ZusammensetzungWirkstoffe
Anagrelid als Anagrelidhydrochlorid-Monohydrat.
Hilfsstoffe
Povidon K30, Lactose (65,76 mg), Lactose-Monohydrat (53,74 mg), mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Magnesiumstearat, Titandioxid (E171), Gelatine, Schellack, Propylenglykol, konzentrierte Ammoniak-Lösung, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid (E172).
Indikationen/AnwendungsmöglichkeitenEssentielle Thrombozythämie.
Dosierung/AnwendungDie Behandlung mit Xagrid ist unter engmaschiger ärztlicher Überwachung einzuleiten. Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass die Hartkapseln immer gleich, entweder mit einer Mahlzeit oder nüchtern (½ h vor bzw. 2 h nach dem Essen) eingenommen werden sollen, da die Pharmakokinetik durch die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst wird.
Die empfohlene Anfangsdosis von Anagrelid beträgt 1 mg/Tag und muss in zwei Einzeldosen zu 0,5 mg/Dosis über den Tag verteilt oral verabreicht werden. Diese Dosis ist über mindestens eine Woche aufrechtzuerhalten. Die Dosierung ist danach, falls erforderlich auf die minimal wirksame Dosis anzupassen, die zur Reduzierung der Thrombozytenzahl unter 600'000/µl und im Idealfall auf 150'000/µl bis 400'000/µl erforderlich ist. Die Tagesdosis darf in wöchentlichen Abständen um höchstens 0,5 mg erhöht werden. Die Dosierung darf 10 mg/Tag und 2,5 mg als Einzeldosis nicht überschreiten. Typischerweise spricht die Thrombozytenzahl bei ordnungsgemässer Dosierung erstmals innerhalb von 7 bis 14 Tagen an. Die meisten Patienten sprechen auf eine Dosierung von 2,0 mg/Tag angemessen an.
Um die Wirkung von Anagrelid zu überwachen und das Auftreten einer Thrombozytopenie zu verhindern, ist die Thrombozytenzahl in der ersten Behandlungswoche alle zwei Tage und danach mindestens wöchentlich zu bestimmen, bis die Erhaltungsdosis erreicht ist.
Bei einer Tagesdosis über 2,0 mg sollten regelmässig Stuhlproben auf okkultes Blut untersucht werden.
Bei Patienten mit niedrigem Risiko ist häufig Acetylsalicylsäure das Mittel der ersten Wahl, bevor eine zytoreduktive Therapie begonnen wird.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Die möglichen Risiken und Nutzen einer Anagrelid-Therapie muss bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung vor Therapiebeginn genau abgewogen werden. Die Anwendung von Anagrelid ist bei Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh B und C) kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit Niereninsuffizienz (Serumkreatinin ≥2 mg/dl) sollten nur mit Anagrelid behandelt werden, wenn nach Beurteilung des Arztes der mögliche Nutzen der Therapie die möglichen Risiken überwiegt. Diese Patienten sind während der Behandlung mit Anagrelid engmaschig auf Anzeichen einer Nephrotoxizität zu überwachen (siehe «Kontraindikationen»).
Patienten mit Herzerkrankungen
Bei bekannter oder vermuteter Herzkrankheit sollte eine Dosiserhöhung nur unter engmaschiger Überwachung des Patienten vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten mit hämorrhagischen Erkrankungen
Bei Patienten mit hämorrhagischer Diathese oder erhöhter Blutungsneigung sollte die Dosierung vorsichtig gesteigert und die Behandlung streng überwacht werden.
Ältere Patienten
Bei älteren Erwachsenen über 65 Jahren sind die Erfahrungen limitiert. Eine Dosiserhöhung sollte nur mit grosser Vorsicht erfolgen. Bei Patienten in dieser Altersgruppe ist die Inzidenz der schweren Nebenwirkungen (hauptsächlich kardiale unerwünschte Wirkungen) doppelt so hoch.
