Interaktionen

Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Einnahme von Grapefruitsaft die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin erhöhen kann. Das Ausmass der Blutspiegelveränderung ist jedoch individuell sehr variabel und nicht vorhersehbar.

Arzneimittelinteraktionen
Von den zahlreichen Arzneimitteln, von denen über Interaktionen mit Ciclosporin berichtet wurde, werden jene nachstehend aufgeführt, für welche die Interaktionen genügend fundiert sind und als klinisch relevant erachtet werden.
Von verschiedenen Medikamenten ist bekannt, dass sie die Plasma- oder Gesamtblutspiegel von Ciclosporin durch kompetitive Hemmung oder Induktion jener Leberenzyme, welche am Metabolismus und der Ausscheidung von Ciclosporin mitwirken, insbesondere Cytochrom P-450 NF (CyP 3A Familie), entweder erhöhen oder herabsetzen.

Arzneimittel, die eine nephrotoxische Synergie aufzeigen
Acyclovir, Aminoglykoside (einschl. Gentamycin, Tobramycin), Amphotericin B, Ciprofloxacin, Furosemid, Mannitol, Melphalan, Trimethoprim (+ Sulfamethoxazol), Vancomycin, nichtsteroidale Antirheumatika (einschl. Diclofenac, Indometacin, Naproxen, Sulindac), Histamin H2-Rezeptor-Antagonisten ( z.B. Cimetidin, Ranitidin).
Die gleichzeitige Gabe von Tacrolimus ist aufgrund des erhöhten Nephrotoxizitätspotentials zu vermeiden.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel herabsetzen
Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin, Nafcillin, Sulfadimidin i.v.; Orlistat, Rifampicin, Octreotid, Probucol, Trimethoprim i.v., Hypericum-Präparate, Ticlopidin, Sufinpyrazon, Terbinafin.

Arzneimittel, welche die Ciclosporin-Spiegel erhöhen
Chloroquin, Makrolid-Antibiotika (hauptsächlich Erythromycin, Azithromycin und Clarithromycin); Ketoconazol und mit widersprüchlichen und weniger ausgeprägten Wirkungen auch Fluconazol und Itraconazol, Diltiazem, Nicardipin, Verapamil, Metoclopramid, orale Kontrazeptiva, Danazol, Methylprednisolon (hohe Dosis), Allopurinol, Amiodaron, Cholsäure und Derivate sowie Proteasen-Hemmer und Imatinib.

Andere relevante Arzneimittelinteraktionen
Bezüglich Impfstoffe: (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen; 8. Begleitmedikation»).
Im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von Ciclosporin kann die gleichzeitige Verabreichung mit Nifedipin zu einem häufigeren Auftreten von Gingiva-Hyperplasie führen.
Es wurde festgestellt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac und Ciclosporin zu einem signifikanten Anstieg der Bioverfügbarkeit von Diclofenac führt, mit der möglichen Folge einer reversiblen Niereninsuffizienz. Die erhöhte Bioverfügbarkeit von Diclofenac wird höchstwahrscheinlich durch eine Abnahme seines hohen «First-pass»-Effektes verursacht. Wenn nicht-steroidale Antirheumatika mit einem niedrigen «First-pass»-Effekt (z.B. Acetylsalizylsäure) zusammen mit Ciclosporin verabreicht werden, ist kein Anstieg ihrer Bioverfügbarkeit zu erwarten.
Ciclosporin kann auch die Clearance von Digoxin, Colchicin, Prednisolon und HMG-CoA Reduktase-Inhibitoren (Statinen) herabsetzen.
Eine schwere Digitalis-Intoxikation wurde bei einigen Patienten unter Digoxin innerhalb von Tagen nach Behandlungsbeginn mit Ciclosporin beobachtet. Es liegen auch Berichte über das Potential von Ciclosporin vor, die toxischen Effekte von Colchicin, wie Myopathie und Neuropathie, speziell bei Patienten mit renaler Dysfunktion, zu verstärken. Wenn Digoxin oder Colchicin gleichzeitig mit Ciclosporin angewendet werden, ist eine sorgfältige klinische Überwachung erforderlich, um toxische Manifestationen von Digoxin oder Colchicin frühzeitig erkennen zu können, um dann die Dosis zu reduzieren oder das Präparat abzusetzen.
In der Literatur und in Postmarketing-Studien wurden Fälle von Myotoxizität einschliesslich Muskelschmerz und -schwäche, Myositis und Rhabdomyolyse bei gleichzeitiger Anwendung von Ciclosporin mit Lovastatin, Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin und in seltenen Fällen Fluvastatin beschrieben. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ciclosporin sollte die Dosis dieser Statine entsprechend den Angaben der jeweiligen Fachinformation reduziert werden. Die Therapie mit Statinen muss bei Patienten mit Symptomen von Myopathie, oder bei solchen mit Risikofaktoren, die für schwere Nierenschädigungen predisponieren, einschliesslich sekundäres Nierenversagen nach Rhabdomyolyse, zeitweilig unterbrochen oder abgebrochen werden.
In Studien, in denen Everolimus oder Sirolimus in Kombination mit voller Dosierung Ciclosporin Mikroemulsion angewendet wurde, wurden Erhöhungen des Serum-Kreatinins beobachtet. Dieser Effekt ist bei einer Reduktion der Ciclosporin Dosis oft reversibel. Everolimus und Sirolimus hatten nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin. Die gleichzeitige Gabe von Ciclosporin erhöht die Everolimus- und Sirolimus-Blutwerte signifikant.

