Zusammensetzung

Wirkstoffe
Buprenorphinum ut Buprenorphini hydrochloridum.
Hilfsstoffe
Eine Subutex 0,4 mg Sublingualtablette enthält:
Lactosum monohydricum, Mannitolum (E421), Maydis amylum, Povidonum K30 (E1201), Acidum citricum (E330), Natrii citras (E331), Magnesii stearas (E470b).
Eine Subutex 0,4 mg Sublingualtablette enthält 28,143 mg Lactose und 0,036 mg Natrium.
Eine Subutex 2 mg Sublingualtablette enthält:
Lactosum monohydricum, Mannitolum (E421), Maydis amylum, Povidonum K30 (E1201), Acidum citricum (E330), Natrii citras (E331), Magnesii stearas (E470b).
Eine Subutex 2 mg Sublingualtablette enthält 45,541 mg Lactose und 0,06 mg Natrium.
Eine Subutex 8 mg Sublingualtablette enthält:
Lactosum monohydricum, Mannitolum (E421), Maydis amylum, Povidonum K30 (E1201), Acidum citricum (E330), Natrii citras (E331), Magnesii stearas (E470b).
Eine Subutex 8 mg Sublingualtablette enthält 182,165 mg Lactose und 0,239 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionsbehandlung bei Opioidabhängigkeit, im Rahmen einer medizinischen, sozialen und psychologischen Behandlung.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Opiatabhängigkeit/Sucht erfolgen.
Die Behandlung mit Subutex Sublingualtabletten kommt für opioidabhängige Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren in Frage. Die Patienten benötigen eine sorgfältige Überwachung und Unterstützung. Aus Sicherheitsgründen wird empfohlen, die Medikation täglich in der Praxis unter Aufsicht durchzuführen.
Vorsichtsmassnahmen vor Einleitung der Therapie
Bei Beginn der Therapie mit Subutex, sollte sich der Arzt bzw. die Ärztin bewusst sein, dass Subutex als partieller Agonist an die µ Rezeptoren bindet, wodurch ein Entzugssyndrom bei opioidabhängigen Patienten ausgelöst werden kann. Daher sollte die Art der Opioidabhängigkeit (d.h. lang- oder kurzwirksames Opioid), der Zeitraum seit der letzten Opioidanwendung und der Grad der Opioidabhängigkeit berücksichtigt werden. Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs sollte eine Induktion mit Buprenorphin erfolgen, wenn objektive und eindeutige Anzeichen eines Entzugs vorliegen.
Bei heroinabhängigen und von kurzwirksamen Opioiden (wie z.B. Codein, Oxycodon oder kurzwirksamem Morphin) abhängigen Patienten sollte die erste Dosis Buprenorphin frühestens 6 Stunden nach der letzten Opioideinnahme, oder wenn erste Entzugserscheinungen auftreten, verabreicht werden.
Eine Punktzahl von >12 auf der validierten Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS), kann als Richtwert verwendet werden.
Bei Patienten unter Methadon muss die Methadondosis vor Beginn der Therapie mit Subutex auf maximal 30 mg/Tag reduziert werden. Die erste Subutex-Dosis sollte erst beim Auftreten erster Entzugserscheinungen verabreicht werden (z.B. bei COWS >12) und frühestens jedoch 24 Stunden nachdem der Patient Methadon zuletzt angewendet hat. Die lange Halbwertszeit von Methadon ist hier zu berücksichtigen. Buprenorphin kann bei methadonabhängigen Patienten Entzugssymptome beschleunigen.
Vor der Einleitung der Therapie, sollten die Leberfunktionswerte und der Virushepatitis-Status bestimmt werden. Bei Patienten mit einer Virushepatitis, Patienten die Begleitmedikationen erhalten und bei Patienten, bei denen eine Leberfunktionsstörung vorliegt, besteht ein Risiko einer schnelleren Leberschädigung. Regelmässige Kontrolle der Leberfunktion wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosisanpassung/Titration
Nach der Einleitung der Therapie, muss der Patient schnellstmöglich auf eine adäquate Erhaltungsdosis entsprechend der klinischen Wirkung eingestellt werden. Die Dosis von Subutex ist entsprechend der klinischen Wirkung beim einzelnen Patienten zu erhöhen, darf aber eine maximale tägliche Einzeldosis von 24 mg Buprenorphin nicht überschreiten. Eine Dosiseskalation erfolgt auf der Grundlage einer Neubewertung des klinischen und psychologischen Status des Patienten und sollte in Schritten von 2 mg-8 mg erfolgen. Während der Einleitung der Therapie wird eine tägliche Ausgabe von Buprenorphin an den Patienten empfohlen.
Therapieeinleitung
Initialdosis: 0,8-4 mg/Tag.
In der Regel empfiehlt sich eine erste Dosis von 2 mg zu verabreichen.
Bei Bedarf und guter Verträglichkeit kann diese Dosis am gleichen Tag wiederholt werden (Intervall mindestens 4 Stunden). Je nach Bedarf und Verträglichkeit kann am zweiten Tag auf 4 mg oder 8 mg (einmal täglich) erhöht werden.
Eine erste Dosis von 0,8 mg sollte nur in Fällen von leichter Abhängigkeit verabreicht werden.
Erhaltungstherapie
Die Subutex-Dosis sollte entsprechend dem Ansprechen und dem klinischen und psychologischen Status des Patienten individuell angepasst werden. Die Dosierung soll bei Bedarf schrittweise erhöht werden. Klinische Studien haben gezeigt, dass die übliche wirksame Tagesdosis im Bereich von 8-16 mg liegt. Es liegen nur beschränkte Sicherheitsdaten mit Dosierungen über 20 mg vor. In Einzelfällen haben sich kleinere oder grössere Tagesdosen (max. 32 mg) als therapeutisch wirksam oder notwendig erwiesen.
Im Verlauf der Erhaltungstherapie kann es notwendig sein, den Patienten entsprechend seinen veränderten Bedürfnissen in regelmässigen Abständen auf eine neue Erhaltungsdosis einzustellen.
Seltenere als einmal tägliche Gabe
Patienten, die eine Dosierung unter Aufsicht benötigen, kann eine seltenere als einmal tägliche Gabe, die Therapie erleichtern, was auch bei gleichzeitiger Abhängigkeit mit ZNS aktivierenden Substanzen, inklusive Alkohol, unproblematisch ist.
Nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation, normalerweise innerhalb von zwei Wochen, kann die Subutex-Dosierungshäufigkeit auf ein 2-Tagesintervall herabgesetzt werden, bei welcher der Patient alternierend die doppelte individuell titrierte Tagesdosis an Subutex erhält. Beispiel: Ein Patient, der mit der Tagesdosis von 8 mg stabil eingestellt ist, kann 16 mg jeden zweiten Tag erhalten, ohne Dosisgabe den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten.
In einigen Fällen kann die Häufigkeit der Anwendung von Subutex nach Erreichen einer zufriedenstellenden Stabilisation auf eine 3mal wöchentliche Gabe reduziert werden (beispielsweise montags, mittwochs und freitags). Die Montags- und Mittwochsdosis sollten jeweils doppelt so hoch sein wie die individuell titrierte Tagesdosis, und die Freitagsdosis sollte das Dreifache der individuell titrierten Tagesdosis betragen, ohne Dosisgabe an den dazwischen liegenden Tagen. Die an einem einzigen Tag verabreichte Dosis sollte jedoch 24 mg nicht überschreiten.
Bei Patienten, die eine titrierte Tagesdosis >8 mg/Tag benötigen, ist dieses Dosierungsschema möglicherweise nicht angemessen.
Der Patient sollte mindestens für 1,5 Stunden nach der ersten Multi-Dosis Verabreichung überwacht werden. Patienten, die sporadisch ZNS-aktive Arzneimittel oder Substanzen einnehmen, sollten eng überwacht werden.
Klinische Überwachung
Die Behandlung sollte unter ärztlicher Aufsicht begonnen werden, die in eine selbstständige Verabreichung führen kann, wenn die klinische Stabilität des Patienten dies zulässt. Während der Therapieeinleitung, wird eine engere Überwachung empfohlen, um die sublinguale Dosierung sicher zu stellen und um die Reaktion des Patienten auf die Behandlung zu beobachten, welche als effektive Dosistitration in Bezug auf einen klinischen Effekt dienen soll.
Wenn sich der Patient während der Behandlung stabilisiert, sind längere Intervalle zwischen der Beurteilung des Patienten aufgrund der Wirksamkeit des Behandlungsplans, des Gesamtfortschritts des Patienten und solange der Patient die Behandlung einhält, angemessen.
Es wird auch empfohlen, dass die Anzahl der Verschreibungen für eine selbstständige Einnahme anhand der Häufigkeit von Patientenbesuchen und der Fähigkeit des Patienten, die erhaltenen Arzneimittel selber zu Hause zu verwalten, festgelegt wird.
Therapiedauer
Nachdem eine zufriedenstellende Periode der Stabilisierung erreicht worden ist, kann die Dosis von Subutex schrittweise auf ein tieferes Erhaltungsniveau reduziert werden, bis die Therapie unter enger Überwachung ganz abgesetzt werden kann.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Buprenorphin wurde in einer Post-Marketing Studie untersucht. Da Buprenorphin umfassend in der Leber metabolisiert wird, zeigte sich, dass die Plasmaspiegel bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Leberfunktionsstörung im Vergleich zu gesunden Probanden höher sind. Daher muss Subutex im Falle einer Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Eine Dosisanpassung muss in Betracht gezogen werden und die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome eines allfälligen Opioidentzugs, Toxizität oder Überdosierung verursacht durch erhöhte Buprenorphinkonzentrationen, überwacht werden. Buprenorphin ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei niereninsuffizienten Patienten ist in der Regel keine Änderung der Subutex Dosis erforderlich. Bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (Clcr <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung ist in der Regel bei Patienten über 65 Jahre nicht notwendig; dennoch sollte Buprenorphin mit steigendem Alter sorgfältig verabreicht werden.
Kinder und Jugendliche
Subutex wird für die Anwendung bei Kindern unter 16 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Unbedenklichkeit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
Art der Anwendung
Die Verabreichung erfolgt sublingual, im Allgemeinen einmal täglich.
Um eine optimale Wirkung der Medikation zu erreichen, muss die Sublingualtablette bis zur völligen Auflösung unter der Zunge belassen werden (5-10 Minuten). Patienten dürfen die Sublingualtablette nicht kauen oder schlucken und keine Nahrung oder Getränke zu sich nehmen, bis sich die Sublingualtablette vollständig aufgelöst hat.
Der Patient ist darüber aufzuklären, dass die sublinguale Einnahme die einzig wirksame und sichere Verabreichungsart für Subutex ist.
Eine Dosis wird aus mehreren Subutex Sublingualtabletten unterschiedlicher Dosierungen zusammengestellt, die gleichzeitig oder in zwei geteilten Portionen angewendet werden können. Dabei ist die zweite Portion anzuwenden, sobald sich die erste Portion aufgelöst hat.
Für spezielle Dosierungsanweisungen während Dosisanpassungen siehe Einleitungstherapie, Dosisanpassung/Titration und Erhaltungstherapie.

Kontraindikationen

Subutex darf in den folgenden Fällen nicht angewendet werden:
·Überempfindlichkeit gegen Buprenorphin oder gegenüber einem der Hilfsstoffe,
·Kombinationsbehandlung mit µ-Rezeptor-Agonisten wie Methadon oder Heroin,
·schwere respiratorische Insuffizienz,
·schwere Leberinsuffizienz,
·akuter Alkoholismus oder Delirium tremens,
·Kinder/Jugendliche unter 16 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Subutex Sublingualtabletten werden nur für die Behandlung von Opioidabhängigkeit empfohlen.
Nicht bestimmungsgemässer Gebrauch und Missbrauch
Buprenorphin kann, wie andere legale oder illegale Opioide auch, missbraucht oder nicht bestimmungsgemäss angewendet werden. Zu den Risiken des Missbrauchs oder des nicht bestimmungsgemässen Gebrauchs zählen Überdosierung, Verbreitung von hämatogen übertragenen viralen oder lokalen und systemischen Infektionen, Atemdepression und Leberschädigung.
