ZusammensetzungWirkstoffe
Estradiolum (ut Estradiolum hemihydricum), Norethisteroni acetas.
Hilfsstoffe
Lactosum monohydricum 37 mg, Maydis amylum, Copovidonum, Talcum, Magnesii stearas, Hypromellosum, Triacetinum (E 1518).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten·Kontinuierliche Hormonersatztherapie (HRT) zur Behandlung von Estrogenmangelerscheinungen in der Postmenopause, wie zum Beispiel Hitzewallungen, Schlafstörungen, urogenitalen Beschwerden (Atrophie der Scheide und des äusseren Genitals, Kohabitationsbeschwerden, Harninkontinenz) bei nicht-hysterektomierten Patientinnen. Bei Patientinnen ohne vasomotorische Symptomatik beseitigt Activelle weder Stimmungsschwankungen noch depressive Zustände. Bei Patientinnen, bei welchen ausschliesslich urogenitale Beschwerden ohne gleichzeitige andere behandlungsbedürftige Estrogenmangelerscheinungen vorliegen, sollte eine topische Estrogentherapie durchgeführt und auf eine systemische HRT verzichtet werden.
·Vorbeugung oder Verzögerung einer durch Estrogenmangel induzierten Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit hohem Frakturrisiko, für die eine Behandlung mit anderen zur Prävention der Osteoporose zugelassenen Arzneimitteln nicht in Frage kommt, oder bei Frauen, die gleichzeitig an behandlungsbedürftigen Symptomen des Estrogenmangels leiden.
Die Erfahrung bei der Behandlung von Frauen über 65 Jahren ist beschränkt.
Dosierung/AnwendungActivelle ist eine kontinuierlich kombinierte Hormonersatztherapie (HRT).
1 Filmtablette Activelle wird täglich ohne Unterbrechung, möglichst um die gleiche Uhrzeit, gemäss Kalenderpackung oral eingenommen.
Für die Behandlung postmenopausaler Symptome ist die niedrigstwirksame Dosis und die kürzestmögliche Therapiedauer anzuwenden.
Wird Activelle zur Prophylaxe der postmenopausalen Osteoporose eingesetzt, ist auf eine ausreichende Calciumzufuhr zu achten.
Beginn der Einnahme
Bei Frauen mit Amenorrhoe, die bisher keine HRT verwendet haben, oder bei Frauen, welche zuvor ein anderes kontinuierlich kombiniertes Präparat eingenommen haben, kann mit der Anwendung von Activelle zu jedem beliebigen Zeitpunkt begonnen werden. Bei Frauen, die von einer sequentiellen HRT-Therapie umgestellt werden, sollte die Behandlung sofort nach dem Ende der Entzugsblutung angefangen werden.
Das Verschwinden der menopausalen Symptome wird bei den meisten Frauen während den ersten Behandlungswochen erreicht. Die Wahl einer höheren Dosierung ist dann angezeigt, falls die Symptome nach 3 Behandlungsmonaten nicht zufriedenstellend eingedämmt werden konnten.
Vergessene Einnahme
Falls die Einnahme vergessen wurde, sollte sie so rasch wie möglich nachgeholt werden. Sind jedoch seit dem vergessenen Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden vergangen, soll auf eine nachträgliche Einnahme verzichtet und zum üblichen Einnahmezeitpunkt mit der nächsten vorgesehenen Dosis fortgefahren werden.
Die Wahrscheinlichkeit von Durchbruch- und Schmierblutungen kann durch das Vergessen einer Dosis erhöht werden.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patientinnen
Es liegen keine Daten vor, die darauf hindeuten, dass bei älteren Patientinnen eine Anpassung der Dosis erforderlich wäre.
Kinder und Jugendliche
In dieser Altersgruppe ist Activelle nicht indiziert.
Niereninsuffizienz
Activelle wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht, und es können keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.
Leberinsuffizienz
Activelle wurde bei Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Bei Frauen mit schweren Lebererkrankungen ist Activelle kontraindiziert.
Kontraindikationen·bestehendes oder früheres Mammakarzinom bzw. Verdacht auf Mammakarzinom
·bestehende oder frühere Sexualhormon-abhängige maligne Tumoren bzw. ein entsprechender Verdacht (z.B. Endometriumkarzinom)
·unbehandelte Endometriumhyperplasie
·nicht abgeklärte Genitalblutung
·bestehende oder frühere benigne oder maligne Lebertumore
·akute oder chronische Lebererkrankungen mit erhöhten Transaminasen
·bestehende oder frühere venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie)
·bestehende oder erst kurze Zeit zurückliegende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Angina pectoris, Myokardinfarkt, Schlaganfall)
·Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Erkrankungen wie bekannte Thrombophilie (z.B. Protein C-, Protein S- oder Antithrombin-Mangel) (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
·Porphyrie
·Schwangerschaft/Stillzeit
·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder Hilfsstoffen
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenMedizinische Untersuchungen
Jeder HRT sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung (einschliesslich Mammae) vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Art und Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollten sich an der individuellen Risikosituation der Patientin orientieren. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigstwirksame Dosis und kürzestmögliche Behandlungsdauer gewählt werden. Die Hormonsubstitution sollte nur fortgesetzt werden, solange der Nutzen das Risiko für die einzelne Patientin überwiegt.
Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch
Die Therapie ist bei Auftreten einer Kontraindikation sowie in den folgenden Situationen abzubrechen:
·Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht hierauf; hierzu gehören auch:
·erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen
·plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust
·plötzliche Hörstörungen
·klinisch relevanter Blutdruckanstieg
·Ikterus, Hepatitis oder Verschlechterung der Leberfunktion
·erkennbares Wachstum von Myomen
·Zunahme epileptischer Anfälle
·schwere depressive Zustände
·Schwangerschaft
Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern
Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Activelle wieder auftreten oder sich verschlechtern könnten:
·Risikofaktoren für Sexualhormon-abhängige Tumoren, z.B. Auftreten von Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades
·benigne Brustveränderungen
·Endometriumhyperplasie in der Anamnese (siehe unten)
·Leiomyome oder Endometriose
·Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen (siehe unten)
·Migräne oder (starke) Kopfschmerzen
·Hypertonie
·Diabetes mellitus mit oder ohne vaskuläre Beteiligung
·Fettstoffwechselstörungen
·Lebererkrankungen (z.B. Leberadenome)
·Cholelithiasis
·Asthma
·Epilepsie
·Systemischer Lupus erythematodes
·schwere chronische Depression
·Chorea minor
·Otosklerose
Im Falle einer Verschlechterung oder bei erstmaligem Auftreten der nachfolgend aufgeführten Situationen oder Risikofaktoren sollte die individuelle Nutzen-Risiko-Analyse überprüft und gegebenenfalls die Therapie beendet werden.
Tumorerkrankungen
Brustkrebs
Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine HRT über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Das Risiko ist insbesondere bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren erhöht. In einer Metaanalyse von epidemiologischen Studien lag das relative Risiko bei Frauen, welche eine HRT während 5 oder mehr Jahren anwandten, bei 1.35 (95% CI 1.21-1.49). In einzelnen Studien wurde eine Risikoerhöhung aber auch bereits nach kürzerer Therapiedauer (1-4 Jahre) beobachtet. Dabei war im Allgemeinen die Risikoerhöhung unter einer kombinierten Estrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Estrogen-Monotherapie.
Bei allen Frauen sollten deshalb vor Beginn einer HRT sowie während der Behandlung jährlich Brustuntersuchungen durch den Arzt und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchgeführt werden. Die Anwenderinnen sollten darüber aufgeklärt werden, welche Veränderungen der Brüste sie ihrem Arzt bzw. ihrer Ärztin mitteilen müssen. Abhängig vom Alter und den jeweiligen Risikofaktoren kann zusätzlich eine Mammographie indiziert sein.
Zwei grosse Metaanalysen epidemiologischer Studien zeigten, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Die Zeit bis zur Rückkehr auf das altersentsprechende Grundrisiko ist dabei von der Dauer der vorherigen Anwendung der HRT abhängig. Bei einer Anwendungsdauer von mehr als 5 Jahren kann das Risiko nach dem Absetzen noch für 10 oder mehr Jahre erhöht sein.
Die Women's Health Initiative (WHI)-Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte unter kombinierter HRT mit konjugierten Estrogenen (CEE) und Medroxyprogesteronacetat (MPA) nach einer durchschnittlichen Behandlungszeit von 5.6 Jahren eine Zunahme von invasiven Mammakarzinomen in der Estrogen/Gestagen Gruppe im Vergleich zur Placebogruppe. Das relative Risiko (RR) betrug 1.24 (95% CI 1.02-1.50). Für die Estrogen-Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (RR 0.77 [95% CI 0.59–1.01]).
Die Million Women Study, eine nicht randomisierte Kohorten-Studie, rekrutierte 1'084'110 Frauen. Das durchschnittliche Alter der Frauen bei Eintritt in die Studie war 55.9 Jahre. Die Hälfte der Frauen wurde nie mit HRT behandelt. Es wurden 9'364 Fälle von invasivem Brustkrebs und 637 Todesfälle in Folge von Brustkrebs registriert nach einer durchschnittlichen Beobachtungszeit von 2.6 bzw. 4.1 Jahren. Frauen, die bei Aufnahme in die Studie eine HRT anwandten, zeigten ein höheres Risiko in Bezug auf Morbidität (1.66, [95% CI 1.58-1.75]) und möglicherweise in geringem Ausmasse auch für die Mortalität in Folge Brustkrebs (1.22 [95% CI 1.00-1.48]) verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewandt hatten. Das höchste Risiko wurde unter kombinierter Estrogen-Gestagen Therapie gesehen (2.00 [1.88-2.12]). Für eine Estrogen-Monotherapie betrug das relative Risiko 1.30 [95% CI 1.21-1.40].