Kinder und Jugendliche
Da nur wenige Daten bei pädiatrischen Patienten vorliegen, wird eine Startdosis von 1 × 0,5 mg pro Tag empfohlen. In wöchentlichen Abständen sollte mit Vorsicht die minimale wirksame Dosis bestimmt werden. Die Dosiserhöhung darf in keiner Woche 0,5 mg/Tag überschreiten. Die Dosierung darf 10 mg/Tag und 2,5 mg als Einzeldosis nicht überschreiten.
Bei pädiatrischen Patienten, die nach etwa 3 Monaten kein zufriedenstellendes Ansprechen auf die Behandlung zeigen, sollte ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
KontraindikationenBekannte Überempfindlichkeit auf Xagrid oder einen der Hilfsstoffe (u.a. Lactose, mikrokristalline Cellulose).
Patienten mit mittelgradiger oder schwerer Leberschädigung (Child Pugh B und C).
Patienten mit mittelgradiger und schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <50 ml/min).
Warnhinweise und VorsichtsmassnahmenVor Beginn der Behandlung sollte bei Thrombozytenzahlen >1,5 Mio./µl der von Willebrand-Faktor bestimmt werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Es liegen keine Daten vor zur Anwendung von Xagrid während der Schwangerschaft und Stillzeit beim Menschen. Die Anwendung von Xagrid während der Schwangerschaft und Stillzeit wird daher nicht empfohlen (siehe auch Rubrik «Schwangerschaft und Stillzeit»).
Überwachung
Die Anagrelid-Therapie erfordert eine engmaschige klinische Überwachung des Patienten. Während der Senkung der Thrombozytenzahl (gewöhnlich während den ersten zwei Behandlungswochen) ist mindestens wöchentlich und danach in regelmässigen Abständen das volle Blutbild (Hämoglobin, Leukozyten und Thrombozytenzahl) zu bestimmen. Die Nierenfunktionswerte (BUN), die Elektrolyte (Kalium, Magnesium und Calcium) und die Transaminasen (ALT und AST) sind vor Beginn der Anagrelidtherapie sowie in regelmässigen Abständen während der Therapie zu bestimmen.
Thromboserisiko
Ein abruptes Absetzen der Behandlung oder eine wesentliche Verringerung der Anagrelid-Dosis sollte wegen des Risikos eines plötzlichen Anstiegs der Thrombozytenzahl, welcher zu potenziell tödlichen thrombotischen Komplikationen, wie z.B. einem Hirninfarkt, führen kann, vermieden werden. Patienten müssen informiert werden, wie sie frühe Anzeichen und Symptome erkennen können, die auf thrombotische Komplikationen, wie z.B. Hirninfarkt, hindeuten, und im Falle des Auftretens von Symptomen medizinische Hilfe in Anspruch nehmen.
Behandlungsabbruch und Dosisreduktion
Im Falle einer Dosisunterbrechung oder eines Behandlungsabbruchs ist der Anstieg der Thrombozytenzahl schwankend, jedoch erhöht sich die Thrombozytenzahl innerhalb von 4 Tagen nach Absetzen von Anagrelid wieder und erreicht die vor der Behandlung vorhandenen Werte innerhalb von 10 bis 14 Tagen, wobei es auch zu einem Anstieg über die Ausgangswerte hinauskommen kann. Die Thrombozyten sollten daher regelmässig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Lebererkrankungen
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion müssen die potentiellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden. Die Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (auf mehr als das 5-Fache des oberen Normalgrenzwertes) wird nicht empfohlen.
Nierenerkrankungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen die potentiellen Risiken und Nutzen einer Anagrelidtherapie vor Beginn der Behandlung abgewogen werden.
Kardiovaskuläre Wirkungen
Bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Herzkrankheit unabhängig vom Alter ist Vorsicht geboten. Die Therapie darf nur erfolgen, wenn der mögliche Nutzen die möglichen Risiken überwiegt. Anagrelid hemmt die zyklische AMP-Phosphodiesterase III und aufgrund der positiv inotropen Wirkung und der kardiovaskulären Nebenwirkungen von Anagrelid sollte vor der Behandlung aller Patienten eine kardiovaskuläre Untersuchung durchgeführt werden (einschliesslich weiterer Untersuchungen wie Echokardiographie, Elektrokardiogramm). Patienten sollten in Bezug auf kardiovaskuläre Effekte während der Behandlung sorgfältig überwacht und falls erforderlich weiter untersucht werden.