Eine missbräuchliche Verwendung von Buprenorphin durch Personen, denen das Arzneimittel nicht verordnet wurde, beinhaltet ausserdem das Risiko neuer Drogenabhängiger, die Buprenorphin als Hauptdroge missbrauchen, wenn das Arzneimittel direkt vom betreffenden Patienten zum illegalen Gebrauch in Umlauf gebracht oder wenn es nicht genügend gegen Diebstahl gesichert wird.
Eine suboptimale Behandlung mit Buprenorphin kann einen Arzneimittelmissbrauch durch den Patienten zur Folge haben, was zu Überdosierung oder Behandlungsabbruch führen kann. Ein Patient, der eine zu niedrige Dosis Buprenorphin erhält, könnte auf unkontrollierte Entzugssymptome weiterhin mit der Selbstbehandlung mit Opioiden, Alkohol oder sonstigen Sedativa/Hypnotika, insbesondere Benzodiazepinen, reagieren.
Kliniker sollen besonders zu Beginn der Behandlung ein Risiko für Abusus und Missbrauch (z.B. i.v. Verabreichung) in Betracht ziehen.
Um das Risiko eines nicht bestimmungsgemässen Gebrauchs und Missbrauchs zu minimieren, sollten die Ärzte bei der Verordnung und Ausgabe von Buprenorphin geeignete Vorsichtsmassnahmen ergreifen. Daher sollten in der frühen Therapiephase nicht mehrere Dosen gleichzeitig verschrieben und dem Bedarf des Patienten angemessene Nachbeobachtungstermine zur klinischen Überwachung angesetzt werden.
Atemdepression
Wie bei allen Opioiden besteht ein Risiko für eine klinisch relevante Atemdepression im Zusammenhang mit der Anwendung von Buprenorphin, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe Rubrik «Interaktionen») oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Produktinformation angewendet wurde. Eine Atemdepression kann, wenn sie nicht sofort erkannt und behandelt wird, zu Atemstillstand und Tod führen. Die Behandlung einer Atemdepression umfasst je nach klinischem Zustand des Patienten eine engmaschige Beobachtung, unterstützende Massnahmen und die Verabreichung von Opioidantagonisten. Eine schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödliche Atemdepression kann zu jedem Zeitpunkt der Therapie auftreten, das Risiko ist zu Beginn der Therapie oder nach einer Dosiserhöhung am grössten.
Subutex sollte bei Patienten mit Asthma bronchiale oder eingeschränkter Atemfunktion (z.B. chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Cor pulmonale, eingeschränkte Atemreserve, Hypoxie, Hyperkapnie, vorbestehende Atemdepression oder Kyphoskoliose (Verkrümmung der Wirbelsäule mit potenziell resultierender Atemnot)) mit Vorsicht eingesetzt werden.
Schlafbezogene Atmungsstörungen
Opioide können schlafbezogene Atemstörungen einschliesslich zentraler Schlafapnoe (ZSA) und schlafbezogener Hypoxämie verursachen. Die Anwendung von Opioiden geht mit einer dosisabhängigen Erhöhung des Risikos für eine zentrale Schlafapnoe einher. Bei Patienten, mit zentraler Schlafapnoe sollte eine Verringerung der Opioid-Gesamtdosis in Betracht gezogen werden.
Gleichzeitige Anwendung mit zentral dämpfenden Substanzen
Die gleichzeitige Anwendung von Opioiden mit Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Substanzen kann zu starker Sedierung, Atemdepression, Koma und Tod führen. Aufgrund dieser Risiken dürfen Opioide und Benzodiazepine oder andere zentral dämpfende Arzneimittel nur an Patienten, für die keine alternative Behandlungsoption in Frage kommt, begleitend verabreicht werden. Wird entschieden, Subutex begleitend zu Benzodiazepinen oder anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln zu verschreiben, sind die jeweils niedrigste wirksame Dosierung und eine minimale Dauer der gleichzeitigen Anwendung zu wählen. Die Patienten müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome von Atemdepression und Sedierung überwacht werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
ZNS-dämpfende Wirkung
Buprenorphin kann Benommenheit hervorrufen, insbesondere wenn es zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen, Tranquilizern, Sedativa oder Hypnotika) eingenommen wird (siehe «Interaktionen» und «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
Patienten, die Buprenorphin zusammen mit anderen opioiden Analgetika, im Generellen Anästhetika, Antihistaminen, Benzodiazepinen, Phenothiazinen oder anderen Tranquilizern, Sedativa/Hypnotika oder anderen ZNS-dämpfenden Mitteln (inklusive Alkohol) verabreicht bekommen, können eine erhöhte Depression des ZNS aufweisen. Wenn eine solche Kombinationstherapie in Betracht gezogen wird, ist es äusserst wichtig, dass die Dosis einer oder beider Substanzen auf die niedrigste wirksame Dosis reduziert wird.
Versehentliche Exposition
Die Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darüber in Kenntnis gesetzt werden, dass Subutex einen Wirkstoff in einer Menge enthält, die tödlich sein kann, dies gilt besonders für Kinder. Patienten und ihre Betreuungspersonen müssen darauf hingewiesen werden, alle Dosiereinheiten für Kinder unerreichbar aufzubewahren und angebrochene oder nicht verwendete Dosiereinheiten ordnungsgemäss zu entsorgen.
Arzneimittelabhängigkeit und Missbrauchspotenzial
Subutex ist für die Substitutionstherapie bei Opioidabhängigkeit bestimmt. Unter der wiederholten Anwendung von Opioiden kann sich eine Toleranzentwicklung und physische und/oder psychische Abhängigkeit entwickeln. Nach Anwendung von Opioiden kann eine iatrogene Abhängigkeit auftreten. Buprenorphin kann wie andere Opioide missbraucht werden, und alle Patienten, die Opioide erhalten, sind auf Anzeichen von Missbrauch und Sucht zu überwachen. Patienten mit erhöhtem Risiko für Opioid-Missbrauch können dennoch angemessen mit Opioiden behandelt werden, diese Patienten müssen jedoch zusätzlich auf Anzeichen von Falschanwendung, Missbrauch oder Sucht überwacht werden. Die wiederholte Anwendung von Subutex kann zu einer Opioidgebrauchsstörung führen. Missbrauch oder absichtliche Falschanwendung von Buprenorphin kann Überdosierung und/oder Tod zur Folge haben. Das Risiko für die Entwicklung einer Opioidgebrauchsstörung ist erhöht bei Patienten mit Substanzgebrauchsstörungen (einschliesslich Alkoholgebrauchsstörung) in der persönlichen oder familiären (Eltern oder Geschwister) Vorgeschichte, bei Rauchern oder bei Patienten mit anderen psychischen Erkrankungen (z.B. Major Depression, Angststörungen und Persönlichkeitsstörungen) in der Anamnese. Die Patienten müssen auf sich verstärkende Anzeichen eines Suchtverhaltens (drug-seeking behaviour) überwacht werden (z.B. zu frühe Nachfrage nach Folgerezepten). Hierzu gehört auch die Überprüfung von gleichzeitig angewendeten Opioiden und psychoaktiven Arzneimitteln (wie Benzodiazepinen). Bei Patienten mit sich verstärkenden Anzeichen und Symptomen einer Opioidgebrauchsstörung sollte die Konsultation eines Suchtspezialisten in Betracht gezogen werden.
