Pharmakokinetik

Bei gesunden Probanden zeigte Ciclosol eine Dosislinearität in Bezug auf die Ciclosporin-Exposition (AUC) über den gesamten klinischen Dosisbereich, ein gleichmässiges Absorptionsprofil und eine vernachlässigbare Beeinflussung durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme.

Absorption
Folgende Daten wurden nach Verabreichung eines zu Ciclosol bioäquivalenten Ciclosporin-Präparates an organtransplantierte Patienten erhoben:
– Schnelle Ciclosporin-Absorption (t= 1–2 h).
– Absolute Bioverfügbarkeit von 30–60%.
– Cund AUC im Steady State (Dosierung auf 100 mg/d genormt) liegen bei stabilen nierentransplantierten Patienten bei 793 ng/ml bzw. 2741 h × ng/ml.

Distribution
Ciclosporin verteilt sich weitgehend ausserhalb des Blutvolumens, mit einem scheinbaren Verteilungsvolumen von durchschnittlich 3,5 l/kg. Im Blut ist die Verteilung von der Wirkstoffkonzentration abhängig: Plasma 33–47%; Lymphozyten 4–9%; Granulozyten 5–12%; Erythrozyten 41–58%. Bei hohen Konzentrationen wird die Aufnahme in die Leukozyten und Erythrozyten gesättigt. Im Plasma wird Ciclosporin zu ca. 90% an Proteine, hauptsächlich Lipoproteine, gebunden.

Metabolismus
Ciclosporin wird zu einem Grossteil metabolisiert, weitgehend über das Cytochrom P450 (CYP 450 3A4) abhängige Monooxygenasesystem. Bisher sind über 15 Metaboliten bekannt. Die Metaboliten entstehen vor allem durch Mono- und Dihydroxylierung sowie N-Demethylierung an verschiedenen Stellen des Moleküls. Es wurde festgestellt, dass Arzneimittel, welche das Cytochrom P450 (CyP 450 3A4) abhängige Enzymsystem beeinflussen, die Ciclosporin-Spiegel erhöhen oder herabsetzen (siehe «Interaktionen»). Alle bis anhin identifizierten Metaboliten enthalten die intakte Peptidstruktur der unveränderten Substanz. Einige Metaboliten besitzen eine schwache immunsuppressive Wirkung (bis zu 10%, verglichen mit Ciclosporin).

Elimination
Die vorliegenden Daten für die terminale Halbwertszeit von Ciclosporin sind sehr unterschiedlich, abhängig von der angewendeten Bestimmungsmethode und der Zielpopulation. Die Werte reichen von 6,3 h bei gesunden Freiwilligen bis zu 7–16 h bei Patienten mit Nierentransplantation bzw. 20,4 h bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Galle. Nur 6% einer peroral verabreichten Dosis erscheinen im Urin und weniger als 1% als unveränderte Substanz.

Kinetik spezieller Patientengruppen
Über die Absorption von Ciclosol bei Alterspatienten liegen keine Daten vor. Die Verteilung von Ciclosporin unterscheidet sich jedoch nicht von derjenigen bei Erwachsenen mittleren Alters.

Kinder
Bei Kindern wird Ciclosporin im Durchschnitt etwas schneller eliminiert als bei Erwachsenen. Zur Erzielung gleicher Blutspiegel können deshalb höhere Dosierungen (bezogen auf das Körpergewicht) notwendig sein.

Niereninsuffizienz
Da Ciclosporin hauptsächlich über die Galle ausgeschieden wird, hat eine Niereninsuffizienz keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik.

Leberinsuffizienz
Die Elimination von Ciclosporin wird durch eine Leberinsuffizienz verlangsamt. Bei Patienten mit schwerer Leberdysfunktion sind deshalb die Serum-Kreatinin-Werte und die Ciclosporinwerte im Blut engmaschig zu überwachen und die Dosierung entsprechend anzupassen.

Nephrotisches Syndrom
Nach peroraler Verabreichung ergeben sich für Patienten mit nephrotischem Syndrom keine von den Referenzwerten abweichenden pharmakokinetischen Daten. Eine Dosisanpassung ist deshalb nicht notwendig.