In therapeutischen Dosen von Anagrelid können Wirkungen auf das kardiovaskuläre System wie Vasodilatation, Tachykardie, Palpitation und Linksherzinsuffizienz auftreten.
Da in einer speziellen klinischen Studie bei gesunden Probanden (TQT Studie) eine QTc Verlängerung beobachtet wurde, ist Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Anagrelid bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Verlängerung des QT Intervalls, wie kongenitales Long-QT-Syndrom, eine bekannte Vorgeschichte erworbener QTc Verlängerung, gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln welche das QTc Intervall verlängern können, und Hypokaliämie (siehe «Eigenschaften und Wirkungen»).
Vorsicht ist zusätzlich geboten bei Populationen mit höheren maximalen Plasmakonzertrationen (Cmax) von Anagrelid oder dem aktiven Metaboliten, 3-Hydroxy-Anagrelid, wie z.B. Leberfunktionsstörungen oder Anwendung mit CYP1A2 Inhibitoren (vgl. Interkationen).
Bei Dosissteigerung über eine Tagesdosis von 2 mg könnte zusätzlich eine Hemmung der Plättchenfunktion auftreten. Deshalb sollte hier vermehrt auf Blutungen geachtet werden (z.B. Kontrolle von okkultem Blut im Stuhl).
Pulmonale Hypertonie
Über Fälle von pulmonaler Hypertonie wurde bei mit Anagrelid behandelten Patienten berichtet. Vor Beginn und während der Anagrelid-Therapie sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer zugrundeliegenden kardiopulmonalen Erkrankung untersucht werden.
Klinisch relevante Interaktionen
Bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften wie Anagrelid können Wechselwirkungen auftreten (siehe «Interaktionen»). Bei Anwendung dieser Arzneimittel ist somit Vorsicht geboten. Die gleichzeitige Anwendung von Anagrelid mit Acetylsalicylsäure wurde mit schwerwiegenden hämorrhagischen Ereignissen in Verbindung gebracht (siehe «Interaktionen»).
Lactose
Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
InteraktionenDie am häufigsten angewendeten Begleitmedikationen waren in den anfänglichen klinischen Studien Acetylsalicylsäure, Paracetamol, Furosemid, Eisen, Ranitidin, Hydroxyurea, Allopurinol und Digoxin.
Aus theoretischen Erwägungen ist es möglich, dass Xagrid die Wirkung von Phosphodiesteraseinhibitoren und Thrombozyten-Aggregationshemmern verstärkt.
Es liegen begrenzte Anhaltspunkte dafür vor, dass Sucralfat die Anagrelid-Resorption beeinträchtigt.
Die gleichzeitige Verabreichung von anderen Antacida und Xagrid wurde nicht untersucht.
In den zur Behandlung der essentiellen Thrombozytohämie empfohlenen Dosen könnte Anagrelid die Wirkungen anderer Arzneimittel potenzieren, bzw. die Thrombozytenfunktion hemmen.
Nahrungsmittel verzögern die Resorption von Anagrelid, bewirken aber keine signifikante Änderung der systemischen Exposition.
Wirkung von Xagrid auf andere Arzneimittel
Andere PDE3-Inhibitoren
Anagrelid hemmt PDE3. Die Wirkungen von Arzneimitteln mit ähnlichen Eigenschaften, wie etwa die inotropen Substanzen Milrinon, Enoximon, Amrinon, Olprinon und Cilostazol, könnten durch Anagrelid verstärkt werden.
Acetylsalicylsäure (Aspirin) und Arzneimittel, die das Blutungsrisiko erhöhen
In therapeutischen Dosen kann Anagrelid die thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen anderer Arzneimittel verstärken.
Acetylsalicylsäure
Bei einigen Patienten mit essentiellen Thrombozytohämie (ET), die gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure und Anagrelid behandelt wurden, traten massive Blutungen auf. Daher müssen die potenziellen Risiken einer gleichzeitigen Anwendung von Anagrelid und Acetylsalicylsäure insbesondere bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko vor Beginn der Behandlung abgeschätzt werden.
