ZusammensetzungWirkstoffe: Estra-1,3,5(10)-trien-3, 17Beta-diol, hemihydrat (Estradiol-hemihydrat); 17-Hydroxy-19-nor-17Alpha-pregn-4-en-20-yn-3-on-acetat (Norethisteronacetat), (NETA).
Hilfsstoffe: Ethanol, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenterephthalat, Poly-(ethylen, vinylacetat), flüssiges Paraffin, Polyisobutylen, Silikon-Beschichtung auf der Innenseite der Schutzfolie (wird vor Anwendung des Pflasters entfernt).
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro EinheitTransdermales Pflaster: Estragest TTS ist ein dünnes, rundes, aus mehreren Schichten aufgebautes, durchsichtiges, transdermales therapeutisches System (TTS). Das Wirkstoffreservoir ist eingesiegelt zwischen einer Abdeckfolie und einer Kontrollmembran, die die Abgabe von Estradiol und Norethisteronacetat (NETA) durch die Haftschicht an die Haut steuert.
Ein transdermales Pflaster enthält: Estradiol 5 mg, NETA 15 mg.
Estragest TTS gibt Estradiol und NETA in den folgenden Mengen und in den folgenden Verhältnissen über eine Zeitdauer von 3,5 bis 4 Tagen ab:
Dosierungsstärke
Estragest TTS
(125/25)
Nominelle Estradiol-Abgaberate 25 µg/d
Nominelle NETA-Abgaberate 125 µg/d
Estradiolgehalt 5 mg
NETA-Gehalt 15 mg
Abgabefläche 10 cm²
Aufdruck (Rückseite) CG GIG
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenBehandlung von Beschwerden und Symptomen des Estrogenmangels bei seit mindestens 2 Jahren postmenopausalen Patientinnen mit intaktem Uterus, als Folge der natürlichen oder künstlichen Menopause, wie z.B. Hitzewallungen, Schlafstörungen, Urogenitalatrophie und begleitende depressive Verstimmungen.
Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden.
Dosierung/AnwendungFür alle Indikationen soll immer die niedrigste wirksame Dosierung angewendet werden und so kurz wie möglich behandelt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
Behandlungsbeginn
Bei postmenopausalen Frauen, die nicht bereits eine Estrogen-Gestagen-Behandlung erhalten, kann die Behandlung mit Estragest TTS an jedem gewünschten Tag begonnen werden.
Frauen, die bereits eine sequentielle Estrogen-Gestagen-Therapie erhalten, sollen den laufenden Behandlungszyklus zum Abschluss bringen, bevor mit Estragest TTS begonnen wird. Am Ende eines Zyklus der sequentiellen Behandlung tritt üblicherweise eine Blutung auf und der erste Tag dieser Blutung wäre ein geeigneter Zeitpunkt für den Beginn der Behandlung mit Estragest TTS.
Dosierung
Estragest TTS ist eine kontinuierlich-kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie für Frauen mit einem intakten Uterus.
Das Pflaster wird zweimal wöchentlich appliziert, d.h. es wird abwechselnd alle 3 bzw. 4 Tage ein neues Pflaster aufgeklebt.
Während der ersten Behandlungsmonate können irreguläre Blutungen oder Spotting (Schmierblutungen) auftreten. Bei der Mehrzahl der Frauen entwickelt sich nach einer dreimonatigen Therapie mit Estragest TTS eine Amenorrhö. Bei einigen Frauen können weiterhin selten Blutungen oder Spottings auftreten, die als akzeptabel angesehen werden. Wenn diese Blutungen oder Spottings zu irgend einem Zeitpunkt als unakzeptabel angesehen werden, sollte Estragest TTS abgesetzt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Art und (soweit begrenzt) Dauer der Anwendung
Das Pflaster sollte unmittelbar nach Entfernen der Schutzfolie auf eine saubere, trockene und intakte Hautstelle geklebt werden.
Es ist eine Stelle zu wählen, an der sich die Haut bei Körperbewegungen nicht stark faltet – bevorzugt sind z.B. Gesäss, Hüfte oder Abdomen – und die Hautstelle sollte nicht dem Sonnenlicht ausgesetzt sein, d.h. man verwendet am besten eine Stelle, die normalerweise von der Kleidung bedeckt ist.