Die Resultate fielen für verschiedene Estrogene und Gestagene, für unterschiedliche Dosierungen und Verabreichungswege sowie für kontinuierliche und sequentielle Therapie ähnlich aus. Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung.
Eine HRT, insbesondere eine kombinierte Estrogen-Gestagen-Therapie, erhöht die Dichte der mammographischen Bilder, was den radiologischen Nachweis von Mammakarzinomen in manchen Fällen beeinträchtigen kann.
Endometriumhyperplasie und Endometriumkarzinom
Das Risiko für das Auftreten einer Endometriumhyperplasie bzw. eines Karzinoms bei nicht-hysterektomierten Frauen ist erhöht, wenn über einen längeren Zeitraum Estrogene allein verabreicht werden. Das Risiko scheint von der Behandlungsdauer und der Estrogendosis abhängig zu sein. Das grösste Risiko scheint mit einer länger dauernden Anwendung einherzugehen. Es konnte gezeigt werden, dass bei Zugabe eines Gestagens zu einer Estrogenbehandlung das Risiko einer Endometriumhyperplasie, welche als Vorstufe des Endometriumkarzinoms gilt, herabgesetzt werden kann.
Ovarialkarzinom
Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine HRT mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinoms verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Estrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte HRT gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.
In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten Studie WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95% CI 0.75-2.66).
Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine HRT anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.
Lebertumore
In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Activelle enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.
Thromboembolische Erkrankungen
Koronare Herzkrankheit (KHK)
Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS II-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.
Die WHI-Studie zeigte bei mehr als 8'000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50-79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale Hormonersatztherapie mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1.24 [95% CI 1.00-1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10'000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT, RR 1.81 (95% CI 1.09-3.01). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre, RR 0.89; Menopause 10-19 Jahre, RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre, RR 1.71). Im Estrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75-1.12]).
Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1'300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre, SD 7 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Estrogenen und mit MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84-1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (relatives Risiko 1.52 [95% CI 1.01-2.29]).
Bei Frauen, welche bereits Risikofaktoren für das Auftreten kardiovaskulärer Ereignisse aufweisen, sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden.
Zu einer HRT mit Therapiebeginn in relativ frühem Lebensalter (beispielsweise vor dem 55. Lebensjahr) Iiegen nur Iimitierte Daten vor. Diese deuten darauf hin, dass das kardiovaskuläre Risiko unter einer HRT bei jüngeren Patientinnen mit kurzem Zeitabstand zur Menopause geringer sein könnte als in der in den o. g. Studien untersuchten (tendenziell älteren) Population.
Ischämischer Schlaganfall
In einer Subgruppe der WHI-Studie erhielten n=10'739 hysterektomierte Frauen im Alter von 50-79 Jahren entweder eine Monotherapie mit konjugierten equinen Estrogenen (0.625 mg/Tag) oder Placebo. Die durchschnittliche Beobachtungsdauer betrug 6.8 Jahre. Unter der HRT fand sich ein erhöhtes Risiko für zerebrovaskuläre Insulte (relatives Risiko 1.39 [95% CI 1.10-1.77]). Das erhöhte Risiko zeigte sich nach dem ersten Behandlungsjahr und blieb über die weitere Behandlungsdauer bestehen.
Das relative Risiko ist unabhängig vom Alter oder der Zeit seit der Menopause. Da das Grundrisiko für einen Schlaganfall jedoch stark vom Alter abhängt, erhöht sich das Gesamtrisiko bei Frauen unter einer HRT mit zunehmendem Alter.
Venöse Thromboembolien (VTE)
Eine HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) verbunden. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (HERS und WHI) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2- bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwendeten, im Vergleich zu Frauen, die nie eine solche Therapie erhalten hatten.
Die WHI-Studie zeigte insbesondere eine erhöhte Inzidenz von Lungenembolien. Die absolute Risikoerhöhung bei den mit HRT behandelten Frauen betrug 8 Fälle auf 10'000 Personenjahre (15 vs. 7), das relative Risiko 2.13 (95% CI 1.39-3.25).
Das erhöhte Risiko wurde nur bei Frauen unter HRT gefunden und bestand nicht bei früheren Anwenderinnen. Das Risiko scheint in den ersten Jahren der Anwendung höher zu sein.
