AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ciclosporinum.
Hilfsstoffe: Ethanolum 25,79 vol.%; excipiens pro capsula.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Kapseln zu 25 mg, 50 mg, und 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prophylaxe der Abstossung allogener Nieren-, Leber-, Herz-, kombinierter Herz-Lungen-, Lungen- und Pankreas-Transplantate.
Behandlung von Abstossungserscheinungen bei Patienten, die bereits mit anderen Immunsuppressiva behandelt wurden.

Knochenmarktransplantation
Prophylaxe der Transplantatabstossung bei Knochenmarktransplantation.
Prophylaxe oder Behandlung der Graft-versus-host-disease (GvHD).

Indikationen ausserhalb der Transplantation
Endogene Uveitis: Aktive Uveitis intermedia oder posterior nichtinfektiöser Genese mit Erblindungsgefahr, wenn andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.
Behçet-Uveitis mit rezidivierendem entzündlichem Retinabefall, bei Patienten von 7–70 Jahren mit normaler Nierenfunktion.

Psoriasis
Bei Patienten mit schwerer Psoriasis, wenn andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Atopische Dermatitis
Bei Patienten mit schwerer atopischer Dermatitis, wenn andere Therapien nicht wirksam oder ungeeignet sind.

Chronische Polyarthritis (cP) – rheumatoide Arthritis (RA)
Bei Patienten mit schwerer, chronischer Polyarthritis, wenn klassische Basistherapeutika ungeeignet oder unwirksam sind.

Nephrotisches Syndrom
Idiopathisches Nephrotisches Syndrom (bioptisch meist minimal change nephritis oder fokale und segmentale Glomerulosklerose [FSGS]) bei Erwachsenen und Kindern mit Steroidabhängigkeit oder Steroidresistenz, nach Versagen der zytostatischen Standardtherapie und falls die Nierenfunktion nicht mehr als 50% unter der Norm liegt.
Induktion oder Aufrechterhaltung von Remissionen.
Aufrechterhaltung von steroidinduzierten Remissionen, um das Absetzen der Kortikosteroide zu ermöglichen.

Dosierung/Anwendung

Die Tagesdosis von Ciclosol ist immer in 2 Einzeldosen zu verabreichen (morgens und abends).
Praktische Empfehlungen zur korrekten Anwendung: siehe «c) Anwendung».

a) Transplantation
Die nachstehenden Dosierungsempfehlungen sollen lediglich als Richtlinien gelten. Die Ciclosporin-Blutspiegel müssen regelmässig kontrolliert werden (sie können mit Hilfe einer auf monoklonalen Antikörpern basierenden RIA-Methode bestimmt werden). Die erhaltenen Ergebnisse dienen als Richtlinie für die Bestimmung der individuell erforderlichen Dosis zur Erzielung der gewünschten Zielkonzentration (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 5. Ciclosporin-Blutspiegelbestimmung»).

Organtransplantation
Die Initialdosis beträgt 10–15 mg/kg, verabreicht innerhalb von 12 h vor der Transplantation und verteilt auf 2 Einzeldosen. Diese Dosierung ist während 1 bis 2 Wochen nach der Operation beizubehalten. Anschliessend kann die Dosis entsprechend den Blutspiegeln nach und nach bis zu einer Erhaltungsdosis von 2–6 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen, gesenkt werden.
Bei Patienten mit Nierentransplantation wurde festgestellt, dass Dosen unter 3–4 mg/kg/d, die minimale Blutspiegel von unter 50–100 ng/ml zur Folge haben, mit einem erhöhten Risiko von Abstossungsepisoden verbunden sind.
Wird Ciclosol zusammen mit anderen Immunsuppressiva (z.B. mit Kortikosteroiden oder im Rahmen einer drei- oder vierfachen Arzneimitteltherapie) verabreicht, kann niedriger dosiert werden (z.B. 3–6 mg/kg/d p.o. zur Initialbehandlung).

Knochenmarktransplantation
Die Initialdosis ist am Tag vor der Transplantation zu verabreichen. Bei oraler Verabreichung wird eine Initialdosis von 12,5–15 mg/kg/d empfohlen. Die Erhaltungstherapie, mit einer Tagesdosis von ca. 12,5 mg/kg, verabreicht in 2 Einzeldosen, ist während mindestens 3–6 Monaten (vorzugsweise 6 Monate) fortzusetzen. Danach kann die Dosis über einen Zeitraum von 1 Jahr nach der Transplantation schrittweise bis auf Null reduziert werden.
Bei Magen-Darm-Beschwerden, welche die Resorption beeinträchtigen können, können allenfalls höhere orale Dosen oder die Anwendung von i.v. Infusionen notwendig werden.
Bei einigen Patienten kann es nach Absetzen von Ciclosol zu einer GvHD kommen, welche in der Regel auf die Wiederaufnahme der Therapie gut anspricht. Zur Behandlung einer schwachen, chronisch verlaufenen GvHD sind niedrige Dosen zu verabreichen.

b) Indikationen ausserhalb der Transplantation
Initial wird eine Dosis von 5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen, empfohlen, bis eine Remission der manifesten Uveitis und eine Besserung der Sehkraft eintritt. In hartnäckigen Fällen kann die Dosis vorübergehend bis auf 7 mg/kg/d erhöht werden.
Um eine besonders rasche Remission zu erzielen und damit entzündlichen Augenattacken entgegenzuwirken und/oder wenn sich der Zustand mit Ciclosol allein nicht ausreichend behandeln lässt, kann eine zusätzliche systemische Kortikoidtherapie mit Prednison (0,2–0,6 mg/kg/d) oder einem entsprechenden Mittel verabreicht werden.
Tritt innerhalb von 3 Behandlungsmonaten keine erkennbare Wirkung ein, ist Ciclosol abzusetzen.
Zur Erhaltungstherapie ist die Dosierung langsam auf die niedrigst wirksame Dosis zu senken, welche für die Remissionsphasen 5 mg/kg/d nicht überschreiten soll.
Die Tagesdosis muss um 25–50% gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatinin-Spiegel bei mehr als einer Messung um mehr als 30% über den Ausgangswert ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (siehe «Überwachung der Nierenfunktion»). Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Ciclosol abzusetzen.