Entzugssyndrom
Buprenorphin wirkt am µ-Opioidrezeptor partiell agonistisch. Eine Dauertherapie führt zu einer Abhängigkeit vom Opioidtyp, jedoch in einem geringeren Grad als volle µ-Agonisten wie (z.B. Morphin). Das Entzugssyndrom ist milder als bei Vollagonisten und tritt möglicherweise verzögert auf.
Ein plötzliches Absetzen der Behandlung wird nicht empfohlen, da dies zu einem Entzugssyndrom führen kann, das möglicherweise auch verzögert auftritt.
Neonatales Opioidentzugssyndrom
Die längere Anwendung von Subutex in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioidentzugssyndrom führen, das potenziell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. lst der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patientin auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, dass die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht.
Nebenniereninsuffizienz
Opioide können eine reversible Nebenniereninsuffizienz hervorrufen, die eine Überwachung und Glukokortikoid-Ersatztherapie erfordert. Symptome der Nebenniereninsuffizienz können u.a. Folgendes umfassen: Übelkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Müdigkeit, Schwäche, Schwindel oder niedrigen Blutdruck.
Verminderte Sexualhormone und erhöhtes Prolaktin
Die Langzeitanwendung von Opioiden kann mit erniedrigten Sexualhormon-Spiegeln und einem erhöhten Prolaktinspiegel verbunden sein. Die Symptome beinhalten verminderte Libido, Impotenz oder Amenorrhoe.
Hepatitis und hepatische Ereignisse
In klinischen Studien und Nebenwirkungsberichten nach Markteinführung wurden bei Opioid-Abhängigen Fälle von akuter Leberschädigung beschrieben.
Das Spektrum der abnormen Veränderungen reicht von passageren asymptomatischen Erhöhungen der Lebertransaminasen bis hin zu dokumentierten Fällen von zytolytischer Hepatitis, Leberversagen, Lebernekrose, hepatorenalem Syndrom sowie hepatischer Enzephalopathie und Tod. In vielen Fällen kann das Vorliegen einer bereits im Vorfeld bestehenden mitochondrialen Störung (genetische Erkrankung), Abweichungen der Leberenzymwerte, Infektionen mit dem Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Virus, Alkoholmissbrauch, Anorexie, gleichzeitige Anwendung von anderen potentiell hepatotoxischen Arzneimitteln oder ein fortbestehender intravenöser Drogenmissbrauch ursächlich sein oder dazu beitragen.
Patienten, die positiv auf virale Hepatitis getestet worden sind, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen (siehe «Interaktionen») und/oder eine bestehende Leberfunktionsstörung haben, besitzen ein höheres Risiko für eine Leberschädigung. Diese zu Grunde liegenden Faktoren müssen vor der Verschreibung von Buprenorphin und während der Behandlung berücksichtigt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei Verdacht auf ein hepatisches Ereignis ist eine weitergehende biologische und ätiologische Evaluierung erforderlich. Ausgehend von den Befunden kann das Arzneimittel vorsichtig abgesetzt werden, um Entzugssymptome und einen erneuten illegalen Drogenabusus zu verhindern. Bei Fortführung der Therapie ist die Leberfunktion engmaschig zu überwachen.
Beschleunigter Entzug
Bei Beginn der Behandlung mit Subutex sollte sich der Arzt bzw. die Ärztin über das partiell agonistische Wirkungsprofil von Buprenorphin im Klaren sein. Sublingual verabreichtes Buprenorphin kann bei opioid-abhängigen Patienten Entzugssymptomen auslösen wenn es verabreicht wird, bevor die agonistischen Wirkungen, die ein vor kurzem stattgefundener Opioidgebrauch oder -missbrauch ausgelöst hat, abgeklungen sind (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Zur Verhinderung eines beschleunigten Entzugs von kurz oder lang wirksamen Opioden sollte die Einleitung der Behandlung mit Buprenorphin erfolgen, wenn objektive Anzeichen und Symptome von leichtem Entzug vorliegen; z.B. kann eine Punktzahl grösser als 12 auf der Clinical Opioid Withdrawal Scale (COWS) als Richtwert verwendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Patienten sollten in der Umstellungsphase von Methadon auf Buprenorphin genau beobachtet werden, da von Entzugssymptomen berichtet wurde.
Entzugssymptome können auch mit einer suboptimalen Dosierung assoziiert sein.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann die Metabolisierung von Buprenorphin über die Leber beeinträchtigt sein, wodurch erhöhte Plasmaspiegel von Buprenorphin auftreten können. Daher ist Subutex mit Vorsicht anzuwenden und eine Reduzierung der Buprenorphin-Dosis kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Subutex kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörung
Die Ausscheidung über die Niere kann verzögert sein, da 30% der applizierten Dosis renal eliminiert werden. Die Metaboliten von Buprenorphin akkumulieren sich bei Patienten mit Niereninsuffizienz. Bei der Verabreichung an Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) ist Vorsicht geboten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Allgemeine Warnhinweise für die Anwendung von Opioiden
·Buprenorphin kann bei ambulant behandelten Patienten eine orthostatische Hypotonie verursachen.
·Buprenorphin kann zu einem erhöhten Liquordruck führen, der Krampfanfälle verursachen kann, so dass Opioide bei Patienten mit Kopfverletzungen, intrakraniellen Läsionen, anderen Zuständen mit möglicher Erhöhung des Liquordrucks oder Krampfanfällen in der Krankengeschichte mit Vorsicht anzuwenden sind.