In zwei klinischen Interaktionsstudien bei gesunden Probanden waren bei gleichzeitiger Gabe von einmal täglich Anagrelid 1 mg und Acetylsalicylsäure (Aspirin) 900 mg oder mehrmaliger Gabe von einmal täglich Anagrelid 1 mg und einmal täglich Aspirin 75 mg die thrombozytenaggregationshemmenden Wirkungen ex vivo stärker ausgeprägt als nach alleiniger Gabe von Acetylsalicylsäure.
Warfarin
In-vivo-Interaktionsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Anagrelid die pharmakokinetischen Eigenschaften von Warfarin nicht beeinträchtigt.
Arzneimittel, die durch CYP1A2 metabolisiert werden
Anagrelid weist eine geringgradige hemmende Aktivität gegenüber CYP1A2 auf, und dies könnte ein theoretisches Potenzial für eine Wechselwirkung mit anderen gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln bieten, die ebenfalls diesen Clearance-Mechanismus verwenden, wie z.B. Theophyllin, Fluvoxamin, Ondansetron.
Digoxin
In-vivo-Interaktionsstudien beim Menschen haben gezeigt, dass Anagrelid die pharmakokinetischen Eigenschaften von Digoxin nicht beeinträchtigt.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Xagrid
CYP1A2-Inhibitoren
Anagrelid und sein aktiver Metabolit werden vorwiegend durch CYP1A2 metabolisiert. CYP1A2 wird durch eine Reihe von Arzneimitteln gehemmt, u.a. durch Fluvoxamin und Ciprofloxacin, und solche Arzneimittel könnten die Clearance von Anagrelid theoretisch herabsetzen und somit die Plasmakonzentrationen erhöhen. Überwachen Sie Patienten auf kardiovaskuläre Ereignisse und titrieren Sie die Dosen entsprechend, wenn CYP1A2- Inhibitoren gemeinsam verabreicht werden.
CYP1A2-Induktoren
CYP1A2-Induktoren könnten die Exposition gegenüber Anagrelid herabsetzen. Die Wirkung von Omeprazol, einem CYP1A2-Induktor, auf die Pharmakokinetik von Anagrelid wurde an 20 gesunden erwachsenen Probanden nach mehrmaliger einmal täglicher Gabe von 40 mg untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass sich die AUC(0-∞), AUC(0-t) und Cmax von Anagrelid nach Anwendung von Omeprazol um jeweils 27%, 26% bzw. 36% verringerten. Die entsprechenden Werte für 3-Hydroxyanagrelid, einem Metaboliten von Anagrelid, verringerten sich um jeweils 13%, 14% bzw. 18%. Deshalb ist bei Patienten, die gleichzeitig CYP1A2-Induktoren (z.B. Omeprazol) einnehmen, möglicherweise eine Dosistitration erforderlich, um die Abnahme der Anagrelid-Exposition auszugleichen.
Digoxin oder Warfarin
In-vivo-Wechselwirkungsstudie beim Menschen haben gezeigt, dass Digoxin und Warfarin die pharmakokinetischen Eigenschaften von Anagrelid nicht beeinträchtigen.
Schwangerschaft, StillzeitSchwangerschaft
Es gibt Hinweise auf fötale Risiken, basierend auf Erfahrungen bei Menschen oder Tieren. Anagrelid wird deshalb in der Schwangerschaft nicht empfohlen. Für eine ausreichende Antikonzeption während der Therapie mit Anagrelid ist zu sorgen.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Es liegen nur begrenzte Daten über Schwangerschaftsergebnisse bei Patientinnen vor, die gegenüber Anagralid exponiert waren. Wird Anagrelid während der Schwangerschaft angewendet oder wird die Patientin während der Anwendung des Arzneimittels schwanger, sollte sie auf die potenziellen Risiken für den Fetus hingewiesen und die Anwendung einer alternativen Behandlung erwogen werden.