Überwachung der Nierenfunktion
Da Ciclosol die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, ist vor der Behandlung durch mindestens 2 Messungen ein verlässlicher Serum-Kreatinin-Ausgangswert zu ermitteln. Beide Messwerte müssen auf eine normale Nierenfunktion hinweisen. Hierzu kann aus dem gemessenen Serum-Kreatinin mit einer geeigneten Formel (z.B. nach DETTLI) die Kreatinin-Clearance berechnet werden. Im ersten Behandlungsmonat sind die Serum-Kreatinin-Spiegel in wöchentlichen Intervallen zu kontrollieren; anschliessend in monatlichen Abständen. Bei einer Dosiserhöhung von Ciclosol sind häufigere Kontrollen notwendig. Bei Kreatininerhöhungen von 20–30% über den Ausgangswert sind temporäre, nicht-renale Erhöhungen durch wiederholte Messungen auszuschliessen.

Überwachung des Blutdruckes
Kann eine Hypertonie im Rahmen einer Ciclosol-Behandlung mit geeigneter antihypertoner Therapie nicht normalisiert werden, muss Ciclosol tiefer dosiert oder nötigenfalls abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 6. Blutdruck-Kontrolle»).

2. Dermatologische Indikationen
Der Patient muss vor der Behandlung über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Ciclosol-Behandlung sowie über das Problem von häufigen Rezidiven nach Absetzen des Präparates vollumfänglich informiert werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art – ausgenommen der Haut (siehe «Psoriasis: Hauttumoren» und «Kontraindikationen») – sollte Ciclosol nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (siehe «Vorsichtsmassnahmen: 7. Biochemische Änderungen»).
Überwachung der Nierenfunktion/des Blutdruckes: siehe «Dosierung/Anwendung; 1. Endogene Uveitis».

a) Psoriasis
Zur Einleitung einer Remission beträgt die empfohlene Initialdosis 2,5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen. Tritt nach 1 Monat keine Besserung ein, kann die Tagesdosis schrittweise um 0,5–1 mg/kg jeden Monat bis auf maximal 5 mg/kg angehoben werden.
Bei Patienten, deren Zustand eine besonders rasche Besserung erfordert, ist eine Initialdosis von 5 mg/kg/d – verabreicht in 2 Einzeldosen – gerechtfertigt.
Zur Erhaltungstherapie ist die Tagesdosis individuell, im niedrigst wirksamen Bereich, einzustellen und sollten 5 mg/kg/d nicht überschreiten.
Bei Patienten, bei denen nach 1 Monat mit 5 mg/kg/d keine ausreichende Besserung der psoriatischen Läsionen erzielt werden konnte oder bei denen die wirksame Dosis nicht mit den obgenannten Sicherheitsrichtlinien (siehe «2. Dermatologische Indikationen; Besondere Hinweise») vereinbar ist, ist die Behandlung abzubrechen.
Wenn nach 6 Monaten Behandlung kein Rezidiv auftritt, sollte Ciclosol langsam ausschleichend abgesetzt werden. Nach dem Absetzen des Präparates ist das Rezidiv-Risiko allerdings sehr hoch.

Hauttumoren
Sowohl bei Psoriasis-Patienten, die mit Ciclosporin behandelt wurden, als auch bei solchen unter konventioneller immunsuppressiver Therapie ist über die Entstehung maligner Tumoren (insbesondere der Haut) berichtet worden. Bei Hautläsionen, die für Psoriasis untypisch sind und bei denen ein Verdacht auf Malignität oder Prämalignität besteht, ist vor der Verabreichung von Ciclosol eine Biopsie vorzunehmen. Patienten mit malignen oder prämalignen Hautveränderungen sind erst nach angemessener Behandlung dieser Läsionen, und sofern keine andere Möglichkeit einer Erfolg versprechenden Therapie besteht, mit Ciclosol zu behandeln (siehe «Kontraindikationen»).

b) Atopische Dermatitis
Für Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren beträgt der empfohlene Dosisbereich 2,5–5 mg/kg/d, verabreicht in 2 Einzeldosen.
Wenn mit einer Initialdosis von 2,5 mg/kg/d innerhalb von 2 Wochen keine befriedigende Wirkung erzielt wird, kann die Tagesdosis rasch auf maximal 5 mg/kg angehoben werden.
Bei sehr schweren Fällen kann eine rasche und hinreichende Kontrolle der Erkrankung mit einer Initialdosis von 5 mg/kg/d erreicht werden.
Bei Patienten, bei denen nach 1 Monat mit 5 mg/kg/d keine ausreichende Besserung der atopischen Dermatitis erzielt wurde, ist die Behandlung abzubrechen.
Da die heutigen Erfahrungen mit einer Ciclosporin-Langzeitbehandlung in der atopischen Dermatitis beschränkt sind, empfiehlt es sich, die Dauer eines einzelnen Behandlungszyklusses auf 8 Wochen zu beschränken.

Hautinfektionen
Manifeste Herpes simplex-Infekte sollten abgeheilt sein, bevor Ciclosol verabreicht wird. Tritt ein solcher Infekt während der Behandlung auf, ist dies nicht notwendigerweise ein Grund, Ciclosol abzusetzen, sofern es sich nicht um eine schwere Infektion handelt.
Hautinfekte mit Staphylococcus aureus stellen keine absolute Kontraindikation für eine Behandlung mit Ciclosol dar, sollten aber mit geeigneten Antibiotika behandelt werden. Peroral verabreichtes Erythromycin, welches den Ciclosporin Blutspiegel erhöhen kann (siehe «Interaktionen»), sollte vermieden werden. Falls es keine Alternative gibt, empfiehlt es sich, Ciclosporin Blutspiegel und Nierenfunktion sorgfältig zu überwachen und auf unerwünschte Wirkungen zu achten.