Auch im Estrogen-Monotherapie-Arm der WHI-Studie war das Risiko einer venösen Thromboembolie tendenziell erhöht. Das relative Risiko einer tiefen Venenthrombose war 1.47 [95% CI 0.87-2.47], jenes einer Lungenembolie 1.34 [95% CI 0.70-2.55].
Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren für die Altersgruppe 50-59 Jahre auf 3 von 1'000 Frauen und für die Altersgruppe 60-69 Jahre auf 8 von 1'000 Frauen geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine HRT über 5 Jahre anwenden, treten pro 1'000 Frauen zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 50-59 Jahre und zwischen 5-15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60-69 Jahre auf.
Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Bei diesen Frauen muss das Nutzen-Risiko-Verhältnis sorgfältig abgewogen und wenn möglich andere Therapien in Betracht gezogen werden. Die Risikofaktoren für venöse Thromboembolien umfassen neben einer bekannten Thrombophilie (siehe «Kontraindikationen») eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese, Rauchen, Adipositas (BMI >30 kg/m2), maligne Erkrankungen und systemischen Lupus erythematodes. Darüber hinaus nimmt das Risiko für VTE mit dem Alter zu. Zur möglichen Bedeutung variköser Venen bei VTE ist die Datenlage unklar.
Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer HRT kontraindiziert.
Bei Frauen, welche eine Kombination von Risikofaktoren oder einen höheren Schweregrad eines einzelnen Risikofaktors aufweisen, sollte berücksichtigt werden, dass das Risiko überadditiv erhöht sein kann. Daraus kann sich unter Umständen eine Kontraindikation für eine HRT ergeben.
Bei Frauen, welche bereits unter einer Antikoagulantien-Therapie stehen, sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis besonders sorgfältig abgewogen werden.
Das Risiko venöser Thromboembolien kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung, grösseren operativen Eingriffen oder nach einem schweren Trauma. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist prophylaktischen Massnahmen grösste Beachtung zu schenken, um venöse Thromboembolien nach chirurgischen Eingriffen zu vermeiden. Abhängig von der Art des Eingriffs und der Dauer der Immobilisierung sollte eine vorübergehende Unterbrechung der HRT in Erwägung gezogen werden. Im Falle elektiver Eingriffe sollte dies 4-6 Wochen vor dem Eingriff erfolgen. Die Behandlung soll erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobil ist.
Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht auf eine VTE muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt / einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (wie schmerzhafte Schwellung eines Beines, Dyspnoe oder plötzlicher Schmerz im Brustkorb).
Demenz
In der Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS), einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, der WHI untergeordneten Studie, wurden rund 2'000 Frauen im Alter von >65 Jahren (Durchschnittsalter 71 Jahre) mit oralen konjugierten equinen Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat behandelt und während durchschnittlich 4 Jahren überwacht.
Zudem wurden 1'464 hysterektomierte Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren mit oralen konjugierten equinen Estrogenen allein behandelt und während durchschnittlich 5.2 Jahren überwacht. Weder die Behandlung mit konjugierten Estrogenen und Medroxyprogesteronacetat noch die Estrogen-Monotherapie zeigte einen günstigen Effekt auf die kognitive Funktion. Das Risiko für das Auftreten einer wahrscheinlichen Demenz war für die kombinierte HRT sogar erhöht (relatives Risiko 2.05 [95% CI 1.21-3.48]). Dies bedeutet in absoluten Zahlen pro Jahr 23 zusätzliche Fälle pro 10'000 behandelte Frauen.
Obschon unklar ist, wie weit diese Resultate auf eine jüngere Population oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen extrapoliert werden können, sollten sie vom Arzt bei der Beurteilung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses einer HRT berücksichtigt werden.
Andere Vorsichtsmassnahmen
Estrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen; deshalb sollten Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sorgfältig überwacht werden.
Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Anwendung einer HRT und dem Entstehen einer klinischen Hypertonie wurde bisher nicht dokumentiert. Eine leichte Erhöhung des Blutdruckes wurde bei Frauen unter einer HRT beobachtet, eine klinisch relevante Erhöhung ist jedoch selten. Wenn es während der HRT zu dauerhaft erhöhten Blutdruckwerten kommt, sollte ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden.
Klinische Studien zeigten einen Einfluss einer HRT auf die periphere Insulinresistenz und die Glukosetoleranz. Im Allgemeinen ist jedoch trotzdem keine Anpassung der antidiabetischen Therapie erforderlich. Bei Diabetikerinnen unter einer HRT sollten aber die Blutzuckerspiegel sorgfältig überwacht werden.
Bei Frauen mit vorbestehender (insbesondere familiär bedingter) Hypertriglyceridämie wurde unter einer HRT in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyceride berichtet, welcher mit einem erhöhten Pankreatitis-Risiko einhergeht.
