Pharmakokinetik

Absorption
Estradiol und NETA werden über das Dosierungsintervall konstant aus dem Pflaster abgegeben.
Estradiol: nach Applikation eines Estalis transdermalen Pflasters liegen die Estradiol-Serumkonzentrationen sowie die Estron-/Estradiolverhältnisse im selben Bereich wie bei prämenopausalen Frauen in der früh- (Estradiol >40 pg/ml) bis mittelfollikulären Phase. Diese Konzentrationen werden während einer durchgehenden Applikationsdauer von 84-96 h aufrechterhalten.
Nach wiederholter Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) betrugen die durchschnittlichen Estradiol-Serumkonzentrationen im Steady state 52 pg/ml resp. 46 pg/ml. Während der Applikationsdauer lagen die mittleren minimalen Serumkonzentrationen bei 46 pg/ml resp. 30 pg/ml.
Norethisteronacetat: wiederholte Applikation von Estalis (50/250 µg/d resp. 50/140 µg/d) ergab durchschnittliche Norethisteron-Serumkonzentrationen im Steady-state von 832 pg/ml resp. 492 pg/ml.
Am Ende der Applikationsdauer betrugen die mittleren Norethisteron-Serumkonzentrationen 681 pg/ml resp. 393 pg/ml. NETA weist im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Absorptionskinetik auf. Nach Entfernen des Pflasters nehmen die Norethisteron-Serumkonzentrationen rasch ab und liegen nach 48 h unter 50 pg/ml.
Distribution
Estradiol liegt im Serum überwiegend gebunden an Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und Albumin vor.
Norethisteronacetat ist im Plasma zu ca. 90% an SHBG und Albumin gebunden. Nach mehrmaliger Applikation erfolgte keine nennenswerte Kumulation von Estradiol und Norethisteron im systemischen Kreislauf.
Metabolismus
Estradiol: transdermal verabreichtes Estradiol unterliegt denselben Stoffwechselwegen wie endogenes Estradiol. Es wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die wichtigsten Metaboliten sind Estriol und Estron sowie deren Konjugate (Glukuronide, Sulfate); sie sind wesentlich weniger aktiv als Estradiol. Die Cytochrom 450-Isoformen CYP3A4 und CYP1A2 katalysieren die Hydroxylierung von Estradiol zu Estriol. Estriol wird beim Menschen glukuroniert durch UGT1A1 und UGT2B7. Transdermal appliziertes Estradiol wird nur zu einem geringen Teil in der Haut metabolisiert und umgeht den First-Pass-Effekt.
Norethisteronacetat: NETA wird primär in der Leber metabolisiert durch eine Reduktion der Alpha, Beta-ungesättigten Ketogruppe in Ring A des Moleküls. Von den vier möglichen stereoisomeren Tetrahydroxysteroiden ist das 5Beta, 3Alpha-Hydroxyderivat der Hauptmetabolit im Plasma. Diese Verbindungen werden weiter metabolisiert zu Konjugaten (Glukuronide, Sulfate).
Elimination
Estradiol und seine Metaboliten werden hauptsächlich über den Urin ausgeschieden. Estradiol weist eine Eliminationshalbwertszeit von 2-3 h auf. Die Östrogenmetaboliten unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf.
Norethisteronacetat wird in konjugierter Form über Urin und Fäzes mit einer Halbwertszeit von 6-8 Stunden ausgeschieden.