Die klinische Erfahrung hat gezeigt, dass bei Applikation am Gesäss weniger Hautirritationen auftreten als an anderen Körperstellen.
Die Hautstelle sollte nicht fettig sein und keine Hautirritationen aufweisen.
Estragest TTS darf keinesfalls an den Brüsten oder in ihrer Nähe angebracht werden. Dieselbe Hautstelle soll nicht zweimal nacheinander zum Aufkleben eines Pflasters verwendet werden.
Wurde die Applikation eines Pflasters vergessen, sollte sie sobald wie möglich nachgeholt werden. Das nächste Pflaster sollte gemäss dem ursprünglichen Behandlungsschema angebracht werden. Ein Behandlungsunterbruch könnte die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens von Symptomen und von Durchbruch- und Schmierblutungen vergrössern.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.
Kinder/Jugendliche: Estragest TTS besitzt bei Kindern und Jugendlichen keine Indikation.
Niereninsuffizienz: Estragest TTS wurde bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Leberinsuffizienz: Estragest TTS wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Wie alle Östrogenpräparat ist Estragest TTS bei schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) kontraindiziert. Bei leicht- bis mässiggradiqer Leberinsuffizienz (Child Pugh A und B) sollte die Behandlung unter besonderer Vorsicht erfolgen.
KontraindikationenEstragest TTS darf nicht angewendet werden bei:
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Estrogenen, Gestagenen oder einem anderen Bestandteil von Estragest TTS,
bekanntem oder vermutetem Brustkrebs, früherem Brustkrebs,
bekannter oder vermuteter estrogenabhängiger Neoplasie, inkl. Endometriumkarzinom,
diagnostisch nicht abgeklärter abnormaler Vaginalblutung,
schwerer Lebererkrankung,
früherer oder bestehender venöser thromboembolischer Erkrankung (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie),
bekannten Gerinnungsstörungen oder Thrombophlebitis,
früherer oder bestehender arterieller thromboembolischer Erkrankung (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall),
Porphyrie,
vermuteter oder bekannter Schwangerschaft,
Stillzeit.
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenJeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Falls eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen vorliegt, früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, muss die Patientin engmaschig überwacht werden. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen im Laufe der aktuellen Therapie mit Estragest TTS auftritt bzw. sich verschlechtert: Leiomyom des Uterus; Endometriose; Endometriumhyperplasie, thromboembolische Erkrankungen, Hypertonie, Herzinsuffizienz, Migräne oder schwere Kopfschmerzen, Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligunq. Lebererkrankunqen (z.B. Leberadenom), Cholelithiasis (und andere Erkrankungen der Gallenblase), hormoninduzierter Ikterus (z.B. Schwangerschaftsikterus), generalisierter Pruritus, Nierenerkrankungen, svstemischer Lupus erythematodes (SLE), Asthma, Epilepsie. Otosklerose.
Falls während einer HRT eine Verschlechterung einer der genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren auftritt oder der Verdacht darauf besteht, sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis für die HRT neu bewertet werden.
Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie
Die Therapie sollte in den folgenden Fällen abgebrochen werden: Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion, signifikanter Blutdruckanstieg, Neuauftreten von migräneartigen Kopfschmerzen, Schwangerschaft, oder falls eine der unter «Kontraindikationen» genannten Bedingungen eintritt.
Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Alle behandelten Frauen sollten daher darauf hingewiesen werden, eventuelle Veränderungen an der Brust umgehend ihrem Arzt mitzuteilen. Neben der monatlichen Selbstuntersuchung der Brust sollten vor Beginn einer HRT sowie unter Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt erfolgen. Abhängig vom Alter und eventuell vorliegenden zusätzlichen Risikofaktoren sollte ggf. auch eine Mammographie durchgeführt werden.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
Der noch andauernde Arm der WHI Studie mit einer kombinierten HRT zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66, [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestaqen Therapie gesehen (2,00 [1,88–2,12]). Für eine Estroqen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% CI 1,21–1,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Estroqene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichunqswege sowie für kontinuierliche und seguentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
Endometriumkarzinom
Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Frauen mit einem intakten Uterus ist unter Monotherapie mit Estrogenen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogen-Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen.
Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estroqenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle von abnormalen Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen) einschliesslich Spotting (Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI Studie bei der kombinierten HRT (konjugiertes Estrogen und MPA) keine signifikante Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos unter kombinierter HRT.
Vorsicht ist geboten, wenn Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore (z.B. Brustkrebs bei Verwandten ersten Grades) vorliegen.
Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Therapie indiziert ist (z.B. bei Endometriose).
Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studien) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die grossen, prospektiven, Placebo-kontrollierten, randomisierten Women’s Health Initiative (WHI) Studien, zeigten bei mehr als 8000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1,71). Ebenso war in den WHI Studien das cerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Estrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
Im Estrogen-Monotherapie-Arm in einer der WHI-Studien wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Estrogenen (0,625 mg/d) oder mit Placebo behandelt (n= 10’739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Estrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studienabschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Thromboembolische Erkrankungen
Estrogen oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden. z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.
Einige kontrollierte randomisierte Studien (z.B. WHI, HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.
Der noch andauernde Arm der WHI-Studie mit einer kombinierten HRT zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Personenjahre (15 vs 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der Fälle von VTE während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren pro 1000 Frauen auf.
Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 [95% CI 0,87–2,47], jenes einer Lungenembolie 1,34 [95% CI 0,70–2,55].
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (BMI: >30 kg/m²) und systemischen Lupus erythematodes (SLE).
Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
Hingegen gibt es keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der HRT kontraindiziert.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein.
Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen vorzubeugen.
Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Demenz
In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und MPA behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und MPA noch die Estrogenmonotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelte Frauen.
Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose
HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.
Lokale Verträglichkeit
Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patienten gut. Häufigste unerwünschte Wirkung war ein Erythem, während andere Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rash, Schuppen, Papeln, Juckreiz, Vesikel oder Ödeme) seltener beobachtet wurden. Ein mildes Erythem wurde üblicherweise an der Applikationsstelle selbst beobachtet, während milder Juckreiz und Rash am häufigsten um die Applikationsstelle herum auftraten.
Kontaktsensibilisierung
Wie bei jeder topischen Anwendung kann es auch unter Estragest TTS in sehr seltenen Fällen zu einer Kontaktsensibilisierung durch eine der Komponenten des Pflasters kommen. In einem solchen Fall sollte die betroffene Patientin darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.
Angioödeme
Estrogene können Symptome von Angioödemen hervorrufen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.
Andere Erkrankungen
Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
Obwohl der heutige Kenntnisstand darauf hinweist, dass Estrogene einschliesslich transdermal appliziertem Estradiol und niedrige Dosierungen eines transdermalen Gestagens den Kohlehydratstoffwechsel nicht beeinträchtigen, sollten – bis weitere Informationen vorliegen – Frauen mit Diabetes mellitus zu Beginn der Therapie engmaschig kontrolliert werden.
Frauen mit Hypertriglyzeridämie sollten während einer Estrogen- oder HRT engmaschig überwacht werden, da unter einer oralen Estrogentherapie seltene Fälle einer deutlichen Erhöhung der Plasmatriglyzeride, die zu Pankreatitis führten, beschrieben wurden.
Eine exogene Östroqenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Ostrogenpräparates (wie Estragest TTS) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
Die Frauen sollten darüber informiert werden, dass Estragest TTS weder ein Mittel zur Empfängnisverhütung noch zur Wiederherstellung der Fertilität ist.
InteraktionenDie Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen kann durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen erhöht werden, die arzneistoffmetabolisierende Enzyme, insbesondere CYP450 Enzyme, induzieren können. Dazu gehören Antikonvulsiva (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital), Meprobamat, Phenylbutazon und Antiinfektiva (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Nevirapin, Efavirenz).
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Proteaseinhibitoren (z.B. Ritonavir und Nelfinavir), die als starke Inhibitoren von CYP450 bekannt sind, jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften aufweisen.
Auch pflanzliche Arzneimittel, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, können die Metabolisierung von Estrogenen und Gestagenen induzieren.
