Pharmakokinetik

Nach oraler Verabreichung wird Dextromethorphan rasch und praktisch vollständig aus dem Intestinaltrakt resorbiert.
Maximale Plasmaspiegel von Dextromethorphan werden nach 2–3 Stunden erreicht. Auf Grund der sehr rasch ein­setzenden Metabolisierung kann die Plasmahalbwertszeit von Dextromethorphan nicht genau bestimmt werden. Der pharmakologisch wirksame Hauptmetabolit Dextrorphan (etwa 70% aller Metaboliten) ist jedoch schon nach etwa 15 Minuten im Blut nachweisbar und erreicht seinen maximalen Plasmaspiegel (380–690 ng/ml), 1–2 Stunden nach Einnahme von 25 mg Dextromethorphan.

Distribution
Nach seiner Resorption gelangt Dextromethorphan über die Pfortader in die Leber, wo es einem starken Firstpass-Effekt unterliegt. Deshalb ist die Plasmakonzentration des nicht metabolisierten Wirkstoffes nach oraler Verabreichung in therapeutischen Dosen kaum nachweisbar (<0,01 µg/ml). Die individuellen Schwankungen sind sehr gross. Daten zur Bioverfügbarkeit des unveränderten Wirkstoffes sowie zur Distribution des Metaboliten Dextrorphan liegen nicht vor. Eine Plasma-Eiweissbindung wurde bisher nicht nachgewiesen. Es ist jedoch bekannt, dass Dextromethorphan sowie Dextrorphan in das ZNS aufgenommen werden. Es ist nicht bekannt, ob Dextromethorphan oder sein wichtigster Metabolit Dextrorphan die Plazentaschranke passiert, doch sind Dextromethorphan und seine Metaboliten wie die meisten Opiate geringgradig milchgängig.

Metabolismus
Dextromethorphan unterliegt einer ausgeprägten ersten Leberpassage. Der Nachweis des aktiven Metaboliten Dextrorphan im Plasma ist bereits etwa 15 Minuten nach oraler Einnahme von Dextromethorphan möglich. Maximale Plasmaspiegel von Dextrorphan werden nach 1–2 Stunden erreicht. Dextromethorphan wird über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2D6 metabolisiert, und der Metabolismus ist sättigbar. Die Hauptmetaboliten nach O- und N-Demethylierung sind das pharmakologisch aktive Dextrorphan sowie dessen inaktives Glucuronid und Sulfat-Ester. Weitere Metaboliten sind Methoxy-Methorphane und Hydroxy-Methorphane.
Die Hauptmetaboliten haben annähernd die gleiche hustenhemmende Wirkung wie Dextromethorphan selbst.

Elimination
Dextromethorphan und seine Metaboliten werden überwiegend im Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeiten von Dextromethorphan und damit auch von Dextrorphan sind von der eingenommenen Dosis und vom CYP2D6-Phänotyp der Patienten (siehe unten) abhängig, und sie steigen zusätzlich mit zunehmender Anwendungsdauer.
Die Eliminationshalbwertszeit von Dextromethorphan variiert deshalb stark. In einer Studie war sie bei schnellen Metabolisierern ohne Stoffwechselblockade nicht messbar, in anderen Studien betrug sie 40 Stunden und mehr. Die Eliminationshalbwertszeit von Dextrorphan liegt zwischen 2,5 und 3,5 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Metabolismus und Elimination von Dextromethorphan sind bei Patienten mit einem CYP2D6-Mangel stark verzögert. Auf Grund eines genetischen Polymorphismus zählen 10 bis 15% der Bevölkerung zu den sogenannten langsamen Metabolisierern (Debrisoquin-Typ).
Die starke Leber-Metabolisierung sowie die im Wesentlichen renale Ausscheidung von Dextromethorphan lassen bei Leber- und Nierenschäden eine veränderte Pharmakokinetik des Wirkstoffes erwarten. Es muss somit mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit bei Leberinsuffizienz und Niereninsuffizienz gerechnet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).