3. Chronische Polyarthritis (cP) – rheumatoide Arthritis (RA)
Der Patient muss vor der Behandlung über den Nutzen und die möglichen Risiken einer Ciclosol-Behandlung sowie über das Problem von häufigen Rezidiven nach Absetzen des Präparates vollumfänglich informiert werden.
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, unkontrollierter Hypertonie, unkontrollierten Infekten oder bei Malignität irgendwelcher Art sollte Ciclosol nicht verabreicht werden. Bei Hyperkaliämie oder Hyperurikämie ist Vorsicht angezeigt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 7. Biochemische Änderungen»).
Überwachung des Blutdruckes: siehe «Dosierung/Anwendung; 1. Endogene Uveitis».
Für die ersten 6 Behandlungswochen wird eine Tagesdosis von 3 mg/kg/d empfohlen, verabreicht in 2 Einzeldosen. Wenn die Wirkung ungenügend ist, kann die Tagesdosis schrittweise und unter Beachtung der nachstehenden Hinweise erhöht werden, sollte aber 5 mg/kg/d nicht überschreiten.
Die Langzeitbehandlung ist aufgrund der Verträglichkeit individuell einzustellen.
Tritt innerhalb von 3 Behandlungsmonaten keine erkennbare Wirkung ein, ist Ciclosol abzusetzen.
Ciclosol kann in Kombination mit niedrig dosierten Kortikosteroiden und/oder nichtsteroidalen Antirheumatika verabreicht werden.
Die Ciclosol-Tagesdosis muss gesenkt werden, wenn der Serum-Kreatininspiegel um mehr als 30% über den Mittelwert vor Behandlungsbeginn ansteigt, auch wenn er sich noch im Normbereich befindet (siehe «Überwachung der Nierenfunktion»). Falls der Anstieg des Serum-Kreatinspiegels mehr als 50% beträgt, muss die Dosis um 50% gesenkt werden. Zeigt die Dosisreduktion innerhalb eines Monats keine Wirkung, ist Ciclosol abzusetzen.
Überwachung der Nierenfunktion: siehe «Dosierung/Anwendung; 1. Endogene Uveitis».
Bei Neubeginn einer zusätzlichen Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika oder bei einer Dosiserhöhung solcher Präparate sind ebenfalls häufigere Kontrollen der Serum-Kreatininspiegel notwendig.
Wie bei Langzeitbehandlung mit anderen Immunsuppressiva muss das erhöhte Risiko lymphoproliferativer Störungen in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren»).

4. Nephrotisches Syndrom
Die zur Einleitung einer Remission empfohlene Tagesdosis, verabreicht in 2 Einzeldosen, beträgt 5 mg/kg für Erwachsene und 6 mg/kg für Kinder. Bei Patienten mit einem erlaubten Grad einer Niereninsuffizienz sollte eine Initialdosis von 2,5 mg/kg/d nicht überschritten werden (Hinweis: Serum-Kreatininspiegel von >200 µmol/l bei Erwachsenen bzw. >140 µmol/l bei Kindern stellen Kontraindikationen dar (siehe «Kontraindikationen»).
Die Dosen sind unter Berücksichtigung der Wirksamkeit (Proteinurie) und Unbedenklichkeit (hauptsächlich Serum-Kreatininspiegel) individuell einzustellen, sollten aber 5 mg/kg/d bei Erwachsenen und 6 mg/kg/d bei Kindern nicht überschreiten.
Zur Erhaltungstherapie ist die Dosierung langsam auf die niedrigst wirksame Dosis zu senken.
Die Dosis ist um 25–50% zu senken, wenn das Serum-Kreatinin mehr als 30% über dem Ausgangswert liegt.
Wenn nach dreimonatiger Behandlung eine Wirkung ausbleibt, ist die Ciclosol-Therapie abzubrechen.
Die Kombination von Ciclosol mit niederen Dosen oraler Kortikosteroide ist empfehlenswert, wenn die Wirkung von Ciclosol allein nicht befriedigt, insbesondere bei steroidresistenten Patienten.
Überwachung der Nierenfunktion: siehe «Dosierung/Anwendung; 1. Endogene Uveitis».
Patienten deren Nierenfunktion abnormale Ausgangswerte aufweist (Serum-Kreatinin >200/140 µmol/l bei Erwachsenen/Kindern: Initialdosis max. 2,5 mg/kg/d), müssen sehr sorgfältig überwacht werden.
Bei einigen Patienten kann es schwierig sein, eine Ciclosol-induzierte Nierendysfunktion zu entdecken, da Veränderungen der Nierenfunktion mit dem eigentlichen nephrotischen Syndrom zusammenhängen. Dies erklärt, weshalb in seltenen Fällen Ciclosporin-assoziierte Strukturveränderungen in den Nieren ohne Anstieg der Serum-Kreatininspiegel beobachtet wurden.
Bei Patienten mit steroidabhängiger «minimal change» Nephropathie, bei denen die Ciclosporin-Therapie länger als ein Jahr fortgesetzt wurde, ist deshalb eine Nierenbiopsie in Erwägung zu ziehen.
Überwachung des Blutdruckes: siehe «Dosierung/Anwendung; 1. Endogene Uveitis».

Anwendung in der Pädiatrie
Erfahrungen mit Ciclosol in der Behandlung von Säuglingen liegen nicht vor. Bei über einjährigen Kindern, die ein zu Ciclosol bioäquivalentes Präparat in der Standarddosierung erhielten, zeigten sich keine besonderen Probleme. In mehreren Studien mit pädiatrischen Patienten benötigten und tolerierten diese höhere Dosen pro kg Körpergewicht als Erwachsene. Falls indessen schwere Leberfunktionsstörungen vorliegen, sind die Serum-Kreatininwerte (und wenn möglich der Ciclosporinspiegel) engmaschig zu überwachen und die Dosierung gegebenenfalls entsprechend anzupassen.