Frauen mit Leberfunktionsstörungen, einschliesslich einer Hyperbilirubinämie wie Dubin-Johnson-Syndrom oder Rotor-Syndrom, sind sorgfältig zu überwachen, und die Leberparameter müssen kontrolliert werden. Bei einer Verschlechterung der Leberwerte sollte die HRT abgebrochen werden.
Estrogene können die Lithogenität der Galle erhöhen. Mehrere epidemiologische Studien fanden unter einer HRT eine geringe, aber statistisch signifikante Risikoerhöhung für Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis) bzw. eine erhöhte Inzidenz von Cholezystektomien. Dies sollte insbesondere bei Patientinnen beachtet werden, welche zusätzlich weitere Risikofaktoren für eine Cholelithiasis aufweisen (wie z.B. Adipositas, Hyperlipidämie).
Bei Patientinnen mit vorbestehendem Prolaktinom ist eine engmaschige ärztliche Überwachung erforderlich (einschliesslich regelmässiger Bestimmung des Prolaktinspiegels), da in Einzelfällen unter einer Estrogentherapie über eine Grössenzunahme von Prolaktinomen berichtet wurde. Besteht der Verdacht auf ein Prolaktinom (z.B. bei Vorliegen von Galaktorrhoe, Kopfschmerzen, Sehstörungen oder auch bei vorzeitiger Menopause), sollte ein solches vor einer Behandlung mit Activelle ausgeschlossen werden.
Eine exogene Estrogenzufuhr führt zu einem Anstieg der Serumkonzentrationen des Thyroxin-bindenden Globulins (TBG). Bei Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion ist dies ohne klinische Relevanz. Studien deuten darauf hin, dass bei Patientinnen unter einer Substitutionstherapie mit Schilddrüsenhormonen die zusätzliche Gabe eines Estrogenpräparates (wie Activelle) zu einem erhöhten Thyroxinbedarf führen könnte. Bei Patientinnen unter einer Substitutionsbehandlung mit Schilddrüsenhormonen sollte daher die Schilddrüsenfunktion regelmässig überwacht werden (mittels TSH-Bestimmung), insbesondere in den ersten Monaten einer HRT.
Während der ersten Behandlungsmonate können Schmier- oder Durchbruchblutungen auftreten. Diese sind jedoch meist vorübergehend. Wenn solche Blutungen erst nach einiger Zeit während der Therapie auftreten, nach den ersten Behandlungsmonaten anhalten oder nach Therapieende andauern, ist eine Abklärung mittels geeigneter diagnostischer Massnahmen (ggf. einschliesslich Endometriumbiopsie) angezeigt, um organische Ursachen, insbesondere einen malignen Befund, auszuschliessen.
Uterine Myome können unter einer Estrogen-Therapie an Grösse zunehmen. Falls dies beobachtet wird, sollte die Therapie abgebrochen werden.
Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.
Bei Frauen mit hereditärem Angioödem können exogen zugeführte Estrogene die Symptome induzieren oder verschlimmern.
Gelegentlich kann ein Chloasma auftreten, v.a. bei Frauen mit Chloasma gravidarum in der Anamnese. Frauen mit Neigung zu Chloasmata sollten sich während einer HRT nicht der Sonne oder anderer ultravioletter Strahlung aussetzen.
Die oben angegebenen Risiken einer HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte.
Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung in der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.
Activelle besitzt keine kontrazeptive Wirkung.
Activelle enthält 37 mg Laktose pro Filmtablette. Patientinnen mit einer seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenPharmakokinetische Interaktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Sexualhormonen
Enzyminduktoren
Der Metabolismus von Estrogenen und Gestagenen kann beschleunigt werden durch gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die Leberenzyme, insbesondere die Cytochrom P450-Enzyme, induzieren. Dies kann zu einer verminderten Wirksamkeit sowie zu Blutungsstörungen führen. Die maximale Enzyminduktion zeigt sich im Allgemeinen erst nach 2-3 Wochen, kann aber nach Absetzen der Therapie mindestens 4 Wochen lang anhalten.
Zu solchen Wirkstoffen gehören z.B. Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Felbamat, Griseofulvin, Modafinil, Nevirapin, Oxcarbazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie Johanniskraut (Hypericum perforatum). Ritonavir, Amprenavir, Nelfinavir und Telaprevir haben, wenn sie zusammen mit Steroidhormonen angewandt werden, ebenfalls enzyminduzierende Eigenschaften, obwohl sie eigentlich als starke Enzymhemmer bekannt sind.
