Pharmakokinetik

Absorption
Nach der ersten Applikation des Estragest TTS Pflasters steigen die Estradiol- und Norethisteron-Serumspiegel innerhalb von 4 Tagen auf ein Maximum. Unter zweimal wöchentlicher Applikation fluktuierten die durchschnittlichen Steady-state-Spiegel zwischen 45 und 20 pg/ml für Estradiol und zwischen 350 und 195 pg/ml für NET. Die Estradiol-Spiegel erreichten 24 h nach Abnahme des Pflasters den Ausgangswert und die NET-Spiegel fielen unter die Nachweisgrenze. Das E2/E1 (Estradiol/Estron) Verhältnis befand sich vor Beginn der Substitution im unteren postmenopausalen Bereich und stieg während der Behandlung auf durchschnittliche prämenopausale Werte.
Bei wiederholter Applikation von Estragest TTS befanden sich die Estradiol- und NET-Plasmaspiegel im gleichen Bereich wie nach einmaliger Anwendung, was darauf hinweist, dass sich kein Hautdepot aufbaut.
NETA, aus dem kombinierten Estragest TTS Pflaster freigesetzt, wird in grossem Umfang von Esterasen während der Diffusion durch die Haut hydrolysiert. Die Hydrolysierung findet auch im Blut und praktisch in allen Organen statt. Das Produkt der Spaltung, NET, ist das im Körper zirkulierende, wirksame Hormon. Die Haut ist die Barriere, die die Aufnahmerate von NETA und NET limitiert, da der Flux von NETA aus dem transdermalen therapeutischen System (TTS) in vitro um einiges höher ist, als derjenige von NETA/NET durch die Epidermis.
Die interindividuelle Variabilität der NETA/NET Aufnahme ist dennoch gering. Die Abgaberate von Estradiol wird dagegen hauptsächlich vom TTS kontrolliert.
Metabolismus
Estradiol
Transdermal verabreichtes Estradiol unterliegt denselben Stoffwechselwegen wie endogenes Estradiol.
Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron und deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate): sie sind wesentlich weniger aktiv als Estradiol. Die Cytochrom 450 Isoformen CYP1A2 und CYP3A4 katalysieren die Hydroxylation von Estradiol zu Estriol. Estriol wird beim Menschen glukoroniert durch UGT1A1 und UGT2B7.
Die metabolische Plasma-Clearance reicht von 650 bis 900 l/d/m².
Norethisteronacetat
Norethisteronacetat (NET) wird primär in der Leber metabolisiert durch eine Reduktion der Alpha, Beta-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydroxysteroiden ist das 5Beta, 3Alpha-Hydroxyderivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden weiter metabolisiert zu Konjugaten (Glukuronide, Sulfate).
Elimination
Estradiol
Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Estradiol aus dem Plasma beträgt ungefähr eine Stunde. Die Estrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Norethisteronacetat
NET wird in konjugierter Form über Urin und Fäzes ausgeschieden. Die Plasma-Clearance beträgt nach oraler Verabreichung von NETA insgesamt 340 l/d/m², die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 6–8 h.
Kinetik spezieller Patientengruppen:
Die Pharmakokinetik von Estragest TTS wurde bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz nicht untersucht.