Stillzeit
Bei Ratten wurde nachgewiesen, dass Anagrelid bzw. dessen Metabolite in die Milch ausgeschieden wird. Aufgrund des Potenzials für unerwünschte Wirkungen bei gestillten Kindern soll unter Berücksichtigung der Bedeutung des Arzneimittels für die Mutter eine Entscheidung darüber gefällt werden, ob abgestillt werden soll oder das Arzneimittel abzusetzen ist.
Fertilität
Es liegen keine Daten aus Studien am Menschen zur Wirkung von Anagrelid auf die Fertilität vor. Bei männlichen Ratten wurde unter Anagrelid keine Wirkung auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten führte die Anwendung von Anagrelid in Dosen, die weit über dem therapeutischen Bereich lagen, zu Implantationsstörungen (siehe «Präklinische Daten»).
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von MaschinenEs wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Anagrelid wurde in 4 offen geführten klinischen Studien untersucht. In 3 dieser Studien wurden insgesamt 942 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Sicherheituntersucht. In diesen Studien wurden 22 Patienten bis zu 4 Jahre lang mit Anagrelid behandelt.
In einer weiteren Studie wurden 3'660 Patienten, die Anagrelid in einer mittleren Dosis von ca. 2 mg/Tag erhielten, im Hinblick auf die Sicherheit untersucht. In dieser Studie wurden 34 Patienten bis zu 5 Jahre lang mit Anagrelid behandelt. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Anagrelid waren Kopfschmerzen bei 14%, Palpitationen bei 9%, Flüssigkeitsretention und Übelkeit bei jeweils 6% und Diarrhö bei 5%.
Diese Nebenwirkungen sind aufgrund der Pharmakologie von Anagrelid zu erwarten. Eine allmähliche Dosistitration könnte diese Wirkungen verringern helfen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Beurteilung der Sicherheit von Xagrid basiert auf gepoolten Daten aus klinischen Studien, Post-Marketing Sicherheitsstudien und spontanen Berichten von 4602 Patienten, die mit Anagrelid behandelt wurden. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die im Zusammenhang mit der Anwendung von Xagrid gemeldet wurden, sind innerhalb einer jeden Häufigkeitsgruppe in absteigender Reihenfolge des Schweregrads zusammengefasst.
Die Häufigkeit wurde nach der folgenden Konvention ermittelt: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Häufig: Anämie.
Gelegentlich: Thrombozytopenie.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Gelegentlich: Anorexie.
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (15,8%).
Häufig: Schwindel, Hypoästhesie.
Gelegentlich: Synkope, Amnesie, Parästhesie.
Selten: Migräne, Somnolenz, Krampfanfälle.
Unbekannt: Hirninfarkt*.
Psychiatrische Erkrankungen
Gelegentlich: Depression, Verwirrtheit, Insomnie, Nervosität.
Augenerkrankungen
Selten: Diplopie, abnormales Sehen.
Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
Selten: Tinnitus.
Herzerkrankungen
Häufig: Tachykardie, Palpitation.
Gelegentlich: ventrikuläre Tachykardie, supraventrikuläre Tachykardie, Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen, Vorhofflimmern.
Selten: Myokardinfarkt, Kardiomyopathie, Kardiomegalie, kompletter Herzblock, Perikarditis, Perikarderguss, Angina pectoris.
Sehr selten: Torsades de pointes.
Häufigkeit unbekannt: Prinzmetal Angina.
Gefässerkrankungen
Gelegentlich: Hämorrhagie, Hypertonie.
Selten: posturale Hypotonie, Vasodilatation.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Husten, Dyspnoe, pulmonale Hypertonie, Epistaxis, Pleuraerguss.
Selten bis sehr selten: Lungeninfiltrate, Lungenfibrose.
Sehr selten: interstitielle Lungenerkrankung, inklusive allergische Alveolitis und Pneumonitis.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Nausea, Flatulenz.
Gelegentlich: Gastrointestinale Blutung, Pankreatitis, Dyspepsie, Obstipation.
Selten: gastrisches/duodenales Ulkus, Gastritis.
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Leberenzyme erhöht.
Sehr selten: Hepatitis.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Ausschlag.