Eine erhöhte Metabolisierung der Estrogene und Gestagene kann klinisch zu einer verminderten Wirksamkeit und zu Veränderungen des uterinen Blutungsmusters führen.
Bei transdermaler HRT wird der First-pass Effekt in der Leber umgangen. Transdermal applizierte Estrogene und Gestagene werden deshalb durch Enzyminduktoren möglicherweise weniger beeinflusst als oral eingenommene Hormone.
Schwangerschaft/StillzeitDie Anwendung von Estragest TTS ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und ein Arzt zu konsultieren.
Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Estrogene und Kombinationen aus Estrogenen und Gestagenen versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.
Die Anwendung des Arzneimittels während der Stillzeit ist kontraindiziert, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenDie unerwünschten Wirkungen bei Frauen unter Estragest TTS in klinischen Studien entsprechen denjenigen anderer transdermal applizierten HRT Präparate.
Häufigkeiten
Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1000 <1/100), selten (≥1/10’000 <1/1000), sehr selten (<1/10’000), unbekannt.
Neoplasmen
Gelegentlich: Brustkrebs.
Immunsystem
Sehr selten: Anaphylaktoide Reaktionen.
Unbekannt: Überempfindlichkeit.
Stoffwechsel
Gelegentlich: Gewichtsveränderungen.
Psychiatrische Störungen
Unbekannt: Depression, Nervosität, Affektlabilität, beeinträchtigte Libido.
Nervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Migräne.
Gelegentlich: Schwindel.
Herz/Gefässe
Gelegentlich: Herzklopfen.
Selten: Thromboembolische Ereignisse, variköse Venen, Hypertonie.
Gastrointestinalltrakt
Häufig: Übelkeit, Bauchschmerzen.
Selten: Völlegefühl.
Sehr selten: asymptomatische Leberfunktionsstörung (z.B. Transaminaseerhöhung), cholestatischer Ikterus.
Unbekannt: Erbrechen, Diarrhö, Erkrankungen der Gallenblase (Cholelithiasis, Cholecystitis), Dyspepsie.
Haut und subkutanes Gewebe
Gelegentlich: Hautausschlag, Ekzem, Akne, allergische Kontaktdermatitis, reversible Pigmentierung nach Abklingen der entzündlichen Reaktion, generalisierter Pruritus und Exanthem.
Unbekannt: Haarausfall, Chloasma.
Muskelskelettsystem
Selten: Schmerzen in den Extremitäten.
Unbekannt: Rückenschmerzen.
Reproduktionssystem und Brust
Sehr häufig: Brustspannen (ca. 23%).
Häufig: Spotting, uterine Hämorrhagie, Endometriumhyperplasie.
Unbekannt: Myome des Uterus, Brustschmerzen, empfindliche Brüste.
Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Sehr häufig: transientes Erythem und Irritation an der Applikationsstelle mit oder ohne Pruritus (ca. 20%).
Gelegentlich: Ödeme.
Nicht bekannt: andere Reaktionen an der Applikationsstelle wie Rash. Schuppung, Papeln, Ödem, Vesikel.
Andere unerwünschte Wirkungen wurden im Zusammenhang mit Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapien berichtet: maligne und benigne estrogenabhängige Neoplasmen (z.B. Endometriumkarzinom), Schlaganfall, Myokardinfarkt, Demenz, Veränderung der Zusammensetzung der Tränenflüssigkeit, trockenes Auge.
ÜberdosierungInfolge der Anwendungsart ist eine Überdosierung von Estradiol oder NETA unwahrscheinlich, kann jedoch ggf. durch Entfernen des Pflasters rasch behoben werden.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code: G03FA01
Galenische Form
Transdermales Pflaster: Estragest TTS ist ein dünnes, rundes, aus mehreren Schichten aufgebautes, durchsichtiges, transdermales therapeutisches System (TTS). Das transdermale Pflaster wird auf eine intakte Hautstelle appliziert. Das Wirkstoffreservoir ist eingesiegelt zwischen einer Abdeckfolie und einer Kontrollmembran, welche die kontinuierliche Abgabe von Estradiol und NETA durch die Haftschicht an die Haut steuert. Die Wirkstoffe dringen durch die Haut und gelangen direkt in die Blutbahn.