Anwendung bei älteren Patienten
In klinischen Studien zur rheumatoiden Arthritis mit einem zu Ciclosol bioäquivalenten Präparat waren 17,5% der Patienten 65 Jahre alt oder älter. Diese Patienten hatten unter der Therapie nach 3 bis 4 Monaten eine höhere Wahrscheinlichkeit eine systolische Hypertension zu entwickeln und einen Anstieg des Serum- Creatinins auf ≥50% über dem Ausgangswert zu zeigen.
Klinische Studien mit einem zu Ciclosol bioäquivalenten Präparat bei Transplantations- und Psoriasispatienten wiesen keine genügend grosse Zahl von Probanden im Alter von 65 Jahren oder älter auf, um darüber Aufschluss zu geben, ob sie im Vergleich zu jüngeren Probanden unterschiedlich reagieren. Im Allgemeinen sollte die Dosis bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden, unter Berücksichtigung der höheren Häufigkeit herabgesetzter Leber-, Nieren- oder Herzfunktion und gleichzeitig bestehender Erkrankungen oder Arzneimitteltherapien. Üblicherweise sollte die Therapie mit einer Dosis am unteren Ende des Dosierungsbereiches begonnen werden.

c) Anwendung
Ciclosol Tagesdosen sind immer in 2 Einzeldosen zu verabreichen (morgens und abends).

Kapseln
Falls sich die verschriebene Dosis – insbesondere bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht – mit 2 identischen Gaben morgens und abends nicht genügend genau einstellen lässt, kommen folgende Vorgehensweisen in Frage:
Morgens und abends 2 unterschiedliche Dosierungen verabreichen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ciclosporin oder einem der Hilfsstoffe.

Indikationen ausserhalb der Transplantation
Es gelten zusätzlich folgende Kontraindikationen:
Niereninsuffizienz, ausgenommen bei Patienten mit nephrotischem Syndrom mit einem erlaubten Grad der Niereninsuffizienz. Bei diesen Patienten bessern sich krankheitsbedingte, mässig erhöhte Serum-Kreatinin-Ausgangswerte von maximal 200 µmol/l für Erwachsene und 140 µmol/l für Kinder. Daher ist beim nephrotischen Syndrom eine vorsichtige Behandlung (maximal 2,5 mg/kg/d) erlaubt.
Ungenügend kontrollierte Hypertonie.
Ungenügend kontrollierte Infektionen.
Anamnestisch bekannte oder diagnostizierte Malignität jeglicher Art, ausser prämaligne oder maligne Hautläsionen (siehe «Dosierung/Anwendung; b) Indikationen ausserhalb der Transplantation; 2. Dermatologische Indikationen: Besondere Hinweise und a) Psoriasis: Hauttumoren» sowie «Unerwünschte Wirkungen; Tumoren und lymphoproliferative Erkrankungen»

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ciclosol sollte nur von Ärzten verordnet werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie Erfahrung haben und die ausreichende Nachuntersuchungen (regelmässige vollständige Allgemeinuntersuchung, Blutdruckmessung und Kontrolle der Laborsicherheitswerte) vornehmen können. Mit Ciclosol behandelte Transplantationspatienten sind in Zentren zu betreuen, die über entsprechende Labor- und medizinische Ausrüstung verfügen. Der für die Erhaltungstherapie zuständige Arzt muss eingehende Informationen zur guten Betreuung des Patienten erhalten.
Bei Patienten mit zystischer Fibrose kann die Absorption von Calcineurin-Inhibitoren beeinträchtigt sein.
Anwendung bei Kindern: Aufgrund unzureichender Erfahrungen kann Ciclosol bei Kindern unter 16 Jahren bei Indikationen ausserhalb der Transplantation ausser beim nephrotischen Syndrom nicht empfohlen werden.

2. Vorsicht bei Umstellung verschiedener Ciclosporin-Formulierungen
Nach Beginn einer Ciclosol-Behandlung sollten Patienten nicht ohne angemessene Überwachung von Ciclosporin-Blutspiegel, Serum-Kreatininspiegel und Blutdruckwerte auf irgend eine andere orale Ciclosporin-Formulierung umgestellt werden, da diese eine unterschiedliche Bioverfügbarkeit aufweisen kann.
Dieselbe Vorsichtsmassnahme gilt, wenn von einem anderen Ciclosporin-Präparat auf Ciclosol umgestellt wird.

3. Kombination mit anderen Immunsuppressiva
Wie andere Immunsuppressiva erhöht Ciclosporin das Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignitäten insbesondere derjenigen der Haut.
Das erhöhte Risko scheint eher mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression als mit der Anwendung von spezifischen Arzneimitteln im Zusammenhang zu stehen.
Zudem ist ein Behandlungsschema, das mehrere Immunsuppressiva enthält, mit Vorsicht anzuwenden, da dies zu lymphoproliferativen Störungen und festen Organtumoren führen kann, von denen über tödlichen Verlauf berichtet wurde.
Wie bei anderen Immunsuppressiva werden Patienten unter Ciclosporin anfällig auf eine Vielzahl bakterieller, Pilz-, Parasiten- und viralen Infektionen, oft mit opportunistischen Krankheitserregern. Da dies zu einem tödlichen Verlauf führen kann, sollten wirksame präventive und therapeutische Vorkehrungen getroffen werden, insbesondere bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit mehreren Immunsuppressiva.

4. Einfluss auf Nieren- und Leberfunktion
Als häufige und potentiell schwerwiegende Komplikation kann es in den ersten paar Wochen einer Ciclosol-Behandlung zu einem Anstieg der Serum-Kreatinin- und -Harnstoffwerte kommen. Diese funktionellen Veränderungen sind dosisabhängig und reversibel und normalisieren sich gewöhnlich bei einer Dosisreduktion. Bei einer Langzeitbehandlung können sich in einigen Fällen Strukturveränderungen der Nieren (z.B. interstitielle Fibrose) entwickeln, welche bei Patienten mit einer Nierentransplantation von Veränderungen infolge chronischer Abstossung zu unterscheiden sind.
Ciclosol kann auch einen dosisabhängigen, reversiblen Anstieg der Serumwerte von Bilirubin und gelegentlich von Leberenzymen hervorrufen.
Die entsprechenden Leber- und Nierenfunktionsparameter sind regelmässig zu kontrollieren. Abnorme Werte können eine Dosisreduktion erforderlich machen.

5. Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen
Ciclosporin-Blutspiegel werden vorzugsweise unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers (Bestimmung der unveränderten Substanz) kontrolliert. Es kann jedoch auch die HPLC-Methode (ebenfalls Bestimmung der unveränderten Substanz) angewendet werden. Wird Plasma oder Serum verwendet, sollte nach einem Standard-Trennungsprotokoll (Zeit und Temperatur) vorgegangen werden.
Für die anfängliche Überwachung von Lebertransplantationspatienten ist entweder der spezifische monoklonale Antikörper zu verwenden oder es sind parallele Messungen unter Verwendung des spezifischen monoklonalen Antikörpers und des unspezifischen monoklonalen Antikörpers vorzunehmen, um eine angemessene Immunsuppression zu ermöglichen.
Es muss auch daran erinnert werden, dass die Ciclosporinkonzentration im Blut, Plasma oder Serum nur einer von vielen Faktoren ist, welche zum klinischen Status des Patienten beitragen. Die Ergebnisse sollten daher lediglich als Richtlinie für die Therapie im Gesamtzusammenhang mit anderen klinischen und biochemischen Parametern dienen (s. «Dosierung/Anwendung»; «Organtransplantationen»).

6. Blutdruck-Kontrolle
Während einer Ciclosol-Behandlung sind regelmässige Blutdruckkontrollen erforderlich. Entwickelt sich eine Hypertonie, ist eine geeignete blutdrucksenkende Behandlung aufzunehmen.

7. Biochemische Veränderungen
Da im Zusammenhang mit Ciclosporin-Behandlungen über seltene Fälle eines reversiblen, leichten Anstiegs der Blutlipide berichtet wurde, werden vor der Behandlung sowie nach dem ersten Behandlungsmonat Blutlipidbestimmungen empfohlen. Bei erhöhten Lipidwerten ist eine Reduktion der Fettzufuhr in der Nahrung und, wenn geeignet, eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Ciclosporin erhöht das Risiko von Hyperkaliämie, insbesondere bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen. Vorsicht ist geboten, wenn Ciclosporin verabreicht wird zusammen mit kaliumsparenden Arzneimitteln (z.B. kaliumsparenden Diuretika, Hemmern des Angiotensin-umwandelnden Enzyms, Angiotensin II Rezeptor Antagonisten) und mit Arzneimitteln, die Kalium enthalten sowie bei Patienten unter kaliumreicher Ernährung. Bei diesen Situationen ist die Überprüfung der Kaliumspiegel ratsam.
Ciclosporin erhöht die Ausscheidung von Magnesium. Dies kann zu symptomatischer Hypomagnesiämie führen, vor allem in der Peritransplantationszeit. Zudem sind während der Peritransplantationszeit Kontrollen der Magnesiumspiegel im Serum empfohlen, vor allem bei Auftreten von neurologischen Symptomen. Falls es als notwendig erachtet wird, soll zusätzlich Magnesium verabreicht werden.
Bei der Behandlung von Patienten mit Hyperurikämie ist Vorsicht geboten.

8. Begleitmedikation (siehe «Interaktionen»)
Auf Beta-Blocker und Diuretika soll bei Psoriasispatienten verzichtet werden.
Während der Behandlung mit Ciclosporin kann eine Impfung weniger wirksam sein, und die Verabreichung von Lebendimpfstoffen sollte vermieden werden.

9. Überwachung zwecks frühzeitiger Erkennung lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren
Wie bei anderen immunsuppressiven Behandlungen ist ein erhöhtes Risiko lymphoproliferativer Störungen und fester maligner Tumoren, insbesondere der Haut, in Betracht zu ziehen. Zur frühzeitigen Erkennung solcher Störungen sind Patienten während einer Ciclosol-Langzeitbehandlung sorgfältig zu beobachten. Wird ein prämaligner oder maligner Zustand entdeckt, ist die Behandlung abzubrechen.

10. UV-Licht-Exposition
Angesichts des potentiellen Risikos maligner Hautveränderungen sollten Patienten, die Ciclosol erhalten, insbesondere jene, die gegen Psoriasis oder atopische Dermatitis behandelt werden, vor übermässiger, ungeschützter Sonnenbestrahlung gewarnt und nicht gleichzeitig mit UV-B-Strahlen oder einer PUVA-Photochemotherapie behandelt werden (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin erhöhen kann. Das Ausmass der Blutspiegelveränderung ist jedoch individuell sehr variabel und nicht vorhersehbar.

Arzneimittelinteraktionen
Von den zahlreichen Arzneimitteln, von denen über Interaktionen mit Ciclosporin berichtet wurde, werden jene nachstehend aufgeführt, für welche die Interaktionen genügend fundiert sind und als klinisch relevant erachtet werden.
Von verschiedenen Medikamenten ist bekannt, dass sie die Plasma- oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin durch kompetitive Hemmung oder Induktion jener Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von Ciclosporin mitwirken, insbesondere Cytochrom P-450 NF (CyP 3A Familie), entweder erhöhen oder herabsetzen.

Arzneimittel, die eine nephrotoxische Synergie aufzeigen
Acyclovir, Aminoglykoside (einschl. Gentamycin, Tobramycin), Amphotericin B, Ciprofloxacin, Furosemid, Mannitol, Melphalan, Trimethoprim (+ Sulfamethoxazol), Vancomycin, nichtsteroidale Antirheumatika (einschl. Diclofenac, Indometacin, Naproxen, Sulindac), Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten ( z.B. Cimetidin, Ranitidin).
Die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus ist aufgrund des erhöhten Nephrotoxizitätspotentials zu vermeiden.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel herabsetzen
Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nafcillin, Sulfadimidin i.v.; Orlistat, Rifampicin, Octreotid, Probucol, Trimethoprim i.v., Hypericum-Präparate, Ticlopidin, Sufinpyrazon, Terbinafin.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel erhöhen
Chloroquin, Makrolid-Antibiotika (hauptsächlich Erythromycin, Azithromycin und Clarithromycin); Ketoconazol und mit widersprüchlichen und weniger ausgeprägten Wirkungen auch Fluconazol und Itraconazol, Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva, Danazol, Methylprednisolon (hohe Dosis), Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und Derivate sowie Proteasen-Hemmer und Imatinib.