Gelegentlich: Ekchymose, Alopezie, Pruritus.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Selten: Niereninsuffizienz, Nykturie.
Sehr selten: Tubulointerstitielle Nephritis, urogenitale Blutung.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Gelegentlich: Ödem, Brustkorbschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, Malaise, peripheres Ödem.
Selten: Grippeähnliche Symptome, Schmerzen, Asthenie.
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Pneumonie.
Untersuchungen
Gelegentlich: QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm.
* Hirninfarkt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «Thromboserisiko»)
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
ÜberdosierungAnzeichen und Symptome
Es gibt eine kleine Zahl von Fallberichten nach der Zulassung über eine Überdosierung mit Anagrelid. Die berichteten Symptome umfassten Sinustachykardie und Erbrechen. Die Symptome gingen unter konservativer Behandlung zurück.
Erfolgt entweder keine häufige Überwachung der Thrombozytenzahl oder werden höhere als vorgeschriebene Erhaltungsdosen verabreicht, ist sowohl mit einer Thrombozytopenie wie auch einer Hemmung der Thrombozytenaggregation zu rechnen. Im Falle einer Überdosierung ist eine engmaschige klinische Überwachung der Patienten erforderlich, die insbesondere eine Überwachung der Thrombozytenzahl im Hinblick auf eine Thrombozytopenie und Messung von okkultem Blut umfasst. Bei Anwendung von hohen Dosen könnte es zu Blutungskomplikationen kommen. Die Behandlung ist bis zum Wiederanstieg der Thrombozytenzahl zu unterbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Es ist ebenfalls zu erwarten, dass hohe Dosen von Anagrelid vasodilatatorische und positiv inotrope Wirkungen aufweisen. Sehr hohe Dosen könnten eine Hypotonie hervorrufen.
Behandlung
Ein spezielles Antidot für Anagrelid wurde bislang nicht identifiziert.
Eigenschaften/WirkungenATC-Code
L01XX35.
Wirkungsmechanismus
Der genaue Wirkmechanismus, anhand dessen Anagrelid die Thrombozytenzahl im Blut verringert, ist nicht bekannt. In Zellkultur-Studien unterdrückte Anagrelid die Expression von Transkriptionsfaktoren wie GATA-1 und FOG-1, die für die Megakaryozytopoese erforderlich sind, was letztendlich zu einer herabgesetzten Thrombozytenbildung führte. Anagrelid reduziert die Thrombozytenzahl im peripheren Blut und soll die mit der Thrombozythämie verbundene Symptomatik vermindern. Der genaue Wirkmechanismus wird derzeit noch untersucht. In Knochenmarkskulturen von gesunden freiwilligen Probanden, die mit Anagrelid behandelt wurden, fanden sich Hinweise auf eine Reifungshemmung der Megakaryozyten. Anagrelid ist kein Zytostatikum.
Pharmakodynamik
Die Wirkung ist reversibel. Bei Absetzen der Anagrelid-Therapie kommt es innerhalb von 4 Tagen zu einem Wiederanstieg der Thrombozytenzahl mit Erreichen der Ausgangswerte nach ungefähr 10 Tagen.
Bei Dosen von 6–8 mg pro Tag tritt eine Inhibition der Thrombozytenaggregation auf. Anagrelid führt zu einer Inhibition der zyklischen AMP-Phosphodiesterase sowie der ADP- und Kollagen-induzierten Thrombozytenaggregation.
Anagrelid führt in therapeutischen Dosen zu keinen signifikanten Veränderungen der Leukozytenzahl oder der Gerinnungsparameter und kann eine geringfügige, jedoch klinisch unerhebliche Wirkung auf die Erythrozyten-Parameter aufweisen.
Anagrelid hat in hohen Dosen eine positiv inotrope und vasodilatatorische Wirkung.
Klinische Wirksamkeit
Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
In einer offenen klinischen Studie, in der 17 Kinder/Jugendliche (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit ET über einen Zeitraum von 3 Monaten mit Anagrelid behandelt und mit einer Gruppe von 18 erwachsenen Patienten verglichen wurden, wurde ein vergleichbares UAW Profil beobachtet. Während der klinischen Entwicklung wurde nur eine begrenzte Anzahl von Kindern (12) mit essentieller Thrombozythämie (im Alter von 5 bis 7 Jahren) mit Anagrelid behandelt.