Estradiol
Der Angriffsort für die metabolischen Wirkungen der Estrogene liegt, wie der aller Steroidhormone, intrazellulär. In den Zellen der Erfolgsorgane bilden die Estrogene mit einem spezifischen Rezeptor einen Komplex, der die Gentranskription und nachfolgende Proteinsynthese anregt. Solche Rezeptoren wurden in verschiedenen Organen nachgewiesen wie z.B. Hypothalamus, Hypophyse, Vagina, Urethra, Uterus, Brust und Leber sowie in Osteoblasten.
Estradiol, das vorwiegend vom Ovarfollikel gebildet wird, ist das wirksamste Estrogen.
Der postmenopausale Ausfall des ovariellen Estradiols führt bei vielen Frauen zu vasomotorischen Symptomen (Hitzewallungen), Schlafstörungen und einer progredienten Urogenitalatrophie. Diese Störungen können durch Estrogensubstitution grösstenteils behoben werden.
Norethisteronacetat
NETA ist ein starkes Gestagen, das im Wesentlichen die biologischen Effekte des endogen gebildeten Progesterons nachahmt. NETA wird in der Haut zu Norethisteron (NET) hydrolisiert, welches das wirksame Hormon im Blutkreislauf ist.
Gestagene verringern die Anzahl der Estradiolrezeptoren in den Zielorganen und induzieren das Enzym 17Beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase, durch das die lokale Oxydation von Estradiol zu Estron erfolgt, einem Metaboliten mit geringerer Estrogenwirkung.
Zu den Hauptzielorganen der Gestagene gehört der Uterus. Gestagene induzieren eine sekretorische Transformation und Abstossung des unter Estrogeneinfluss proliferierten Endometriums.
Bei der Mehrzahl der Frauen ist transdermal appliziertes NETA aufgrund des Wegfalls des Firstpass Metabolismus in niedrigeren Dosen wirksam, als oral verabreichtes.
Klinische Studien
Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie bei etwa 2× 60 Frauen mit einem Durchschnittsalter von 57 Jahren und 8 Jahren Postmenopause-Status ergab bei gleichzeitiger Gabe von mindestens 1 g elementarem Ca++ pro Tag folgende Resultate: Die Anwendung von Estragest TTS während 24 Monaten zeigte im Vergleich zu den Ausgangswerten und gegenüber einer Abnahme bei postmenopausalen Frauen der Placebo-Gruppe eine signifikante Erhöhung der Knochenmineraldichte (BMD) der Lendenwirbelsäule (L2–L4), des Oberschenkels, des Trochanters, der intertrochantären Region und der gesamten Hüfte. Die Unterschiede in der BMD der Lendenwirbelsäule (L2–L4) und in Regionen der Hüfte waren bereits nach 6 Monaten Therapie signifikant.
Die Wirksamkeit von Estragest TTS zur postmenopausalen Osteoporose-Prophylaxe in den ersten Jahren nach der Menopause wurde nicht untersucht.
PharmakokinetikAbsorption
Nach der ersten Applikation des Estragest TTS Pflasters steigen die Estradiol- und Norethisteron-Serumspiegel innerhalb von 4 Tagen auf ein Maximum. Unter zweimal wöchentlicher Applikation fluktuierten die durchschnittlichen Steady-state-Spiegel zwischen 45 und 20 pg/ml für Estradiol und zwischen 350 und 195 pg/ml für NET. Die Estradiol-Spiegel erreichten 24 h nach Abnahme des Pflasters den Ausgangswert und die NET-Spiegel fielen unter die Nachweisgrenze. Das E2/E1 (Estradiol/Estron) Verhältnis befand sich vor Beginn der Substitution im unteren postmenopausalen Bereich und stieg während der Behandlung auf durchschnittliche prämenopausale Werte.
Bei wiederholter Applikation von Estragest TTS befanden sich die Estradiol- und NET-Plasmaspiegel im gleichen Bereich wie nach einmaliger Anwendung, was darauf hinweist, dass sich kein Hautdepot aufbaut.