Andere relevante Arzneimittelinteraktionen
Bezüglich Impfstoffe: (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 8. Begleitmedikation»).
Im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Ciclosporin kann die gleichzeitige Verabreichung mit Nifedipin zu einem häufigeren Auftreten von Gingiva-Hyperplasie führen.
Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac führt, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch eine Abnahme seines hohen «First-pass»-Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika mit einem niedrigen «First-pass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin verabreicht werden, ist kein Anstieg ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.
Ciclosporin kann auch die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon und HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statinen) herabsetzen.
Eine schwere Digitalis-Intoxikation wurde bei einigen Patienten unter Digoxin innerhalb von Tagen nach Behandlungsbeginn mit Ciclosporin beobachtet. Es liegen auch Berichte über das Potential von Ciclosporin vor, die toxischen Effekte von Colchicin, wie Myopathie und Neuropathie, speziell bei Patienten mit renaler Dysfunktion, zu verstärken. Wenn Digoxin oder Colchicin gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet werden, ist eine sorgfältige klinische Überwachung erforderlich, um toxische Manifestationen von Digoxin oder Colchicin frühzeitig erkennen zu können, um dann die Dosis zu reduzieren oder das Präparat abzusetzen.
In der Literatur und in Postmarketing-Studien wurden Fälle von Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerz und -schwäche, Myositis und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und in seltenen Fällen Fluvastatin beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin sollte die Dosis dieser Statine entsprechend den Angaben der jeweiligen Fachinformation reduziert werden. Die Therapie mit Statinen muss bei Patienten mit Symptomen von Myopathie, oder bei solchen mit Risikofaktoren, die für schwere Nierenschädigungen predisponieren, einschliesslich sekundäres Nierenversagen nach Rhabdomyolyse, zeitweilig unterbrochen oder abgebrochen werden.
In Studien, in denen Everolimus oder Sirolimus in Kombination mit voller Dosierung Ciclosporin Mikroemulsion angewendet wurde, wurden Erhöhungen des Serum-Kreatinins beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Reduktion der Ciclosporin Dosis oft reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin erhöht die Everolimus- und Sirolimus-Blutwerte signifikant.

Empfehlungen
Wenn die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen über Wechselwirkungen mit Ciclosol berichtet wurde, nicht vermieden werden kann, sollten die folgenden grundlegenden Empfehlungen befolgt werden:
Während der gleichzeitigen Anwendung eines Mittels, welches eine nephrotoxische Synergie aufzeigen kann, sollte eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatininwerte) vorgenommen werden. Falls eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion eintritt, sollte die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Mittels reduziert oder eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden.
Bei Transplantat-Empfängern gab es isolierte Fälle erheblicher, aber reversibler Nierenfunktionsstörungen (mit ensprechender Erhöhung des Serum-Kreatinins) nach gleichzeitiger Gabe von Fibraten (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat). Die Nierenfunktion muss deshalb bei solchen Patienten sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer signifikanten Nierenfunktionsstörung sollte die Komedikation abgesetzt werden.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin herabsetzen oder erhöhen
Bei Transplantationspatienten sind insbesondere zu Beginn und bei Beendung der Behandlung mit einem solchen Mittel häufige Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen und nötigenfalls eine Anpassung der Ciclosol-Dosierung erforderlich.
Bei Indikationen ausserhalb der Transplantationen ist der Wert von Ciclosporin-Blutspiegelkontrollen fragwürdig, da bei diesen Patienten das Verhältnis zwischen Blutspiegel und klinischen Wirkungen weniger eindeutig erwiesen ist. Werden gleichzeitig Mittel verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporinspiegel erhöhen, können eine häufige Kontrolle der Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung von durch Ciclosol verursachten unerwünschten Wirkungen eher angebracht sein als Blutspiegelkontrollen.
Nifedipin: Bei Patienten, bei denen unter Ciclosol eine Gingiva-Hyperplasie aufgetreten ist, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin vermieden werden.
Nichtsteroidale Antirheumatika: Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «First-pass»-Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac) sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden, die kein Ciclosol erhalten.
Digoxin, Colchicin, HMG CoA Reduktase-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ciclosol ist eine sorgfältige klinische Beobachtung erforderlich, um toxische Manifestationen der Arzneimittel frühzeitig erkennen zu können, um dann die Dosis zu reduzieren, oder das Präparat abzusetzen.

Schwangerschaft/Stillzeit

In Tierstudien wurde bei Ratten und Kaninchen Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
Erfahrungen mit Ciclosporin bei Schwangeren sind sehr limitiert. Bei schwangeren Transplantatempfängerinnen, welche mit Immunsuppressiva behandelt werden, ist die Gefahr für Frühgeburten erhöht.
Es liegt eine limitierte Anzahl Beobachtungen von Kindern bis zum Alter von 7 Jahren vor, welche in utero Ciclosporin ausgesetzt waren (Angaben bei 12 Kinder erhoben). Nierenfunktion und Blutdruck bei diesen Kindern waren normal.
Es sind jedoch keine geeigneten und gut kontrollierten Studien bei Schwangeren verfügbar. Ciclosol sollte deshalb während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig.
Ciclosporin geht in die Muttermilch über. Frauen, die mit Ciclosol behandelt werden, sollten deshalb nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Daten über die Auswirkung von Ciclosol auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Viele unerwünschte Wirkungen, die im Zusammenhang mit der Ciclosporin Behandlung stehen, sind dosisabhängig; sie sprechen auf eine Dosisreduktion an.
Das Gesamtspektrum der unerwünschten Wirkungen ist bei den verschiedenen Indikationen im wesentlichen dasselbe; es gibt allerdings Unterschiede betreffend Häufigkeit und Schweregrad. Infolge der bei der Transplantation höheren Initialdosen und längerer Erhaltungstherapie sind die unerwünschten Wirkungen in der Transplantation häufiger und gewöhnlich schwerer als bei den anderen Indikationen.
Häufigkeitsangaben: sehr häufig: >1/10; häufig: >1/100, <1/10; gelegentlich: >1/1000, <1/100; >selten: 1/10’000, <1/1000; sehr selten: <1/10’000.

Tumoren und lymphoproliferative Erkrankungen
Maligne Tumoren und lymphoproliferative Erkrankungen haben sich entwickelt, aber ihre Häufigkeit und Ihr Verteilungsmuster scheinen bei transplantierten Patienten ähnlich zu sein wie bei Patienten unter einer herkömmlichen Immunsupressiva-Therapie.