TQT Studie
In einer klinischen Studie bei gesunden Probanden wurde Anagrelid 0.5 und 2.5 mg vs. Placebo und Moxifloxacin als positive Kontrolle verglichen.
Die maximale Änderung der mittleren Herzfrequenz trat 2 Stunden nach Verabreichung auf und betrug +7.8 beats per minute (bpm) bei 0.5 mg und +29.1 bpm bei 2.5 mg.
Die maximale Differenz des mittleren QTcF (Friderica correction) gegenüber Placebo war bei Anagrelid +5.0 msec bei 0.5 mg und +10 msec bei 2.5 mg. Letzterer Wert entspricht dem der positiven Moxifloxacin Kontrolle.
PharmakokinetikAbsorption
Die orale Bioverfügbarkeit beträgt ca. 70%. Bei nüchternen Probanden treten ungefähr 1 Stunde (Tmax) nach Anwendung einer Dosis von 0,5 mg Spitzenplasmaspiegel (Cmax) von durchschnittlich 3 ng/ml auf. Ein Trend zur Dosislinearität ist im Dosierungsbereich 0,5 mg bis 2 mg gezeigt.
Bei postprandialer Einnahme einer Dosis von 0,5 mg Anagrelid ist die Bioverfügbarkeit um durchschnittlich 13,8% und die Cmax um 50% vermindert, die Eliminationshalbwertszeit auf 1,8 Stunden erhöht, und die Tmax beträgt 3 Stunden. Da es sich um eine Dauertherapie handelt und individuell dosiert wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Distribution
Wurde nicht untersucht.
Metabolismus
Anagrelid wird extensiv metabolisiert. Der Hauptmetabolit 3-Hydroxyanagrelid (BCH24426) ist bis zu 40-mal aktiver als Anagrelid. Aus diesem entsteht 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin. Die anderen Metaboliten wurden nicht charakterisiert.
Elimination
Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1,4 Stunden. Nach oraler Verabreichung von 14C-Anagrelid wurde mehr als 70% der Radioaktivität im Urin und der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 1% der verabreichten Dosis werden als Anagrelid, ca. 18% als 2-Amino-5,6-dichlor-3,4-dihydrochinazolin im Urin wiedergefunden. Beim Vergleich von Patienten mit Einzeldosen und Patienten unter Langzeitbehandlung ergab sich kein Hinweis auf Akkumulation.
Pharmakokinetische Daten von gesunden Menschen haben ergeben, dass Cmax von Anagrelid durch Nahrung um 14% verringert, AUC aber um 20% erhöht wird. Nahrung wirkte sich signifikanter auf den aktiven Metaboliten aus und verringerte Cmax um 29%, obwohl sie sich nicht auf AUC auswirkte.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Eine Pharmakokinetik-Studie mit einer Einzeldosis von 1 mg bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child Pugh B) zeigte eine 8-fach höhere AUC von Anagrelid.
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) fand sich kein signifikanter Unterschied in der AUC von Anagrelid, aber die AUC des aktiven Metaboliten BCH24426 war um mehr als 50% und diejenige des inaktiven Metaboliten RL603 um mehr als das 5-Fache erhöht.
Ältere Patienten
Beim Vergleich der jeweils unter Nüchternbedingungen erhobenen pharmakokinetischen Daten älterer ET-Patienten (zwischen 65 und 75 Jahren) und erwachsener ET-Patienten (zwischen 22 und 50 Jahren) zeigte sich, dass einerseits die Cmax- und AUC-Werte von Anagrelid bei älteren Patienten um 36% bzw. 61% höher waren, andererseits aber die Cmax- und AUC des aktiven Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid bei älteren Patienten um 42% bzw. 37% niedriger waren. Diese Unterschiede waren wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten geringere präsystemische Metabolisierung von Anagrelid zu 3-Hydroxyanagrelid zurückzuführen.
Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen (im Alter von 7 bis 14 Jahren) mit essentieller Thrombozythämie zeigen, dass die Dosis-normalisierte und Körpergewicht-normalisierte Exposition Cmax und AUCt von Anagrelid im Vergleich zu Erwachsenen bei Kindern/Jugendlichen niedriger war. Es wurde auch ein Trend zur geringeren Exposition an der aktiven Metaboliten beobachtet. Diese Beobachtungen sind eventuell auf eine effizientere metabolische Clearance bei jüngeren Probanden zurückzuführen.
Präklinische DatenIn Standardversuchen zur akuten und chronischen Toxizität sowie zur Mutagenität wurden keine klinisch relevanten Risiken für die therapeutische Anwendung von Anagrelid an Patienten festgestellt.
In Studien zur Sicherheitspharmakologie an anästhesierten Hunden und an Hunden mit Herzversagen zeigte eine Dosis von 10 mg/kg Anagrelid signifikante inotrope und vasodilatierende Wirkungen, welche in den Hunden mit Herzversagen sehr ausgeprägt waren.
Karzinogenität
In einer Karzinogenizitätsstudie bei Ratten wurde eine erhöhte Inzidenz von Uterus-Adenokarzinomen bei den Weibchen der 30 mg/kg/Tag Dosisgruppe beobachtet. Diese Dosierung entspricht mindestens 174-mal der menschlichen Exposition gemessen an der AUC (nach einer Dosierung von insgesamt 1 mg Anagrelid, zweimal täglich verabreicht). Adrenale Phaeochromozytome wurden im Vergleich zu Kontrollen häufiger beobachtet bei männlichen Tieren, welche 3 mg/kg/Tag und mehr Anagrelid verabreicht erhielten, und bei weiblichen Tieren, welche 15 mg/kg/Tag und mehr erhielten. Dies entspricht mindestens 10 resp. 18-mal der menschlichen Exposition (gemessen an der AUC).
Gegenwärtig gibt es keinen klinischen Hinweis, dass diese Befunde von Bedeutung sind für die Anwendung am Menschen.
Reproduktionstoxizität
Fertilität
Bei männlichen Ratten wurde für Anagrelid nach oralen Dosen von bis zu 240 mg/kg/Tag (das >1.000-Fache einer Dosis von 2 mg/Tag basierend auf der Körperoberfläche) keine Wirkung auf die Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurden nach 30 mg/kg/Tag Prä- und Postimplantationsverluste sowie eine Abnahme der mittleren Zahl von lebenden Embryonen beobachtet. Der NOEL (10 mg/kg/Tag) hinsichtlich dieser Wirkung war um das 143-, 12- und 11-Fache höher als die AUCs für Anagrelid und die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid bzw. RL603 beim Menschen nach Gabe einer Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.
Studien zur embryofetalen Entwicklung
Die Gabe von toxischen Dosen Anagrelid an trächtige Ratten und Kaninchen war mit einer erhöhten Embryoresorption und fetalen Mortalität assoziiert.
In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an weiblichen Ratten führte Anagrelid nach oralen Dosen von ≥10 mg/kg zu einem nicht schädlichen Anstieg der Gestationsdauer. Unter der NOEL-Dosis (3 mg/kg/Tag) waren die AUCs für Anagrelid sowie für die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid und RL603 um das jeweils 14-, 2- bzw. 2-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Dosis von 2 mg/Tag Anagrelid.
In einer Dosis von ≥60 mg/kg verlängerte Anagrelid die Geburtsdauer und erhöhte die Mortalität bei den Muttertieren bzw. bei den Feten. Unter der NOEL-Dosis (30 mg/kg/Tag) war die AUC für Anagrelid, und die Metaboliten 3-Hydroxyanagrelid und RL603 um das 425-, 31- und um das 13-Fache höher als die entsprechenden AUCs beim Menschen nach einer oralen Anagrelid-Dosis von 2 mg/Tag.
Sonstige HinweiseHaltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Zulassungsnummer54720 (Swissmedic).
PackungenXagrid 0,5 mg: 100 Hartkapseln (B).
ZulassungsinhaberinTakeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
Stand der InformationNovember 2022.
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