NETA, aus dem kombinierten Estragest TTS Pflaster freigesetzt, wird in grossem Umfang von Esterasen während der Diffusion durch die Haut hydrolysiert. Die Hydrolysierung findet auch im Blut und praktisch in allen Organen statt. Das Produkt der Spaltung, NET, ist das im Körper zirkulierende, wirksame Hormon. Die Haut ist die Barriere, die die Aufnahmerate von NETA und NET limitiert, da der Flux von NETA aus dem transdermalen therapeutischen System (TTS) in vitro um einiges höher ist, als derjenige von NETA/NET durch die Epidermis.
Die interindividuelle Variabilität der NETA/NET Aufnahme ist dennoch gering. Die Abgaberate von Estradiol wird dagegen hauptsächlich vom TTS kontrolliert.
Metabolismus
Estradiol
Transdermal verabreichtes Estradiol unterliegt denselben Stoffwechselwegen wie endogenes Estradiol.
Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate): sie sind wesentlich weniger aktiv als Estradiol. Die Cytochrom 450 Isoformen CYP1A2 und CYP3A4 katalysieren die Hydroxylation von Estradiol zu Estriol. Estriol wird beim Menschen glukoroniert durch UGT1A1 und UGT2B7.
Die metabolische Plasma-Clearance reicht von 650 bis 900 l/d/m².
Norethisteronacetat
Norethisteronacetat (NET) wird primär in der Leber metabolisiert durch eine Reduktion der Alpha, Beta-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydroxysteroiden ist das 5Beta, 3Alpha-Hydroxyderivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden weiter metabolisiert zu Konjugaten (Glukuronide, Sulfate).
Elimination
Estradiol
Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ungefähr eine Stunde. Die Estrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Norethisteronacetat
NET wird in konjugierter Form über Urin und Fäzes ausgeschieden. Die Plasma-Clearance beträgt nach oraler Verabreichung von NETA insgesamt 340 l/d/m², die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 6–8 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen:
Die Pharmakokinetik von Estragest TTS wurde bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und NET zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Langfristig andauernde Gaben von natürlichen und synthetischen Estrogenen bei bestimmten Tierspezies erhöhte die Häufigkeit von Mamma-, Uterus, Cervix-, Vaginal-, Testis- und Hepatozellulärkarzinomen. Langfristig andauernde Gaben von Norethisteron bei bestimmten Tierspezies erhöhte die Häufigkeit von Hypophysen- und Ovarialkarzinomen bei weiblichen Tieren und die Häufigkeit von Mamma- und Hepatozellulärkarzinomen bei männlichen Tieren.
Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität in Ratten. NET zeigte im Tierexperiment nach hohen Dosen eine virilisierende Wirkung auf weibliche Feten. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten keinen Hinweis auf eine teratogene Wirkung.
Sonstige HinweiseInkompatibilitäten
Ultraviolettes Licht (z.B. Sonnenlicht).
Unter Einwirkung von ultraviolettem Licht wird das im Estragest TTS Pflaster enthaltene Estradiol und NETA abgebaut. Die Pflaster sind daher nicht dem Sonnenlicht auszusetzen. Sie sollten sofort nach der Entnahme aus dem Siegelbeutel auf eine Hautstelle geklebt werden, die von der Kleidung bedeckt ist.
Beeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen, wie biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von (Carrier-) Proteinen und Lipid-Lipoproteinfraktionen, Parameter des Kohlenhydratstoffwechsels sowie der Blutgerinnung und Fibrinolyse. Diese Änderungen bewegen sich im Allgemeinen innerhalb des entsprechenden Normbereichs.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Estragest TTS soll nicht über 25 °C gelagert werden.
Pflaster, welche aus ihrem Schutzbeutel herausgenommen wurden, müssen vor direkter Sonneneinwirkung geschützt werden.
Hinweise
Estragest TTS Systeme sind einzeln in einem hitzeversiegelten Beutel verpackt.
Gebrauchte wie ungebrauchte Estragest TTS Pflaster sind ausserhalb der Reichweite und Sicht von Kindern aufzubewahren.
Zulassungsnummer54679 (Swissmedic).
PackungenEstragest TTS 8. (B)
Estragest TTS 24. (B)
ZulassungsinhaberinNovartis Pharma Schweiz AG, Bern.
Stand der InformationJuni 2011.
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