·Durch Opioide verursachte Miosis, Veränderungen des Bewusstseinszustands und Veränderungen der Schmerzwahrnehmung als Symptom einer Krankheit können die Patientenbeurteilung beeinträchtigen und die Diagnose oder den klinischen Verlauf einer Begleiterkrankung verschleiern.
·Buprenorphin sollte bei Patienten mit Myxödem, Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz (z.B. Morbus Addison) mit Vorsicht angewendet werden.
·Vorsicht ist geboten, wenn Buprenorphin bei Patienten mit Hypotonie, Prostatahypertrophie oder Harnröhrenstenose angewendet wird.
·Es hat sich gezeigt, dass Buprenorphin den Druck im Gallengang erhöht und bei Patienten mit Dysfunktion der Gallenwege mit Vorsicht angewendet werden sollte.
·Bei der Verabreichung von Buprenorphin an ältere oder geschwächte Patienten ist Vorsicht geboten.
·Buprenorphin soll bei toxischer Psychose mit Vorsicht angewendet werden.
Serotoninsyndrom
Die gleichzeitige Anwendung von Subutex mit anderen serotonergen Arzneimitteln wie MAO-Hemmern, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (Selective Serotonin Re-Uptake Inhibitors, SSRI), Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmern (Serotonin Norepinephrine Re-Uptake Inhibitors, SNRI) oder trizyklischen Antidepressiva kann zu einem Serotoninsyndrom, einer potenziell lebensbedrohlichen Erkrankung, führen (siehe «Interaktionen»).
Wenn eine gleichzeitige Behandlung mit anderen serotonergen Arzneimitteln klinisch angezeigt ist, wird eine sorgfältige Beobachtung des Patienten empfohlen, insbesondere bei Behandlungsbeginn und Dosiserhöhungen.
Die Symptome des Serotoninsyndroms umfassen unter anderem Veränderungen des Gemütszustandes, autonome Instabilität, neuromuskuläre Auffälligkeiten und/oder gastrointestinale Symptome.
Wenn ein Serotoninsyndrom vermutet wird, sind je nach der Schwere der Symptome eine Dosisreduktion oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung zu ziehen.
Subutex enthält Lactose. Patienten mit der seltenen, hereditären Galactose-Intoleranz, Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Sublingualtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Enzyminduktoren
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Induktoren mit Buprenorphin kann die Buprenorphin-Plasmakonzentrationen senken und somit möglicherweise zu einer suboptimalen Behandlung der Opioidabhängigkeit mit Buprenorphin führen.
Es wird empfohlen, Patienten, die Subutex zusammen mit CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenobarbital, Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin) erhalten, engmaschig zu überwachen. Die Buprenorphin- oder CYP3A4-Induktor-Dosis muss gegebenenfalls entsprechend angepasst werden.
Enzyminhibitoren
CYP3A4-Inhibitoren
Patienten, die Subutex erhalten, sind engmaschig zu überwachen und bedürfen bei kombinierter Anwendung mit starken CYP3A4- Inhibitoren möglicherweise einer Dosisreduktion.
In einer Studie zur Wechselwirkung von Buprenorphin mit Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) wurden erhöhte Cmax- und AUC-Werte (Fläche unter der Kurve) für Buprenorphin (ungefähr 50% bzw. 70%) und zu einem geringeren Grad für Norbuprenorphin gemessen. Beispiele gängiger CYP3A4- Inhibitoren sind Antibiotika wie Erythromycin oder andere Makrolidantibiotika, Imidazol-Antimykotika wie Ketoconazol oder Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren wie Ritonavir, Saquinavir, Nelfinavir oder Indinavir, oder Antidepressiva wie Fluvoxamin und Fluoxetin.
Andere Interaktionen
Alkohol
Alkohol verstärkt die sedierende Wirkung des Buprenorphins. Subutex soll nicht zusammen mit alkoholhaltigen Getränken eingenommen werden, und es muss mit Vorsicht angewandt werden bei gleichzeitiger Einnahme von alkoholhaltigen Arzneimitteln (siehe «Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen»).
Wirkung anderer Arzneimittel auf Subutex
Subutex sollte mit Vorsicht angewendet werden zusammen mit:
Benzodiazepinen
Diese Kombination kann zum Tod in Folge einer zentralen Atemdepression führen. Deshalb müssen die Patienten eng überwacht werden, wenn diese Kombination verschreiben wird, und sie sollte vermieden werden, wenn das Risiko einer missbräuchlichen Anwendung besteht. Die Patienten sind zu warnen, dass es extrem gefährlich ist, nicht verordnete Benzodiazepine gleichzeitig mit diesem Arzneimittel einzunehmen. Die Patienten sind ausserdem darauf hinzuweisen, dass Benzodiazepine zusammen mit diesem Arzneimittel nur auf Anweisung ihres Arztes eingenommen werden dürfen (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anderen zentral dämpfenden Arzneimitteln
Die gleichzeitige Anwendung anderer, das ZNS beeinflussende Arzneimittel wie andere Opioide, Sedativa und Hypnotika, Allgemeinanästhetika, Phenothiazine, Tranquilizer, Skelettmuskelrelaxantien, sedierende Antihistaminika, Gabapentinoide (Gabapentin und Pregabalin) und Alkohol kann additive dämpfende Effekte ergeben, die zu Atemdepression, Hypotonie, starker Sedierung oder Koma führen und manchmal tödlich verlaufen können (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anderen Opioid Analgetika
Die analgetischen Eigenschaften anderer Opioide (wie Methadon oder Analgetika der Stufe III) können reduziert sein bei Patienten, die mit Buprenorphin bei Opioidabhängigkeit behandelt werden.
Es kann schwierig sein, eine ausreichende Analgesie zu erreichen, wenn Patienten, die Buprenorphin erhalten, ein Opioid-Vollagonist verabreicht wird. Umgekehrt ist die Möglichkeit der Überdosierung in Betracht zu ziehen mit höheren als den üblichen Dosen eines Vollagonisten, wie z.B. Methadon oder Analgetika der Stufe III, insbesondere wenn versucht wird, die partiell agonistische Wirkung von Buprenorphin zu überwinden oder wenn die Buprenorphin-Plasmaspiegel sinken.