Interferenz mit dem enterohepatischen Kreislauf
Bei gleichzeitiger kurzdauernder (bis zu 10 Tagen) Anwendung von Antibiotika, welche keine Interaktionen mit dem CYP3A4-Enzymsystem aufweisen, ist nicht mit pharmakokinetischen Interaktionen zu rechnen. Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Borreliose oder Osteomyelitis) liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Reduktion der Wirkstoffspiegel infolge einer Beeinflussung des enterohepatischen Kreislaufs ist hier (z.B. für Penicilline und Tetrazykline) nicht auszuschliessen.
Enzyminhibitoren
Arzneimittel, welche die Wirkung metabolisierender Enzyme hemmen (wie z.B. Azol-Antimykotika oder Makrolide), können die Plasmaspiegel der Wirkstoffe von Activelle Filmtabletten erhöhen und dadurch deren erwünschte und unerwünschte Wirkungen verstärken.
Einfluss von Sexualhormonen auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Sexualhormone können auch den Metabolismus anderer Arzneimittel beeinflussen. So können bei gleichzeitiger Einnahme von Cyclosporin und Activelle die Cyclosporinspiegel erhöht werden, was die unerwünschten Wirkungen von Cyclosporin (v.a. Anstieg von Serumkreatinin und Transaminasen) verstärken kann.
Umgekehrt können Sexualhormone die Plasmakonzentrationen anderer Wirkstoffe auch erniedrigen. So zeigte eine Interaktionsstudie mit Lamotrigin, einem Antiepileptikum, und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Eine Anpassung der Lamotrigindosis kann erforderlich sein. Andere hormonale Kontrazeptiva und Hormonersatztherapien wurden nicht untersucht. Es wird jedoch erwartet, dass solche Präparate ein vergleichbares Interaktionspotential aufweisen. Wird bei einer Patientin, welche Lamotrigin einnimmt, eine Behandlung mit Activelle neu begonnen, kann daher eine Anpassung der Lamotrigindosis erforderlich sein, und die Lamotriginkonzentrationen sollten zu Beginn der Therapie engmaschig überwacht werden.
Beim Absetzen von Activelle steigen die Lamotriginspiegel wieder an, sodass die Patientin auch in dieser Phase überwacht und ggf. die Lamotrigindosis reduziert werden muss.
Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger kombinierter Kontrazeptiva zusammen mit bestimmten in der Therapie von HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombinationen (Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir; Glecaprevir/Pibrentasvir; Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir) gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer klinisch relevanten Erhöhung der ALT (einschliesslich Fällen eines Anstiegs auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches). Bei Anwendung anderer Estrogene (insbesondere Estradiol, wie es in Activelle enthalten ist) war hingegen die Inzidenz einer Transaminasenerhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Estrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere estrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung von Estrogenen mit einer der genannten Wirkstoffkombinationen grundsätzlich Vorsicht geboten.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Die Einnahme von Activelle ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
Tritt unter Anwendung von Activelle eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, ist das Arzneimittel sofort abzusetzen und der Arzt oder die Ärztin zu konsultieren.
Tierexperimentelle Untersuchungen ergaben Hinweise auf foetale Risiken. Humandaten liegen nur in begrenztem Umfang vor, deuten jedoch ebenfalls auf mögliche unerwünschte Wirkungen von Norethisteron auf den Foeten hin. So wurde bei Verabreichung von Dosen, welche höher waren als in HRT-Präparaten oder hormonalen Kontrazeptiva, eine Virilisierung weiblicher Foeten beobachtet.
Stillzeit
Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion und die Milchqualität verändert sein können und geringe Wirkstoffmengen in die Milch übergehen.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Es sind für Activelle aber keine unerwünschten Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit oder auf das Bedienen von Maschinen bekannt.
Unerwünschte WirkungenDie schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer HRT werden auch in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben (siehe dort).
Die in klinischen Studien mit Activelle am häufigsten aufgetretenen unerwünschten Wirkungen waren Brustschmerzen oder ein leichtes Brustspannen und vaginale Blutungen. Dies war bei 10-20% der Patientinnen der Fall. Vaginale Blutungen traten vor allem in den ersten Monaten der Behandlung auf. Die Brustschmerzen verschwanden gewöhnlich nach wenigen Behandlungsmonaten.
Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien mit Activelle oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden.
Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Häufig: vulvovaginale Pilzinfektion oder Vaginitis
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Sehr selten: Endometriumkarzinom
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (in seltenen Fällen bis hin zum anaphylaktischen Schock)
Sehr selten: angioneurotisches Ödem
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme
Sehr selten: Gewichtsabnahme
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Depression oder Verstärkung einer vorbestehenden Depression
Gelegentlich: Nervosität
Sehr selten: Ängstlichkeit, Libidoveränderungen (sowohl Abnahme als auch Zunahme)
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Migräne bzw. Verstärkung einer vorbestehenden Migräne
Sehr selten: Schwindel, Schlafstörungen
Augenerkrankungen
Sehr selten: visuelle Beschwerden
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: oberflächliche Thrombophlebitis
Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie
Sehr selten: Blutdruckanstieg, Verschlechterung einer vorbestehenden Hypertonie, Myokardinfarkt, Schlaganfall
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit
Gelegentlich: Blähungen, abdominale Schmerzen
Sehr selten: Dyspepsie, Erbrechen
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr selten: Gallenblasenerkrankungen (v.a. Cholelithiasis)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Gelegentlich: Alopezie, Hirsutismus, Akne, Pruritus, Urticaria
Sehr selten: Hautausschlag, Seborrhoe
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Häufig: Rückenschmerzen
Gelegentlich: Beinkrämpfe
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
Sehr häufig: Brustschmerzen oder Brustspannen (10-20%), vaginale Blutungen (10-20%)
Häufig: Brustödeme oder Brustvergrösserung, Grössenzunahme (oder Rezidive) uteriner Myome
Sehr selten: vulvovaginaler Pruritus, Endometriumhyperplasie
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: periphere Ödeme
Andere unerwünschte Wirkungen, über die im Zusammenhang mit einer Estrogen/Gestagen-Behandlung berichtet wurde
Fibroadenome der Brust, Mammakarzinom, Hypertriglyzeridämie, Stimmungsschwankungen, Palpitationen, abnorme Leberfunktionswerte, cholestatischer Ikterus, Chloasma, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura, Fluor vaginalis, Unterleibsschmerzen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungMögliche Symptome bei Überdosierung von Estrogen-Gestagen-Kombinationen sind Übelkeit, Erbrechen, Empfindlichkeit der Brust und/oder Metrorrhagien sowie bei chronischer Überdosierung depressive Verstimmungen, Akne und Hirsutismus. Ein spezifisches Antidot existiert nicht, die Behandlung sollte ggf. symptomatisch erfolgen.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
G03FA01
Activelle ist ein einphasiges Estrogen-Gestagen-Kombinations-Präparat zur kontinuierlichen Hormonsubstitution in der Postmenopause.
Wirkungsmechanismus
Das in Activelle enthaltene synthetische 17β-Estradiol ist chemisch und biologisch identisch mit dem endogenen humanen Estradiol. Es substituiert den Verlust der Estrogenproduktion bei postmenopausalen Frauen, mindert die menopausalen Symptome und wirkt der Entwicklung einer Osteoporose entgegen.
Norethisteronacetat (NETA): Norethisteronacetat ist ein synthetisches Gestagen mit ähnlicher Wirkungsweise wie jener des natürlichen Progesterons.
Im Rahmen einer HRT hemmt NETA den proliferativen Effekt des Estrogens auf das Endometrium. Dadurch schützt NETA das Endometrium vor dem durch Estrogene induzierten erhöhten Risiko einer Endometriumhyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Durch die kontinuierliche NETA-Gabe wird die Atrophie des Endometriums aufrechterhalten bzw. induziert. Dadurch wird eine monatliche Abbruchblutung vermieden.
In klinischen Studien konnte auch gezeigt werden, dass durch den Zusatz von NETA die Wirkung auf die vasomotorischen Symptome zusätzlich verstärkt wird.
Die biologische Aktivität von Activelle auf die Hypothalamus-Hypophysen-Achse zeigt sich in einer Reduktion der menopausalen FSH-Spiegel. Zusätzlich wurde ein positiver Effekt auf die Vaginalzytologie nachgewiesen, der sich durch eine Zunahme der vaginalen Epithelzellen während der Therapie mit Activelle gezeigt hat.
Charakteristisch für postmenopausale Frauen ist der infolge des Estrogendefizits erhöhte Knochenumsatz, welcher mit einer raschen Abnahme der Knochendichte einhergeht. Die Präventionsbehandlung der Osteoporose sollte bei Frauen mit einem erhöhten Risiko für osteoporotische Frakturen so früh wie möglich nach dem Eintreten der Menopause begonnen werden. Die Wirkung der Estrogene auf die Knochendichte ist dosisabhängig. Der Schutz besteht, solange die Therapie fortgeführt wird. Bezüglich der Risiken einer Langzeittherapie siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Pharmakodynamik
Siehe «Wirkungsmechanismus».
Sicherheitspharmakodynamik
Activelle beeinflusst metabolische Prozesse. In den klinischen Studien fand sich jedoch keine Erhöhung der Triglyceride und keine Veränderung der LDL/HDL-Ratio. Auch Glucosetoleranz und Insulinsensitivität wurden nicht verändert.
Klinische Wirksamkeit
In Placebo-kontrollierten Studien führte Activelle zu einer Erhöhung der Knochendichte sowohl insgesamt als auch an Lendenwirbeln, Hüfte und Unterarm. Zudem wurde durch Activelle die Exkretion der Biomarker für Knochenresorption und Knochenbildung auf prämenopausale Werte gesenkt, was auf eine Normalisierung des Knochenumsatzes hindeutet.
