Pharmakokinetik

Dorzolamid
Absorption
Im Gegensatz zu den oralen Carboanhydrasehemmern erlaubt die topische Anwendung von Dorzolamid, dass das Arzneimittel seine Wirkung am Auge bei wesentlich tieferer Dosierung und deshalb mit geringerer systemischer Belastung ausübt.
Dorzolamid erreicht nach topischer Anwendung den systemischen Kreislauf. Um das Ausmass einer systemischen Carboanhydrase-Hemmung nach topischer Applikation abzuschätzen, wurden die Konzentrationen des Arzneimittels und seines Metaboliten in den Erythrozyten und im Plasma, sowie die Carboanhydrase-Hemmung in den Erythrozyten gemessen. Dorzolamid akkumuliert in den Erythrozyten während der chronischen Anwendung als Resultat der selektiven Bindung an die CA-II, während dem die extrem tiefen Konzentrationen des freien Arzneimittels im Plasma beibehalten werden.
Wenn Dorzolamid oral verabreicht wurde, um die maximale systemische Belastung nach topischer Langzeitanwendung am Auge zu simulieren, wurde der Gleichgewichtszustand innerhalb von 13 Wochen erreicht. Im Steady-state war praktisch kein freies Arzneimittel oder Metabolit mehr im Plasma vorhanden. Die Hemmung der CA in den Erythrozyten war geringer als erwartet, um eine pharmakologische Wirkung auf die Nierenfunktion oder die Atmung auszuüben. Nach chronischer topischer Anwendung von Dorzolamid wurden ähnliche pharmakokinetische Resultate beobachtet.
Distribution
Die Stammsubstanz bildet einen einzigen N-desethyl-Metaboliten, welcher die CA-II weniger stark hemmt als die Stammsubstanz selbst aber hemmt ebenfalls ein weniger aktives Isoenzym (CA-I) und kumuliert auch in den Erythrozyten, wo er vor allem an CA-I bindet. Dorzolamid bindet zu ungefähr 33% an Plasmaproteine.
Metabolismus
Elimination
Dorzolamid wird primär unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Nach Dosierungsende wird Dorzolamid nicht linear aus den Erythrozyten ausgewaschen. Dies führt initial zu einer raschen Abnahme der Arzneimittelkonzentration, gefolgt von einer langsameren Eliminationsphase mit einer Halbwertszeit von ungefähr vier Monaten.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Dennoch zeigten einige ältere Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatininclearance 30-60 ml/min) höhere Metabolitenkonzentrationen in den Erythrozyten, aber keine bedeutenden Unterschiede in der Hemmung der Carboanhydrase. Keine klinisch signifikanten systemischen unerwünschten Wirkungen konnten direkt auf diesen Befund zurückgeführt werden.
Timolol
In einer Studie über die Arzneimittelkonzentration im Plasma bei sechs Probanden wurde die systemische Exposition gegenüber Timolol nach zweimal täglicher topischer Anwendung von Timolol 0,5% Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakonzentration nach der Morgendosis betrug 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.