Patienten, die eine analgetische Behandlung und eine Behandlung der Opioidabhängigkeit benötigen, werden am besten von multidisziplinären Teams betreut, mit Experten der Schmerzbehandlung als auch der Opioidabhängigkeitsbehandlung (siehe auch «Beschleunigter Entzug»).
Naltrexon und andere Opioidantagonisten
Naltrexon ist ein Opioid-Antagonist, der die pharmakologischen Wirkungen von Buprenorphin blockieren kann. Bei opioidabhängigen Patienten, die derzeit mit Buprenorphin behandelt werden, kann der Antagonist Naltrexon zum plötzlichen Einsetzen anhaltender und starker Opioidentzugssymptome führen.
Bei Patienten, die derzeit mit Naltrexon behandelt werden, können die beabsichtigten therapeutischen Wirkungen der Buprenorphingabe durch den Antagonisten Naltrexon blockiert werden.
Serotonerge Arzneimittel
Ein Serotonin-Syndrom kann auftreten bei gleichzeitiger Verabreichung von Opioiden mit Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmer) und serotonergen Wirkstoffen, wie selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern (SSRI), Serotonin-Norepinephrin-Wiederaufnahmehemmern (SNRI) und trizyklischen Antidepressiva (TCA). Zu den Symptomen eines Serotonin-Syndroms können Änderungen des Bewusstseinszustands, autonome Instabilität, neuromuskuläre Anomalien und/oder gastrointestinale Symptome gehören (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bisher wurde keine Interaktion mit Kokain, der Substanz, die am häufigsten von Drogenabhängigen zusammen mit Opioiden genommen wird, beobachtet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Studien in Ratten und Kaninchen haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
Subutex darf während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.
Gegen Ende der Schwangerschaft kann Buprenorphin auch nach kurzer Anwendungsdauer eine Atemdepression beim Neugeborenen hervorrufen.
Die längere Anwendung von Subutex in der Schwangerschaft kann zu einem neonatalen Opioidentzugssyndrom führen, das potenziell lebensbedrohlich ist, wenn es nicht rechtzeitig erkannt und behandelt wird. Die Therapie sollte gemäss Protokollen erfolgen, die von Neonatologie-Experten entwickelt wurden. Ist der Einsatz von Opioiden bei einer Schwangeren über einen längeren Zeitraum notwendig, weisen Sie die Patientin auf das Risiko des neonatalen Opioidentzugssyndroms hin und stellen Sie sicher, dass die geeignete Behandlung gegebenenfalls zur Verfügung steht (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Syndrom tritt im Allgemeinen mit einer Verzögerung von einigen Stunden bis einigen Tagen nach der Geburt auf.
Aufgrund der langen Halbwertszeit von Buprenorphin sollte am Ende der Schwangerschaft eine mehrtägige Überwachung des ungeborenen Kindes in Betracht gezogen werden, um dem Risiko einer Atemdepression oder eines Entzugssyndroms beim Neugeborenen vorzubeugen.
Stillzeit
Buprenorphin und seine Metaboliten gehen in die Muttermilch über. Untersuchungen an Ratten haben gezeigt, dass Buprenorphin die Laktation hemmt. Ist eine Anwendung absolut notwendig, sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Subutex kann die Fähigkeit, Fahrzeuge zu führen und Maschinen zu bedienen beeinflussen, wenn es bei opioidabhängigen Patienten angewendet wird.
Subutex kann zu Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwindel oder zu einer Beeinträchtigung des Denkens führen, insbesondere bei Therapieeinleitung und Dosisanpassung. Diese Wirkung kann sich verstärken, wenn Subutex zusammen mit Alkohol oder zentral dämpfenden Arzneimitteln angewendet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Patienten sollten solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sie sicher sind, dass Subutex bei ihnen solche Tätigkeiten nicht beeinträchtigt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten unerwünschten Wirkungen die beschrieben wurden, waren solche, die mit Entzugssymptomen verbunden sind (d.h. Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Hyperhidrosis und Schmerzen). Patienten mit ausgeprägter Drogenabhängigkeit können bei initialer Buprenorphinverabreichung Entzugserscheinungen zeigen (Miosis, Obstipation, Bradykardie), die ähnlich denen unter Naloxon sind.
Liste der unerwünschten Wirkungen
In Tabelle 1 sind die Meldungen unerwünschter Wirkungen aus zulassungsrelevanten klinischen Studien zusammengefasst. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen und ihrer Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Tabelle 1: Therapiebedingte unerwünschte Wirkungen, die in klinischen Studien mit Buprenorphin berichtet wurden

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Nachfolgend sind die nach Markteinführung am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die Liste beinhaltet Ereignisse, die in mindestens 1% der Berichte von Fachpersonen erwähnt worden sind und deren Zusammenhang mit der Behandlung zumindest als möglich eingestuft worden sind. Diese Wirkungen sind nach Systemorganklassen aufgeführt.
Tabelle 2: Spontanmeldungen von unerwünschten Wirkungen nach Markteinführung

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zusammenfassung von weiteren nach Markteinführung berichteten unerwünschten Wirkungen, die als schwerwiegend oder aus anderem Grund nennenswert betrachtet werden:
·In Fällen eines Missbrauchs und einer missbräuchlichen Anwendung wurden unerwünschte Reaktionen beschrieben, die eher dem Missbrauch als dem Arzneimittel zuzuschreiben sind: lokale Reaktionen wie Cellulitis oder Abszess (manchmal septischer Art), eine möglicherweise schwere akute Hepatitis, Pneumonie, Endokarditis und andere schwerwiegende Infektionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Atemdepression ist aufgetreten. Es wurden Todesfälle infolge einer Atemdepression beschrieben, insbesondere bei kombinierter Anwendung von Buprenorphin mit Benzodiazepinen (siehe «Interaktionen») oder wenn Buprenorphin nicht gemäss der Fachinformation angewendet wurde. Todesfälle wurden auch in Zusammenhang mit der gleichzeitigen Anwendung von Buprenorphin und anderen zentral dämpfenden Mitteln, wie z.B. Alkohol oder anderen Opioiden, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
·Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angiödem oder anaphylaktischer Schock sind aufgetreten (siehe «Kontraindikationen»).
