Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Jeder Hormonersatztherapie (HRT) sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risikoverhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden.
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Falls eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen vorliegt, früher vorlag und/oder sich während einer Schwangerschaft oder einer vorausgehenden Hormonbehandlung verschlechtert hat, muss die Patientin engmaschig überwacht werden. Dies gilt auch für den Fall, dass eine der nachfolgend genannten Erkrankungen oder Situationen im Laufe der aktuellen Therapie mit Estragest TTS auftritt bzw. sich verschlechtert: Leiomyom des Uterus; Endometriose; Endometriumhyperplasie, thromboembolische Erkrankungen, Hypertonie, Herzinsuffizienz, Migräne oder schwere Kopfschmerzen, Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligunq. Lebererkrankunqen (z.B. Leberadenom), Cholelithiasis (und andere Erkrankungen der Gallenblase), hormoninduzierter Ikterus (z.B. Schwangerschaftsikterus), generalisierter Pruritus, Nierenerkrankungen, svstemischer Lupus erythematodes (SLE), Asthma, Epilepsie. Otosklerose.
Falls während einer HRT eine Verschlechterung einer der genannten Erkrankungen oder Risikofaktoren auftritt oder der Verdacht darauf besteht, sollte das individuelle Nutzen-Risiko-Verhältnis für die HRT neu bewertet werden.
Gründe zum sofortigen Absetzen der Therapie
Die Therapie sollte in den folgenden Fällen abgebrochen werden: Gelbsucht oder Verschlechterung der Leberfunktion, signifikanter Blutdruckanstieg, Neuauftreten von migräneartigen Kopfschmerzen, Schwangerschaft, oder falls eine der unter «Kontraindikationen» genannten Bedingungen eintritt.
Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Alle behandelten Frauen sollten daher darauf hingewiesen werden, eventuelle Veränderungen an der Brust umgehend ihrem Arzt mitzuteilen. Neben der monatlichen Selbstuntersuchung der Brust sollten vor Beginn einer HRT sowie unter Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt erfolgen. Abhängig vom Alter und eventuell vorliegenden zusätzlichen Risikofaktoren sollte ggf. auch eine Mammographie durchgeführt werden.
Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1,35 (95% CI 1,21–1,49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.
Der noch andauernde Arm der WHI Studie mit einer kombinierten HRT zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5,6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,02–1,50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0,77 [95% CI 0,59–1,01]).
Die Million Woman Study, eine nicht-randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1’084’110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55,9 Jahre. Die Hälfte der Frauen erhielt vor und/oder zum Zeitpunkt des Studienantrittes eine HRT, die übrigen Frauen wurden nie mit HRT behandelt. Es wurden 9364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2,6 bzw. 4,1 Jahren. Frauen, die bei der Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1,66, [95% CI 1,58–1,75]) und möglicherweise in geringerem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1,22 [95% CI 1,00–1,48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestaqen Therapie gesehen (2,00 [1,88–2,12]). Für eine Estroqen Monotherapie betrug das relative Risiko 1,30 [95% CI 1,21–1,40]. Die Resultate fielen für verschiedene Estroqene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichunqswege sowie für kontinuierliche und seguentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
Nach Absetzen der Therapie war das Risiko regredient (letzte Anwendung vor <5 Jahren: relatives Risiko 1,04 [95% CI 0,95–1,12]).
Endometriumkarzinom
Das Risiko eines Endometriumkarzinoms bei Frauen mit einem intakten Uterus ist unter Monotherapie mit Estrogenen grösser als bei unbehandelten Frauen und scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogen-Dosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen.
Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estroqenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
Eine ärztliche Überwachung aller Frauen, die eine HRT anwenden, ist erforderlich. Alle Fälle von abnormalen Blutungen (unregelmässige, starke oder persistierende Blutungen) einschliesslich Spotting (Schmierblutungen) müssen mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich einer histologischen Untersuchung des Endometriums) abgeklärt werden, um eine organische Ursache bzw. einen malignen Befund auszuschliessen.
Ovarialkarzinom
Einige epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine Langzeittherapie mit einem Estrogen-Monopräparat mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Ovarialkarzinomen verbunden ist. Im Gegensatz dazu zeigte die WHI Studie bei der kombinierten HRT (konjugiertes Estrogen und MPA) keine signifikante Erhöhung des Ovarialkarzinom-Risikos unter kombinierter HRT.
Vorsicht ist geboten, wenn Risikofaktoren für estrogenabhängige Tumore (z.B. Brustkrebs bei Verwandten ersten Grades) vorliegen.
Hysterektomierte Frauen, die für eine postmenopausale Hormontherapie in Frage kommen, sollten eine Estrogen-Monotherapie erhalten, sofern keine andere Therapie indiziert ist (z.B. bei Endometriose).
Koronare Herzkrankheit und Schlaganfall
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen.
Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI Studien) oder Sekundärprophylaxe (HERS II Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die grossen, prospektiven, Placebo-kontrollierten, ran­domisierten Women’s Health Initiative (WHI) Studien, zeigten bei mehr als 8000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studieneinschluss 50 bis 79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5,2 Jahren erhielten, ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse gegenüber Placebo (relatives Risiko 1,24 [95% CI 1,00–1,54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10’000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, relatives Risiko 1,81 (95% CI 1,09–3,01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause seit <10 Jahren, relatives Risiko 0,89; Menopause 10 bis 19 Jahre, relatives Risiko 1,22; Menopause ≥20 Jahre, relatives Risiko 1,71). Ebenso war in den WHI Studien das cerebrovaskuläre Risiko unter kombinierter Estrogen-Gestagen Therapie erhöht (relatives Risiko 1,31 [95% CI 1,02–1,68]).
