesdosis von Evista eingesetzt wurde, weder ein Hinweis auf Proliferation des Endometriums noch auf eine Volumenvergrösserung der Gebärmutter.
In den klinischen Studien zur Osteoporose-Behandlung wurde die Endometriumdicke in einer Subgruppe der Studienpopulation (1'644 Patientinnen) über 4 Jahre hinweg jährlich gemessen. Bei Evista-behandelten Frauen zeigten diese Messungen nach 4 Jahren keine Unterschiede im Vergleich zu den Ausgangswerten. Es bestanden keine Unterschiede zwischen mit Evista- bzw. Placebo-behandelten Frauen bezüglich der Inzidenz von vaginalen Blutungen (Schmierblutungen) oder vaginalem Fluor. Chirurgische Eingriffe aufgrund eines Descensus uteri waren bei Evista-Patientinnen seltener erforderlich als bei Placebo-Patientinnen. Informationen zur Arzneimittelsicherheit aus 3 Behandlungsjahren zeigen, dass eine Raloxifen-Behandlung nicht die Beckenboden-Senkung erhöht.
Eine 4-jährige Raloxifen-Therapie erhöhte nicht das Endometrium- oder Ovarialkarzinom-Risiko. Bei 0.9% der postmenopausalen Patientinnen, die über 4 Jahre mit Raloxifen behandelt worden waren, wurde das Auftreten gutartiger endometrialer Polypen berichtet, im Vergleich zu 0.3% bei mit Placebo behandelten Frauen.
d.)Wirkungen auf die Brustdrüse
Evista hat keine stimulierende Wirkung auf die Brustdrüse. In der Summe aller Placebo-kontrollierten Studien war Evista hinsichtlich Häufigkeit und Schwere von Beschwerden an der Brust nicht von Placebo zu unterscheiden (keine Schwellungen, keine Schmerzempfindlichkeit und keine Schmerzen in der Brust).
Während der 4 Jahre andauernden klinischen Studie zur Osteoporose-Behandlung mit 7'705 Patienten reduzierte eine Evista-Behandlung im Vergleich zu Placebo das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, um 62% (RR 0.38; CI 0.21, 0.69). Das Risiko eines invasiven Brustkrebs wurde um 71% (RR 0.29; CI 0.13, 0.58) und das Risiko eines invasiven Östrogen-Rezeptor (ER) positiven Brustkrebs um 79% (RR 0.21, CI 0.07, 0.50) gesenkt. Evista beeinflusst nicht das Risiko von ER-negativem Brustkrebs. Diese Beobachtungen unterstützen die Schlussfolgerung, dass Raloxifen keine intrinsische, Östrogen-agonistische Wirkung auf die Brustdrüse besitzt.
e.)Wirkung auf kognitive Funktionen
Unerwünschte Auswirkungen auf kognitive Funktionen wurden nicht beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Siehe Sektion «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamische Wirkungen»