Empfehlungen
Wenn die gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen über Wechselwirkungen mit Ciclosol berichtet wurde, nicht vermieden werden kann, sollten die folgenden grundlegenden Empfehlungen befolgt werden:
Während der gleichzeitigen Anwendung eines Mittels, welches eine nephrotoxische Synergie aufzeigen kann, sollte eine sorgfältige Überwachung der Nierenfunktion (insbesondere der Serum-Kreatininwerte) vorgenommen werden. Falls eine signifikante Beeinträchtigung der Nierenfunktion eintritt, sollte die Dosierung des gleichzeitig verabreichten Mittels reduziert oder eine andere Behandlung in Betracht gezogen werden.
Bei Transplantat-Empfängern gab es isolierte Fälle erheblicher, aber reversibler Nierenfunktionsstörungen (mit ensprechender Erhöhung des Serum-Kreatinins) nach gleichzeitiger Gabe von Fibraten (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat). Die Nierenfunktion muss deshalb bei solchen Patienten sorgfältig überwacht werden. Im Falle einer signifikanten Nierenfunktionsstörung sollte die Komedikation abgesetzt werden.

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie die Bioverfügbarkeit von Ciclosporin herabsetzen oder erhöhen
Bei Transplantationspatienten sind insbesondere zu Beginn und bei Beendung der Behandlung mit einem solchen Mittel häufige Ciclosporin-Blutspiegelbestimmungen und nötigenfalls eine Anpassung der Ciclosol-Dosierung erforderlich.
Bei Indikationen ausserhalb der Transplantationen ist der Wert von Ciclosporin-Blutspiegelkontrollen fragwürdig, da bei diesen Patienten das Verhältnis zwischen Blutspiegel und klinischen Wirkungen weniger eindeutig erwiesen ist. Werden gleichzeitig Mittel verabreicht, von denen bekannt ist, dass sie die Ciclosporinspiegel erhöhen, können eine häufige Kontrolle der Nierenfunktion und eine sorgfältige Überwachung von durch Ciclosol verursachten unerwünschten Wirkungen eher angebracht sein als Blutspiegelkontrollen.
Nifedipin: Bei Patienten, bei denen unter Ciclosol eine Gingiva-Hyperplasie aufgetreten ist, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin vermieden werden.
Nichtsteroidale Antirheumatika: Nichtsteroidale Antirheumatika, die einem starken «First-pass»-Metabolismus unterliegen (z.B. Diclofenac) sollten in niedrigeren Dosen gegeben werden als wenn sie Patienten verabreicht werden, die kein Ciclosol erhalten.
Digoxin, Colchicin, HMG CoA Reduktase-Inhibitoren: Bei gleichzeitiger Verabreichung mit Ciclosol ist eine sorgfältige klinische Beobachtung erforderlich, um toxische Manifestationen der Arzneimittel frühzeitig erkennen zu können, um dann die Dosis zu reduzieren, oder das Präparat abzusetzen.