Im Estrogen-Monotherapie-Arm in einer der WHI-Studien wurden hysterektomierte Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren mit konjugierten equinen Estrogenen (0,625 mg/d) oder mit Placebo behandelt (n= 10’739). Die durchschnittliche Verlaufsbeobachtung betrug 6,8 Jahre. Unter Estrogen-Monotherapie war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko ersichtlich (relatives Risiko 0,91 [95% CI 0,75–1,12]). Hingegen war das Risiko für einen cerebrovaskulären Insult erhöht (relatives Risiko 1,39 [95% CI 1,10–1,77]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, placebokontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studienabschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und MPA während durchschnittlich 4,1 Jahren (HERS) und 2,7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0,99 (95% CI 0,84–1,17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1,52 [95% CI 1,01–2,29]).
Obwohl heute noch unklar ist, inwieweit die Resultate dieser beiden Studien auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt vor der Verschreibung einer HRT berücksichtigt werden. Bei Frauen, welche bereits vorbestehende Risikofaktoren für das Auftreten von zerebro- oder kardiovaskulären Ereignissen aufweisen, sollten womöglich andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Thromboembolische Erkrankungen
Estrogen oder kombinierte Estrogen-Gestagen-Substitutionstherapien sind mit einem erhöhten Risiko für eine venöse Thromboembolie (VTE) verbunden. z.B. tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie.
Einige kontrollierte randomisierte Studien (z.B. WHI, HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung anwandten.
Der noch andauernde Arm der WHI-Studie mit einer kombinierten HRT zeigte eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Das absolute Zusatzrisiko bei den mit Hormonsubstitution behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10’000 Personenjahre (15 vs 7), das relative Risiko 2,13 (95% CI 1,39–3,25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der Fälle von VTE während eines Zeitraums von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre durchführen, treten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe von 50 bis 59 Jahren und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle von VTE für die Altersgruppe von 60 bis 69 Jahren pro 1000 Frauen auf.
Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1,47 [95% CI 0,87–2,47], jenes einer Lungenembolie 1,34 [95% CI 0,70–2,55].
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht einer thromboembolischen Erkrankung muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Wo möglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.
Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen eine entsprechende Anamnese oder Familienanamnese mit thromboembolischen Erkrankungen, Rauchen, Adipositas (BMI: >30 kg/m²) und systemischen Lupus erythematodes (SLE).
Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.
Hingegen gibt es keinen Konsens über die mögliche Rolle von Varizen bei der Entwicklung von venösen Thromboembolien.
Eine Anamnese mit wiederholten spontanen Aborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung der HRT kontraindiziert.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma erhöht sein.
Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen vorzubeugen.
Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT, falls möglich, einige Wochen vor dem Eingriff in Betracht gezogen werden. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Demenz
In der Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden über 2000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und MPA behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht. Zudem wurden 1464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5,2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und MPA noch die Estrogenmonotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2,05 [95% CI 1,21–3,48]). Das bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10’000 behandelte Frauen.
Obschon noch unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose
HRT Präparate sollten nur dann zur Prävention der Osteoporose eingesetzt werden, wenn alternative Therapien nicht in Frage kommen oder die Patientin gleichzeitig an behandlungsbedürftigen postmenopausalen Symptomen leidet. In jedem Fall muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis vor jeder Behandlung und regelmässig während der Behandlung evaluiert werden.
Lokale Verträglichkeit
Basierend auf Patientenberichten war die lokale Verträglichkeit bei den meisten Patienten gut. Häufigste unerwünschte Wirkung war ein Erythem, während andere Reaktionen an der Applikationsstelle (wie Rash, Schuppen, Papeln, Juckreiz, Vesikel oder Ödeme) seltener beobachtet wurden. Ein mildes Erythem wurde üblicherweise an der Applikationsstelle selbst beobachtet, während milder Juckreiz und Rash am häufigsten um die Applikationsstelle herum auftraten.
Kontaktsensibilisierung
Wie bei jeder topischen Anwendung kann es auch unter Estragest TTS in sehr seltenen Fällen zu einer Kontaktsensibilisierung durch eine der Komponenten des Pflasters kommen. In einem solchen Fall sollte die betroffene Patientin darauf hingewiesen werden, dass es bei fortgesetztem Kontakt mit der auslösenden Substanz zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion kommen kann.
Angioödeme
Estrogene können Symptome von Angioödemen hervorrufen oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.
Andere Erkrankungen
Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Deshalb müssen Frauen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
Obwohl der heutige Kenntnisstand darauf hinweist, dass Estrogene einschliesslich transdermal appliziertem Estradiol und niedrige Dosierungen eines transdermalen Gestagens den Kohlehydratstoffwechsel nicht beeinträchtigen, sollten – bis weitere Informationen vorliegen – Frauen mit Diabetes mellitus zu Beginn der Therapie engmaschig kontrolliert werden.
Frauen mit Hypertriglyzeridämie sollten während einer Estrogen- oder HRT engmaschig überwacht werden, da unter einer oralen Estrogentherapie seltene Fälle einer deutlichen Erhöhung der Plasmatriglyzeride, die zu Pankreatitis führten, beschrieben wurden.
Eine exogene Östroqenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Ostrogenpräparates (wie Estragest TTS) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
Die Frauen sollten darüber informiert werden, dass Estragest TTS weder ein Mittel zur Empfängnisverhütung noch zur Wiederherstellung der Fertilität ist.