Durch Activelle werden die unter einer sequentiellen HRT monatlich auftretenden Blutungen vermieden. In den Studien traten nach 9-12-monatiger Therapie mit Activelle bei 90% der Frauen keine Blutungen mehr auf. Schmierblutungen oder sporadische Blutungen traten bei 27% der Frauen während der ersten drei Behandlungsmonate und bei 10% der Frauen während der Behandlungsmonate 10 bis 12 auf.
PharmakokinetikEstradiol
Absorption
Mikronisiertes Estradiol, wie es in Activelle vorliegt, wird nach oraler Verabreichung rasch aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Die maximale Plasmakonzentration wird innert 5-8 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt aufgrund eines ausgeprägten First pass-Effektes nur etwa 3% der verabreichten Dosis.
Distribution
Estradiol zirkuliert an SHBG (37%) und an Albumin (61%) gebunden, während nur 1-2% ungebunden vorliegen.
Estradiol und seine Metaboliten sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.
Metabolismus
Der Metabolismus des 17β-Estradiol findet hauptsächlich in der Leber und im Darm statt und beinhaltet die Bildung von weniger aktiven oder inaktiven Metaboliten wie Estron, Catecholestrogen und verschiedenen Estrogensulphaten und -glucuroniden.
Elimination
Die Halbwertszeit von 17β-Estradiol liegt zwischen 12-14 Stunden. Estradiol und seine Metaboliten werden in die Galle ausgeschieden und unterliegen einem enterohepatischen Kreislauf. 90-95% werden als biologisch inaktive Glucuronide und Sulfate im Harn, 5-10% mit dem Stuhl, meist unkonjugiert, ausgeschieden.
Norethisteronacetat (NETA)
Absorption
NETA wird nach oraler Verabreichung rasch resorbiert und zu Norethisteron umgewandelt. Maximale Plasmakonzentrationen werden nach 0.5-1.5 Stunden erreicht. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 60% der verabreichten Dosis.
Distribution
NETA zirkuliert an SHBG (36%) und an Albumin (61%) gebunden.
NETA und seine Metaboliten sind placentagängig und werden in die Muttermilch sezerniert.
Metabolismus
NETA unterliegt einem First-Pass-Effekt in der Leber und anderen Organen. Die wichtigsten Metaboliten sind 5α-dihydro-Norethisteron und tetrahydro-Norethisteron.
Elimination
Die terminale Halbwertszeit von Norethisteronacetat liegt bei 8-11 Stunden. Die Metaboliten werden hauptsächlich im Harn als Glucuronid und Sulfat ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patientinnen
Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen ≥65 Jahre nicht untersucht.
Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit Nierenfunktionsstörungen nicht untersucht.
Leberinsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Estradiol und NETA wurde bei Patientinnen mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass der Metabolismus von Sexualhormonen bei Leberfunktionsstörungen verlangsamt ist.
Präklinische DatenPräklinische Untersuchungen mit Estradiol oder Kombinationen aus Estradiol und Norethisteron zur Toxizität nach wiederholter Gabe, zur Genotoxizität und zum karzinogenen Potential ergaben keine eindeutigen Hinweise auf besondere Risiken für den Menschen. Jedoch ist zu beachten, dass Sexualsteroidhormone das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumore fördern können.
Reproduktionstoxizität
Bei Versuchstieren zeigte Estradiol bereits in geringer Dosierung einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität bei Ratten. Tierstudien haben embryoletale Effekte von Estradiol und Estradiolvalerat schon bei relativ geringen Dosen gezeigt; es wurden Missbildungen des Urogenitaltrakts und eine Feminisierung männlicher Foeten beobachtet. Wie andere Gestagene verursacht Norethisteron eine Virilisierung weiblicher Foeten bei Ratten und Affen. Bei hohen Dosen von Norethisteron wurden embryoletale Effekte beobachtet.
Sonstige HinweiseBeeinflussung diagnostischer Methoden
Sexualhormone können die Ergebnisse gewisser Labortests beeinflussen wie z.B. biochemische Parameter der Leber, Schilddrüse, Nebennieren- und Nierenfunktion, Plasmaspiegel von Bindungsproteinen und Lipid/Lipoprotein-Fraktion, Parameter des Kohlehydratstoffwechsels, der Koagulation und der Fibrinolyse.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
Nicht im Kühlschrank lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer54708 (Swissmedic)
PackungenActivelle Tabletten: 28 (Kalenderpackung) [B]
ZulassungsinhaberinNovo Nordisk Pharma AG, Kloten
Domizil: Zürich
Stand der InformationDezember 2021
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