·Transaminasenerhöhung, Hepatitis, akute Hepatitis, zytolytische Hepatitis, Ikterus, hepatorenales Syndrom, hepatische Enzephalopathie und hepatische Nekrose sind aufgetreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Ein neonatales Entzugssyndrom ist bei Neugeborenen berichtet worden, deren Mütter während der Schwangerschaft Buprenorphin erhalten haben. Dieses Syndrom kann milder und langwieriger sein als das von kurz wirksamen μ-Opioid-Vollagonisten. Die Art des Syndroms kann in Abhängigkeit von der Historie des Drogenkonsums der Mutter variieren (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
·Halluzinationen, orthostatische Hypotonie, Harnretention und Schwindelgefühl wurden berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aufgrund seiner partiellen Opioid-agonistischen Eigenschaften zeigt Buprenorphin eine breitere Sicherheitsgrenze als volle Agonisten.
Obwohl die antagonistische Wirkung von Buprenorphin sich bei Dosen manifestieren kann, die etwas über dem therapeutischen Bereich liegen, können unter gewissen Umständen Dosen im empfohlenen therapeutischen Bereich klinisch signifikante Atemdepression verursachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Anzeichen und Symptome
Manifestationen einer akuten Überdosierung sind Miosis, Schläfrigkeit, Hypotonie, Atemdepression und Tod. Übelkeit und Erbrechen werden beobachtet. Das Hauptsymptom, das ein Eingreifen notwendig machen kann, ist eine Atemdepression, die zu Atemstillstand und Tod führen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Toxische Leukenzephalopathie wurde bei Überdosierung von Opioiden beobachtet.
Behandlung
Falls versehentlich eine Überdosierung auftritt, sollten allgemeine unterstützende Massnahmen, einschliesslich einer engen Überwachung des respiratorischen und kardialen Status, erfolgen. Erbricht der Patient, so muss dafür gesorgt werden, dass es nicht zu einer Aspiration des Erbrochenen kommen kann.
Eine symptomatische Behandlung der Atemdepression und intensivmedizinische Standardmassnahmen sind einzuleiten. Der Patient sollte intubiert werden und eine assistierte oder kontrollierte Beatmung muss sichergestellt werden.
Die Anwendung eines Opioid-Antagonisten (d.h. Naloxon) wird empfohlen, trotz des möglicherweise mässigen Effekts zur Behebung der Atemdepression durch Buprenorphin verglichen mit dem Effekt bei Opioid-Vollagonisten.
Wird Naloxon verwendet, ist bei der Bestimmung der Dauer der Behandlung und der medizinischen Überwachung, die zur Behebung der Wirkungen einer Überdosis erforderlich sind, die lange Wirkdauer von Subutex zu berücksichtigen. Naloxon wird schneller als Buprenorphin ausgeschieden, was zu einem erneuten Auftreten der zuvor kontrollierten Symptome der Buprenorphin-Überdosis führen kann, weshalb eine Dauerinfusion erforderlich sein kann. Wenn keine Infusion möglich ist, kann eine wiederholte Naloxon-Verabreichung erforderlich sein.
Die Naloxon- Initialdosen können bis zu 2 mg betragen und alle 2-3 Minuten wiederholt werden, bis ein ausreichendes Ansprechen erreicht wird, wobei eine Anfangsdosis von 10 mg nicht überschritten werden sollte. Infusionsraten sind dem Ansprechverhalten des Patienten gemäss anzupassen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:
N07BC01
Wirkungsmechanismus
Buprenorphin ist ein partieller Opioid-Agonist mit Affinität zu den µ-Rezeptoren des Gehirns und hat antagonistische Wirkungen auf die κ-Rezeptoren. Seine Wirkung bei der Opioidsubstitutionsbehandlung wird seiner langsam reversiblen Bindung an den µ-Rezeptor zugeschrieben, was über eine längere Zeit den Drang des Abhängigen nach der Droge vermindert.
Buprenorphin besitzt aufgrund seines partiellen Agonisten/Antagonist-Wirkung eine breitere Sicherheitsspanne als volle Agonisten, was die dämpfenden Effekte besonders auf die Herz-und Atemfunktion limitiert.
Pharmakodynamik
Klinisch-pharmakologische Studien, in welchen opioid-agonistische Wirkungen von sublingual verabreichtem Buprenorphin im Vergleich zu denjenigen von Vollagonisten wie Methadon und Hydromorphon untersucht wurden, zeigen, dass sublingual verabreichtes Buprenorphin typische opioid-agonistische Effekte bewirkt, welche durch einen Ceiling-Effekt limitiert sind.
Buprenorphin erzeugt bei opioidabhängigen Personen eine dosisabhängige Opioid-Reaktion für alle getesteten Parameter, einschliesslich positive Stimmung, «gute Wirkung» und Atemdepression; jedoch gab es bei höheren Dosen eine Sättigung, ab welcher Buprenorphin keine zusätzliche Wirkung zeigte. Im Gegensatz zu den Vollagonisten, welche bei den höchsten Dosen immer die grösste Wirkung zeigten.
Die Effekte auf Herz-Kreislauf und Atemwege sowie die subjektiven Wirkungen von Buprenorphin wurden auch bei opioidabhängigen Personen untersucht, welchen 12 mg sublingual oder bis zu 16 mg i.v. verabreicht wurde. Im Vergleich zu Placebo gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungsbedingungen für den mittleren Blutdruck, die Herzfrequenz, die Atemfrequenz, die O2-Sättigung oder die Hauttemperatur über die Zeit. Der systolische Blutdruck war signifikant höher und der Pupillendurchmesser signifikant kleiner als bei der Placebo-Gruppe.
Klinische Wirksamkeit
Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption
Bei oraler Einnahme unterliegt Buprenorphin einem hohen First-pass Metabolismus in der Leber. Die orale Einnahme ist daher ungeeignet.
Durch sublinguale Verabreichung wird der First-pass Effekt umgangen. Plasmaspitzenkonzentrationen werden bei sublingualer Gabe nach 90 Minuten erreicht. Das Dosis-Konzentrations-Verhältnis ist zwischen 4 mg und 16 mg annähernd linear.
Bioverfügbarkeit
Die absolute Bioverfügbarkeit der 2 mg und 8 mg Sublingualtabletten ist nicht untersucht worden. In einer kleinen Studie an 6 Probanden betrug die Bioverfügbarkeit der Sublingualtabletten (8 mg), im Vergleich zu einer Lösung (mit der alle klinischen Studien durchgeführt wurden), 51% mit einer grossen Streuung (90% Konfidenzintervall: 24-81%).