Blutbildendes System
Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie.
Selten: thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, hämolytisch-urämisches Syndrom.

Endokrines System
Selten: Menstruationsbeschwerden, Gynäkomastie.

Stoffwechsel und Ernährung
Sehr häufig: Hyperlipidämie.
Häufig: Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hypomagnesämie.
Gelegentlich: Gewichtszunahme.
Selten: Hyperglykämie.

Nervensystem
Sehr häufig: Tremor (10–20%), Kopfschmerzen (bis ca. 15%).
Häufig: Parästhesien, Müdigkeit.
Gelegentlich: Anzeichen einer Enzephalopathie wie Konvulsionen geistige Verwirrung, Desorientiertheit, verminderte Reaktionsfähigkeit, Agitiertheit, Schlaflosigkeit, Sehstörungen, kortikale Blindheit, Koma, Parese, zerebelläre Ataxie.
Selten: motorische Polyneuropathie.

Augen
Sehr selten: Sehnerven-Papille-Oedem, einschliesslich Papilloedem mit möglicher Verschlechterung des Sehvermögens, als Folge einer gutartigen intracranialen Hypertonie.

Herz-Kreislauf
Sehr häufig: Hypertonie (15–40%).
Gelegentlich: Oedem.

Gastrointestinaltrakt
Häufig: Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Durchfall, Gingiva-Hyperplasie.

Leber-Galle
Häufig: Leberfunktionsstörung.
Selten: Pankreatitis.

Haut
Häufig: Hypertrichosis.
Gelegentlich: allergische Hautreaktionen.

Muskelskelettsystem
Häufig: Muskelkrämpfe, Myalgie.
Selten: Muskelschwäche, Myopathie.

Nieren
Sehr häufig: Nierenfunktionsstörungen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, 4. Einfluss auf Nieren- und Leberfunktion») Inzidenz je nach Indikationsbereich 10–50%.

Überdosierung

Über eine akute Ciclosporin-Überdosierung liegen wenig Erfahrungen vor. Orale Dosen von bis zu 10 g (ca. 150 mg/kg) wurden mit relativ geringen klinischen Folgen, wie Erbrechen, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Tachykardie und bei einigen Patienten mit mittelschwerer reversibler Niereninsuffizienz, vertragen. Allerdings wurde im Anschluss an eine versehentliche parenterale Überdosierung bei Frühgeburten über schwere Intoxikationssymptome berichtet.

Behandlung
In allen Fällen einer Überdosierung sollten allgemeine, unterstützende Massnahmen ergriffen und eine symptomatische Behandlung angewendet werden. Erzwungenes Erbrechen und Magenspülung können innerhalb der 1. Stunde nach der oralen Einnahme wertvoll sein.
Ciclosporin ist nicht in nennenswertem Ausmass dialysierbar und wird auch durch Kohle-Hämoperfusion nicht genügend ausgewaschen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AA01
Ciclosporin (auch unter der Bezeichnung Ciclosporin A bekannt) ist ein zyklisches Polypeptid, bestehend aus 11 Aminosäuren. Ciclosporin ist ein hochwirksames Immunsuppressivum, das im Tierversuch die Lebensdauer allogener Transplantate (Haut, Herz, Niere, Pankreas, Knochenmark, Dünndarm und Lunge) verlängert. Untersuchungen zeigen, dass Ciclosporin zellgebundene Reaktionen – inklusive Immunität des Allotransplantats, verzögerte Hypersensibilität der Haut, experimentell allergische Encephalomyelitis, Freund-Adjuvans-Arthritis, Graft-versus-host-disease (GvHD; Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) und T-Zell-abhängige Antikörperproduktion – sowie Produktion und Freisetzung von Lymphokinen, inklusive Interleukin 2 (T-Zell-Wachstumsfaktor, TCGF), hemmt.
Es gibt Hinweise dafür, dass Ciclosporin die ruhenden Lymphozyten in der G- oder der frühen G-Phase des Zellzyklus blockiert und die durch Kontakt mit einem Antigen ausgelöste Freisetzung von Lymphokinen durch aktivierte T-Zellen hemmt.
Alle verfügbaren Unterlagen deuten darauf hin, dass Ciclosporin eine spezifische und reversible Wirkung auf die Lymphozyten ausübt. Im Gegensatz zu den Zytostatika beeinträchtigt Ciclosporin die Hämopoese nicht und hat keinen Einfluss auf die Funktion der Phagozyten. Mit Ciclosporin behandelte Transplantationspatienten sind weniger infektionsgefährdet als solche unter anderer (immunsuppressiver) Therapie.
Organ- und Knochenmarktransplantationen am Menschen sind unter Anwendung von Ciclosporin zur Prophylaxe und Behandlung von Abstossungen und GvHD erfolgreich durchgeführt worden. Zudem hat Ciclosporin auch bei einigen Zuständen Wirkung gezeigt, von denen bekannt ist/angenommen werden kann, dass sie einen autoimmunen Ursprung haben.

Pharmakokinetik

Bei gesunden Probanden zeigte Ciclosol eine Dosislinearität in Bezug auf die Ciclosporin-Exposition (AUC) über den gesamten klinischen Dosisbereich, ein gleichmässiges Absorptionsprofil und eine vernachlässigbare Beeinflussung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme.

Absorption
Folgende Daten wurden nach Verabreichung eines zu Ciclosol bioäquivalenten Ciclosporin-Präparates an organtransplantierte Patienten erhoben:
– Schnelle Ciclosporin-Absorption (t= 1–2 h).
– Absolute Bioverfügbarkeit von 30–60%.
– Cund AUC im Steady State (Dosierung auf 100 mg/d genormt) liegen bei stabilen nierentransplantierten Patienten bei 793 ng/ml bzw. 2741 h × ng/ml.

Distribution
Ciclosporin verteilt sich weitgehend ausserhalb des Blutvolumens, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von durchschnittlich 3,5 l/kg. Im Blut ist die Verteilung von der Wirkstoffkonzentration abhängig: Plasma 33–47%; Lymphozyten 4–9%; Granulozyten 5–12%; Erythrozyten 41–58%. Bei hohen Konzentrationen wird die Aufnahme in die Leukozyten und Erythrozyten gesättigt. Im Plasma wird Ciclosporin zu ca. 90% an Proteine, hauptsächlich Lipoproteine, gebunden.

Metabolismus
Ciclosporin wird zu einem Grossteil metabolisiert, weitgehend über das Cytochrom P450 (CYP 450 3A4) abhängige Monooxygenasesystem. Bisher sind über 15 Metaboliten bekannt. Die Metaboliten entstehen vor allem durch Mono- und Dihydroxylierung sowie N-Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom P450 (CyP 450 3A4) abhängige Enzymsystem beeinflussen, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (siehe «Interaktionen»). Alle bis anhin identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der unveränderten Substanz. Einige Metaboliten besitzen eine schwache immunsuppressive Wirkung (bis zu 10%, verglichen mit Ciclosporin).

Elimination
Die vorliegenden Daten für die terminale Halbwertszeit von Ciclosporin sind sehr unterschiedlich, abhängig von der angewendeten Bestimmungsmethode und der Zielpopulation. Die Werte reichen von 6,3 h bei gesunden Freiwilligen bis zu 7–16 h bei Patienten mit Nierentransplantation bzw. 20,4 h bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle. Nur 6% einer peroral verabreichten Dosis erscheinen im Urin und weniger als 1% als unveränderte Substanz.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Über die Absorption von Ciclosol bei Alterspatienten liegen keine Daten vor. Die Verteilung von Ciclosporin unterscheidet sich jedoch nicht von derjenigen bei Erwachsenen mittleren Alters.

Kinder
Bei Kindern wird Ciclosporin im Durchschnitt etwas schneller eliminiert als bei Erwachsenen. Zur Erzielung gleicher Blutspiegel können deshalb höhere Dosierungen (bezogen auf das Körpergewicht) notwendig sein.

Niereninsuffizienz
Da Ciclosporin hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird, hat eine Niereninsuffizienz keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik.

Leberinsuffizienz
Die Elimination von Ciclosporin wird durch eine Leberinsuffizienz verlangsamt. Bei Patienten mit schwerer Leberdysfunktion sind deshalb die Serum-Kreatinin-Werte und die Ciclosporinwerte im Blut engmaschig zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Nephrotisches Syndrom
Nach peroraler Verabreichung ergeben sich für Patienten mit nephrotischem Syndrom keine von den Referenzwerten abweichenden pharmakokinetischen Daten. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht notwendig.

Präklinische Daten

Ciclosporin zeigte in Standardtestsystemen bei oraler Anwendung keine mutagenen oder teratogenen Effekte (Ratten bis zu 17 mg/kg/d oral und Kaninchen bis zu 30 mg/kg/d oral). Es wirkt jedoch in Dosen, die für die Muttertiere toxisch sind (100 mg/kg/d bei Kaninchen, 30 mg/kg/d bei Ratten), embryo- und fetotoxisch, was sich durch erhöhte prä- und postnatale Mortalität sowie durch ein reduziertes Geburtsgewicht gepaart mit Wachstumsverzögerung zeigte.
In zwei publizierten Studien zeigten Kaninchen, welche in utero Ciclopsorin (10 mg/kg KG/d) ausgesetzt waren, eine reduzierte Anzahl Nephronen, renale Hypertophie, systemische Hypertonie und progressive renale Insuffizienz bis zum Alter von 35 Wochen.
Trächtige Ratten, welchen 12 mg/kg/d Ciclosporin i.v. verabreicht wurden (die doppelte für den Menschen empfohlene i.v.-Dosierung) gebaren Föten mit einer erhöhten Inzidenz für Ventrikelseptumdefekt.
Dieser Befund ist bei anderen Spezies nicht aufgetreten und die Relevanz für den Menschen ist unklar.
Karzinogenitätsstudien wurden bei männlichen und weiblichen Ratten und Mäusen durchgeführt. In einer 78-Wochen-Studie bei Mäusen wurden bei Dosen von 1, 4 und 16 mg/kg pro Tag Hinweise auf einen statistisch signifikanten Trend zur Bildung von lymphozytischen Lymphomen in weiblichen Tieren gesehen und die Inzidenz hepatozellulärer Karzinome bei männlichen Tieren überstieg bei mittlerer Dosierung den Kontrollwert signifikant.
In einer 24-Monats-Studie bei Ratten mit einer Dosierung von 0,5, 2 und 8 mg/kg pro Tag, überstieg die Inzidenz von Pankreas-Inselzell-Adenomen signifikant diejenige der Kontrollen bei tiefer Dosierung. Die hepatozellulären Karzinome und Pankreas-Inselzell-Adenome waren nicht dosisabhängig.
Die Fertilität männlicher und weiblicher Ratten wurde durch Dosen bis 5 mg/kg KG/d nicht beeinträchtigt.
Eine erhöhte Inzidenz von Malignitäten ist eine anerkannte Komplikation der Immunsuppression in Transplantatempfängern. Die häufigsten Formen von Neoplasien sind Non-Hodgkin’s Lymphome und Karzinome der Haut (betreffend Risiko der Entwicklung von Lymphomen und anderen Malignitäten s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko von Malignitäten während der Behandlung mit Ciclosporin ist höher als in der normalen gesunden Population, aber ähnlich wie bei Patienten, die eine andere immunsuppressive Therapie erhalten. Es wurde berichtet, dass durch eine Reduktion oder durch einen Abbruch der Immunosuppression die krankhafte Veränderung zurückgehen kann.

Sonstige Hinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise
Ciclosol Kapseln sollen bei Raumtemperatur (15–25 °C) gelagert werden.

Hinweise für die Handhabung
Die Kapseln sind dem Blister erst unmittelbar vor Gebrauch zu entnehmen. Beim Öffnen der Blisterpackung ist ein typischer Geruch wahrnehmbar. Dies ist normal und bedeutet nicht, dass etwas mit den Kapseln nicht in Ordnung ist.
Die Kapseln sind unzerkaut zu schlucken.

Zulassungsnummer

54723 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Steinhausen.

Stand der Information

Oktober 2006.