Erste Ergebnisse einer weiteren, noch nicht abgeschlossenen Studie weisen auf eine möglicherweise höhere relative Bioverfügbarkeit der Sublingualtablette im Vergleich zu einer Lösung hin (66%, 90% Konfidenzintervall: 56-78%).
Distribution
Nach Absorption wird Buprenorphin mit einer Halbwertszeit von 2-5 Stunden rasch verteilt.
Metabolismus
Buprenorphin wird durch Dealkylierung zum 14-N-Dealkyl-buprenorphin metabolisiert, welches ein µ-Agonist mit schwacher intrinsischer Aktivität ist. Die bei der Metabolisierung beteiligten Enzyme sind nicht charakterisiert. Beide, Buprenorphin und sein dealkylierter Metabolit, werden anschliessend durch Glucuronidkonjugation inaktiviert.
Subutex wird in der Leber metabolisiert. Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder bei gleichzeitiger Anwendung von anderen Substanzen, die die hepatische Clearance herabsetzen, mit einer Steigerung oder Verlängerung seiner Wirksamkeit zu rechnen.
Elimination
Die Elimination von Buprenorphin ist bi- oder tri-exponentiell mit einer langen terminalen Eliminationsphase von 20-25 Stunden. Dies ist teilweise durch eine Reabsorption (enterohepatischer Kreislauf) von Buprenorphin nach hydrolytischer Spaltung der Konjugate im Darm und teilweise durch die hohe Lipophilie des Buprenorphins begründet. Es kommt zu einer erheblichen Kumulation des primären Metaboliten (14-N-Dealkylbuprenorphin).
Buprenorphin wird hauptsächlich über die Faeces durch biliäre Exkretion der Glucuronidkonjugate (80%) ausgeschieden, der Rest wird über den Urin ausgeschieden.
Linearität/Nicht Linearität
Die Cmax- und AUC-Werte von Buprenorphin steigen mit steigender Dosis (4 mg-16 mg) linear an, obwohl der Anstieg nicht direkt proportional zur Dosis verläuft.
Leberfunktionsstörungen
Die Eliminierung über die Leber spielt eine relativ grosse Rolle (~70%) bei der Gesamtclearance von Subutex. Die Wirkung von Buprenorphin kann bei Patienten mit einer verminderten hepatischen Clearance verlängert sein. Bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Leberfunktionsstörung können niedrigere Anfangsdosen von Subutex sowie eine vorsichtige Dosistitration erforderlich sein.
In Tabelle 3 sind die Resultate einer klinischen Studie, in welcher der Buprenorphingehalt bei gesunden Probanden und bei Personen mit unterschiedlich schweren Leberfunktionsstörungen nach Verabreichung von Buprenorphin 2 mg/Naloxon 0,5 mg, bestimmt wurde, zusammengefasst.
Tabelle 3. Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die pharmakokinetischen Parameter von Buprenorphin nach Verabreichung von Buprenorphin/Naloxon (Änderung bezogen auf gesunde Probanden)

Insgesamt stieg die Buprenorphin Plasma-Exposition um ca. das 3-Fache in Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung an. Bei schwerer Leberinsuffizienz ist Subutex kontraindiziert.
Nierenfunktionsstörungen
Es liegen keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor.
Die renale Eliminierung spielt eine relativ geringe Rolle (~30%) bei der Gesamtclearance von Subutex. Ausgehend von der Nierenfunktion ist keine Dosismodifikation erforderlich. Vorsicht ist jedoch geboten bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Präklinische Daten

Mutagenität
Buprenorphin wurde in vivo und in vitro ausreichend bezüglich mutagener Wirkungen geprüft. Die durchgeführten Tests ergaben keinen relevanten Hinweis auf eine mutagene Wirkung.
Karzinogenität
Langzeituntersuchungen an Ratte und Maus ergaben keine für den Menschen relevanten Hinweise auf ein kanzerogenes Potential.
Reproduktionstoxizität
Bei trächtigen Ratten und Kaninchen erzeugten Dosen von 0,05 mg/kg oder 0,5 mg/kg täglich keine ungünstigen Befunde. Die Erhöhung der täglichen Dosis auf 0,5 mg/kg verursachte bei beiden Spezies einen erhöhten Präimplantationsverlust und eine verringerte Gewichtszunahme der Jungen während der ersten drei Lebenstage.
In einer peri- und postnatalen Studie bekamen Ratten täglich 0,05, 0,5 oder 5 mg/kg Buprenorphin intramuskulär verabreicht. Es wurde ein dosisabhängiger Rückgang der Überlebensrate der Jungen beobachtet (Kontrollen 88%, niedrige Dosis 74%, mittlere Dosis 71% und höchste Dosis 37%). Bei den mit der niedrigsten Dosis behandelten Tieren traten keine unerwünschten Wirkungen auf. Bei der höchsten Dosis, die etwa das 100fache der therapeutischen Dosis betrug, war die Wurfdauer verlängert und die Gewichtszunahme der Mütter nach der Geburt geringer als üblich.
Plazentagängigkeit
Untersuchungen bei trächtigen Ratten zeigen, dass Buprenorphin die Plazentaschranke passiert. Die Buprenorphingewebespiegel des Feten entsprechen zu Beginn der Schwangerschaft den mütterlichen Plasmaspiegeln. Mit fortschreitender Schwangerschaft ist Buprenorphin teilweise im Gastrointestinaltrakt des Feten nachweisbar.
Erst kurz vor der Geburt kann Buprenorphin von der fetalen Leber abgebaut werden und wird dann in Form von Konjugaten im fetalen Magen-Darm-Trakt angetroffen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 30 °C lagern und trocken aufbewahren.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

54732 (Swissmedic).

Packungen

Subutex Sublingualtabletten 0,4 mg: Packungen mit 7 Tabletten (A+)
Subutex Sublingualtabletten 2 mg: Packungen mit 28 Tabletten (A+)
Subutex Sublingualtabletten 8 mg: Packungen mit 28 Tabletten (A+)

Zulassungsinhaberin

Indivior Schweiz AG, 6340 Baar.

Stand der Information

Februar 2024